NOXAFIL 100 mg 24 enterik tablet Klinik Özellikler
Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ
[ 11 October 2016 ]
Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ
[ 11 October 2016 ]
NOXAFIL enterik tablet yetişkin hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):
İnvazif asperjiloz
NOXAFIL enterik tablet 40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ve yetişkin hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):
Tedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya posokonazolün profilaktik olarak endike olduğu yüksek riskli hastaların destekleyici tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.
Her iki formülasyonun dozlama sıklıkları, yiyecek ile uygulanması ve ulaşılan plazma ilaç konsantrasyonlarının farklı olması nedeniyle tablet, oral süspansiyon ile değişimli olarak kullanılamaz. Bundan dolayı, her formülasyon için spesifik doz önerilerini takip ediniz.
NOXAFIL, 40 mg/mL oral süspansiyon ve 300 mg infüzyonluk konsantre çözelti formunda da mevcuttur. NOXAFIL tablet hem tokluk hem de açlık koşulları altında NOXAFIL oral süspansiyondan daha yüksek plazma ilaç maruziyetleri sağlamaktadır. Bu nedenle, tabletler, plazma konsantrasyonlarını optimize etmek için oral süspansiyon yerine tercih edilen formülasyondur.
40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ve yetişkinlerde önerilen doz Tablo 1'de gösterilmektedir.
Endikasyon | Doz ve Tedavi Süresi (Bkz bölüm 5.2) |
İnvazif asperjiloz tedavisi (sadece yetişkinler için) | İlk gün günde iki kez 300 mg (üç adet 100 mg tablet veya 300 mg infüzyonluk konsantre çözelti) yükleme dozu, ardından günde bir kez 300 mg (üç adet 100 mg tablet veya 300 mg infüzyonluk konsantre çözelti). Her bir tablet dozu, gıda alımına bakılmaksızın alınabilir. Önerilen toplam tedavi süresi 6-12 haftadır. Klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulama arasında geçiş yapmak uygundur. |
Refrakter İnvazif Mantar Enfeksiyonları (IFI) / İnvazif Mantar Enfeksiyonu olan ve başlangıç tedavisini tolere edemeyen | İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa 300 mg (üç tane 100 mg tablet), bunu takiben günde bir defa 300 mg doz (üç tane 100 mg tablet). Her doz gıda alımından bağımsız olarak alınabilir. Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine, immünosupresyonun düzelmesine ve klinik cevaba bağlı olarak belirlenmelidir. |
İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının | İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa 300 mg |
Profilaksisi | (üç tane 100 mg tablet), bunu takiben günde bir defa 300 mg doz (üç tane 100 mg tablet). Her doz gıda alımından bağımsız olarak alınabilir. Tedavi süresi nötropeninin veya immünosupresyonun iyileşmesi esasına dayanır. Akut myeloid lösemi veya miyelodisplastik sendromlu hastalarda NOXAFIL ile profilaksi, beklenen nötropeni başlangıcından günler önce başlamalı ve nötrofil sayısı 500 hücre/mm'ün üzerine çıktıktan sonra, 7 gün daha devam etmelidir. |
Ağız yolu ile kullanılır.
Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir.
NOXAFIL enterik tablet oral kullanım içindir. Tabletler yiyecek ile birlikte veya tek başına alınabilir (bkz bölüm 5.2). Tabletler bütün olarak su ile yutulmalı ve ezilmemeli, çiğnenmemeli ve kırılmamalıdır.
Böbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olması beklenmemekte ve herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Maruz kalma değişkenliği nedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, ani mantar enfeksiyonları için yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
Karaciğer yetmezliğinin (kronik karaciğer hastalığında Child-Pugh C sınıfı dahil) posakonazolün farmakokinetiği üzerindeki etkisiyle ilgili sınırlı veri, plazma maruziyetinin hepatik işlevi normal olan deneklere göre arttığını göstermektedir ancak doz ayarlaması gerektiğini gösteren bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Yüksek plazma maruziyeti potansiyeli olduğu için dikkat edilmesi önerilmektedir.
Posakonazolün 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Klinik veri bulunmamaktadır.
Geriyatrik hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir; bu nedenle geriatrik hastalarda dozaj ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).
Aşırı duyarlılık
Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara posakonazol reçetelenirken dikkat edilmelidir.
Karaciğer toksisitesi:
Posakonazol ile tedavi sırasında karaciğer reaksiyonları (örn. ALT, AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde hafif ile orta derece yükselme ve /veya klinik hepatit) bildirilmiştir. Yükselen karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ile normale dönmektedir; bazı vakalarda tedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normale dönmüştür. Nadiren, fatal olabilen daha şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir.
Posakonazol kısıtlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden dolayı karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi:
Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. Posakonazol tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik ortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısından rutin olarak izlenmelidir. Hastanın takibi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgular karaciğer hastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, posakonazol tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.
QTc uzaması:
Bazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. Posakonazol CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.5). Posakonazol aşağıda listelenen pro-aritmik durumları olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır:
Konjenital veya edinsel QTc uzaması
Diğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri:
Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 enzimleri) yoluyla metabolize olur ve p- glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, bu klirens yolaklarının inhibitör ajanları (örn. verapamil, siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanları (örn. rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla posakonazolün plazma konsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilirler.
Rifabutin
Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün C(maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla
%57 ve %51'e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça posakonazolü rifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (örn. rifampisin) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır. Posakonazolün rifabutin'in plazma düzeyleri üzerine olan etkileri için aşağıdaki bilgilere de bakınız.
Efavirenz
Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve
%50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolü efavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.
Fosamprenavir
Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eş zamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasında gelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir. Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (700 mg günde iki kez x 10 gün), posakonazol oral süspansiyonun Cve EAA değerini (1. günde 200 mg günde bir kez, 2. günde 200 mg günde iki kez, ardından 400 mg günde iki kez x 8 Gün) sırasıyla %21 ve %23 oranında azaltmıştır. Fosamprenavir ritonavir ile birlikte uygulandığında, posakonazolün fosamprenavir seviyelerine etkisi bilinmemektedir.
Fenitoin
Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cve EAA değerlerini sırasıyla % 41 ve
%50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolü fenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital, primidon) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.
H reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri:
Posakonazol tablet, antasidler, H reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri birlikte kullanıldığında klinik olarak ilişkili etkiler gözlenmemiştir. Posakonazol tablet, antasidler, H reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri birlikte kullanıldığında doz ayarlaması gerekmemektedir.
Posakonazolün Diğer Tıbbi Ürünlere Etkisi:
Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol, CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla, atazanavirle ve
midazolamla verildiği gibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyük ölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenöz yoldan CYP3A4 subtratlarıyla eş zamanlı olarak dikkatle verilmelidir; CYP3A4 substratının dozunun azaltılması gerekebilir. Eğer Posakonazol oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ile birlikte eş zamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarında kabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonları veya istenmeyen etkiler yakından izlenmeli ve gerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır. Sağlıklı gönüllülerdeki posakonazol maruziyetinin, aynı dozun verildiği hastalardakinden çok daha yüksek olduğunu gösteren, çeşitli etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Posakonazolün hastalardaki CYP3A4 substratları üzerine etkisi, sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha az olabilir ve hastalardaki söz konusu etkinin, posakonazole maruz kalan hastalar arasında değişken olması beklenebilir. Eş zamanlı olarak verilen posakonazolün CYP3A4 substratlarının plazma düzeyleri üzerindeki etkisi aynı hastada bile farklı olabilir.
Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları): Posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eş zamanlı olarak uygulanması kontrendikedir. Eş zamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3).
Ergot Alkaloidleri
Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazol ile eş zamanlı olarak uygulanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
CYP3A4 Yoluyla Metabolize Olan HMG-CoA Redüktaz İnhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin)
Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında, bu HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yol açabilmesi nedeniyle kesilmelidir (bkz.Bölüm 4.3).
Vinka Alkaloidleri
Vinka alkaloidlerinin çoğu (örn. vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eş zamanlı uygulanması, ciddi advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını arttırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir. Bu sebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatif antifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklayınız.
Rifabutin
Posakonazol rifabutinin Cve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol ve rifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleri üzerindeki etkileri için yukarıya bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eş zamanlı olarak verilirse, tam kan sayımının ve artan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatle takip edilmesi önerilmektedir.
Sirolimus
Posakonazol oral süspansiyonun tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg, tek doz) sağlıklı deneklerdeki Cve EAA değerlerini, sırasıyla ortalama 6,7 kat ve 8,9 kat (3,1 a€“ 17,5 kat arasında) artırmıştır. Posakonazol ile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancak hastalardaki posakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin de değişken olması beklenmektedir. Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanması önerilmemektedir ve mümkün olduğunca bundan kaçınılmalıdır. Eğer mümkün değilse, sirulimus dozunun, posakonazol tedavisine başlandığında büyük ölçüde azaltılması ve tam kan örneğindeki doz-öncesi sirolimus konsantrasyonlarının çok sık izlenmesi önerilir. Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeye başlanırken, verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimus dozları, bu ölçüm sonuçlarına gore ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin, eş zamanlı olarak posakonazol verildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olarak sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altına düşmesi, tedavinin yetersiz kalmasına neden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının; alışıldık terapötik sınırların altına düşmeyecek konsantrasyonları sağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerle semptomlara, laboratuvar değerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir.
Siklosporin
Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen posakonazol oral süspansiyon, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak doz azaltılmasını gerektirebilir. Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümle sonuçlanan bir lökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yüksek siklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun 3/4'ü kadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eş zamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve siklosporin dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.
Takrolimus
Posakonazol takrolimusun Cve EAA (tek doz 0,05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla %121 ve % 358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışla ve/veya posakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimler bildirilmiştir. Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, takrolimus dozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun yaklaşık üçte birine kadar). Daha sonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ile eş zamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve takrolimus dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.
HIV Proteaz İnhibitörleri
HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 gün boyunca günde iki defa 400 mg posakonazol oral süspansiyonun, günde bir defa 300 mg atazanavirle eş zamanlı olarak verilmesini takiben atazanavirin Cve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2,6 kat ve 3,7 kat (1,2-26 kat arasında) artmıştır. Sağlıklı gönüllülere posakonazol oral süspansiyonun (7 gün süreyle günde iki kez 400 mg) tekrarlı dozlar şeklinde, atazanavir ve ritonavir ile birlikte güçlendirilmiş rejim şeklinde uygulanması (7 gün boyunca günde bir kez 300 mg atazanavir + ritonavir 100 mg) atazanavirin Cve EAA değerlerini daha düşük oranda, sırasıyla ortalama 1,5 kat ve 2,5 kat (0,9-4,1 kat arasında)
artırmıştır. Posakonazolün artazanavir veya atazanavir ile ritonavir tedavisine ilave edilmesi, plazma bilirubin seviyelerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar posakonazol ve CYP3A4'ün sübstratları olan antiretroviral ajanların eş zamanlı olarak uygulanması sırasında oluşabilecek herhangi bir toksisite ve istenmeyen olaylar yönünden sık aralıklarla dikkatle izlenmelidir.
Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın (0,05 mg/kg) maruziyetini (EAA) %83 arttırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oral süspansiyon tedavisi (7 gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0,4 mg intravenöz midazolamın Cve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1,3 ve 4,6 kat (1,7 ila 6,4 kat aralığında)artırmıştır; 7 gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oral süspansiyon ise intravenöz midazolamın Cve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1,6 kat ve 6,2 kat artmasına (1,6 ila 7,6 kat aralığında) neden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2 miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oral midazolamın Cve EAA değerlerini, sırasıyla 2,2 ve 4,5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mg veya 400 mg posakonazol oral süspansiyon, beraber verildiği midazolamın ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3-4 saatten 8-10 saate uzatmıştır.
Uzatılmış sedasyon riski dolayısıyla, posakonazol ile eş zamanlı uygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğin midazolam, triazolam, alprazolam) için doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).
CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
Posakonazol ile birlikte eş zamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanal blokörleri için doz ayarlaması gerekebilir.
Digoksin
Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunu artırabilir ve posakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğinde digoksin seviyelerinin izlenmesi gereklidir.
Sulfonilüre
Posakonazol ile glipizid eş zamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.
All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin
ATRA, hepatik CYP450 enzimleri özellikle CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazol ile eş zamanlı uygulaması tretinoine maruziyetin artmasına neden olarak toksisitenin artmasına (özellikle hiperkalsemi) yol açabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden günlerde serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve gerekirse tretinoinin uygun doz ayarlamaları düşünülmelidir.
Venetoklaks
Tek başına uygulanan 400 mg venetoklaks ile karşılaştırıldığında, güçlü bir CYP3A inhibitörü olan 300 mg posakonazolün 12 hastada 7 gün boyunca 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile
birlikte uygulanması, sırasıyla venetoklaks C'ı 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA'yı 1,9 kat ve 2,4 kat arttırmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Venetoklaks KÜB'e bakınız.
Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları yapılmıştır.
Gebelik kategorisi C'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. NOXAFIL oral konraseptiflerle etkileşime girer. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir başka bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.
Posakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. (Bölüm 5.3'e bakınız). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. NOXAFIL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça posakonazol kullanılmamalıdır.
Posakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Posakonazol'ün insan sütüyle atılıp atılmadığı araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce emzirme kesilmelidir.
Erkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (insanda kararlı hal plazma konsantrasyonlarına dayanarak 300 mg dozda elde edilen maruziyetin 3,4 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kg dozda (insanda kararlı hal plazma konsantrasyonlarına dayanarak 300 mg dozda elde edilen maruziyetin 2,6 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır. İnsanlarda posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyim mevcut değildir.
Posakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen belirli istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatli olunmalıdır.
Güvenlilik profilinin özeti
Güvenlilik verileri temelde oral süspansiyonla yapılan çalışmalardan gelmektedir.
Posakonazol oral süspansiyonunun güvenliliği, klinik çalışmalara dahil edilen > 2.400 hastada ve sağlıklı gönüllüde pazarlama sonrası deneyime dayanılarak değerlendirilmiştir. En sık bildirilen ciddi ilgili advers reaksiyonlar bulantı, kusma, ishal, pireksi ve bilirubin artışıdır.
Posakonazol tablet
Posakonazol tabletin güvenliliği, bir antifungal profilaksi klinik çalışmasına kayıtlı 104 sağlıklı gönüllü ve 230 hastada değerlendirilmiştir.
Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve posakonazol tabletin güvenliliği, aspergillozla ilgili bir klinik çalışmaya katılan 288 hastada değerlendirilmiştir; 161 hastaya infüzyonluk konsantre çözelti ve 127 hastaya tablet formülasyonu verilmiştir.
Tablet formülasyonu, AML ve MDS hastalarında ve sadece HSCT geçiren ve Graft versus Host Hastalığı (GVHD) riski olan hastalarda araştırılmıştır. Tablete maksimum maruziyet süresi, oral süspansiyondan daha kısadır. Tabletin plazma maruziyeti oral süspansiyona göre gözlenenden daha yüksektir.
Posakonazol tabletin güvenliliği pivotal klinik çalışmaya katılan 230 hastada incelenmiştir. Hastalar antifungal profilaksisi olarak uygulanan posakonazol tablet üzerinde yapılan komparatif olmayan bir farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında kaydedilmiştir. Hastaların, hematolojik malignite, kemoterapi sonrası nötropeni, GVHD ve HSCT sonrası dahil altta yatan sebepler ile bağışıklığı zayıflamıştır. Posakonazol tedavisi 28 günlük medyan süresince uygulanmıştır. Yirmi hastaya 200 mg günlük doz ve 210 hastaya 300 mg günlük doz (her bir kohortta 1. günde günde iki kere dozlamanın ardından) verilmiştir.
Posakonazol tabletin ve infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği, invazif aspergilloz tedavisine ilişkin kontrollü bir çalışmada da araştırılmıştır. İnvazif aspergilloz tedavisinin maksimum süresi, kurtarma tedavisi için oral süspansiyon ile çalışılana benzerdi ve profilaksi için tablet veya infüzyonluk konsantre çözelti ile olandan daha uzundu.
İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:
Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ve <1/100), seyrek (≥1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklindedir.
Tablo 2: Klinik çalışmalarda ve /veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilen vücut sistemine ve sıklığına göre advers reaksiyonlar* (oral süspansiyon, enterik tabletler ve infüzyonluk konsantre çözeltisi ile gözlenen advers reaksiyonlara dayanmaktadır)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: |
Nötropeni |
Yaygın olmayan: | Trombositopeni, lökopeni, anemi, eozinofili, lenfadenopati, dalak infarktı |
Seyrek : | Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni, koagülopati, hemoraji |
Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan:
Seyrek: |
Alerjik reaksiyon
Aşırı duyarlık reaksiyonu |
Endokrin hastalıkları Seyrek : |
Adrenal yetmezlik, kan gonadotropinlerin azalması Psödoaldosteronizm |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın:
Yaygın olmayan: |
Elektrolit dengesizliği, anoreksi, iştahta azalma, hipokalemi, hipomagnezemi
Hiperglisemi, hipoglisemi |
Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan: |
Anormal rüyalar, konfüzyon hali, uyku bozukluğu |
Seyrek: | Psikotik bozukluk, depresyon |
Sinir sistemi hastalıkları Yaygın:
Yaygın olmayan:
Seyrek: |
Parestezi, baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı, disguzi
Konvülsiyon, nöropati, hipoestezi, tremor, afazi, insomnia
Serebrovasküler olay, ensefalopati, senkop, periferal nöropati |
Göz hastalıkları Yaygın olmayan:
Seyrek: | Bulanık görme, fotofobi, görüş keskinliğinde azalma Diplopi, skotom |
Kulak ve iç kulak hastalıkları Seyrek: |
İşitme bozukluğu |
Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan:
Seyrek: |
uzamış QT sendromu, anormal EKG, çarpıntı, bradikardi, supraventriküler ekstrasistoller, taşikardi
Torsades de pointes, ani ölüm, ventriküler taşikardi, kardiyak-solunum arresti, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü |
Vasküler hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: |
Hipertansiyon Hipotansiyon, vaskülit Pulmoner emboli, derin ven trombozu |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan:
Seyrek: |
Öksürük, epistaksi, hıçkırık, burun tıkanıklığı, plöretik ağrı, takipne
Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pnömoni, pnömonit |
Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: |
Bulantı |
Yaygın:
Yaygın olmayan:
Seyrek: | Kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, gaz, konstipasyon, anorektal rahatsızlık
Pankreatit, abdominal distensiyon, enterit, epigastrik rahatsızlık, erüktasyon, gastroözofageal reflü hastalığı, ağızda ödem
Gastrointestinal kanama, ileus |
Hepato-bilier hastalıkları Yaygın:
Yaygın olmayan:
Seyrek: |
Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST, bilirübin, alkalin fosfataz, GGT artışı)
Hepatosellüler hasar, hepatit, sarılık, hepatomegali, kolestazis, karaciğer toksisitesi, anormal karaciğer fonksiyonu
Karaciğer yetmezliği, kolestatik hepatit, hepatosplenomegali, karaciğer hassasiyeti, asteriksis |
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: |
Döküntü, kaşıntı Ağızda ülserasyon, alopesi, dermatit, eritema, peteşi Steven Johnson sendromu, vesiküler döküntü |
Kas-iskelet bozuklukları, ve bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: |
Sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas-iskelet ağrısı, uzuvlarda ağrı |
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan:
Seyrek: |
Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kan kreatininde artış
Renal tübüler asidoz, interstisyel nefrit |
Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan:
Seyrek: |
Menstruasyon bozuklukları Meme ağrısı |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın:
Yaygın olmayan:
Seyrek: |
Ateş, asteni, yorgunluk
Ödem, ağrı, üşüme, kırıklık, göğüste rahatsızlık, ilaç intoleransı, gerginlik, mukozal enflamasyon
Dilde ödem, yüzde ödem, |
Araştırmalar Yaygın olmayan: |
Değişen ilaç düzeyleri, kan fosforunda azalma, anormal |
| göğüs röntgeni |
Seçili advers reaksiyonların tanımı:
Hepatobiliyer bozukluklar
Posakonazol oral süspansiyonun pazarlama sonrası izlemesi sırasında fatal olabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
Posakonazol tabletin doz aşımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır.
Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg'a ulaşan dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı bir istenmeyen reaksiyon bildirilmemiştir.
3 gün boyunca günde iki defa 1200 mg dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan bir hastada kazara doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyon gözlenmemiştir.
Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir.