NOVOEIGHT 2000IU enjeksiyonluk çözelti hazýrlamak için toz ve çözücü Farmakolojik Özellikler

Novo Nordisk Sağlık Ürünleri Tic. Ltd. Şti.

[ 10 April  2018 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktörü VIII ATC kodu: B02BD02‌

    Etki mekanizması

    NovoEight®, kesilmiş B-domainli bir rekombinant insan koagülasyon faktörü VIII olan turoktokog alfa içerir. Bu glikoprotein aktive edildiğinde insan faktörü VIII ile aynı yapıya sahiptir ve post-translasyonel değişiklikler plazma türevli molekülün değişiklikleri ile benzerdir. von Willebrand faktörünün bağlanması için önemli olan Tyr1680 (doğuştan tam uzunlukta) noktasında mevcut olan tirozin sülfasyon bölgesinin turoktokog alfa molekülünde tamamen sülfatlanmış olduğu bulunmuştur. Hemofili hastasına infüze edildiğinde, faktör VIII hastanın dolaşımındaki endojen von Willebrand faktörüne bağlanır. Faktör VIII/von Willebrand faktörü kompleksi, farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip iki molekülden oluşur (faktör VIII ve von Willebrand faktör). Aktive faktör VIII, aktive faktör IX için ko-faktör işlevi görerek faktör X'un aktive faktör X'a dönüşümünü hızlandırır. Aktive faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtı oluşabilir. Hemofili A, düşük faktör VIII:C düzeylerine bağlı olan ve eklemlerde, kaslarda veya iç organlarda spontan oluşan ya da kaza veya cerrahi travma sonucu ortaya çıkabilen ciddi kanamalara neden olan cinsiyet kromozomuna bağlı kalıtsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur. Replasman tedavisi ile faktör VIII'in plazma düzeyleri artırılır, böylelikle faktör eksikliği geçici olarak düzeltilir ve kanama eğilimleri giderilir.

    Ayrıca, yıllık kanama oranı (ABR), farklı faktör konsantreleri ve farklı klinik çalışmalar arasında kıyaslanabilir değildir.

    Klinik etkililik

    NovoEight®'in ağır hemofili A (FVIII aktivitesi ≤%1) hastalarında kanamaların önlenmesi ve tedavisinde ve cerrahi müdahaleler sırasında güvenliliği ve etkililiğini değerlendirmek amacıyla dört çok merkezli, açık etiketli, kontrol grubu olmayan çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalardan üçü daha önce tedavi görmüş hastalarda, dördüncüsü daha önce tedavi görmemiş hastalarda gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda 298 hastaya ilaç uygulanmıştır; inhibitörü olmayan 12 yaş ve üzeri 175 adölesan ve erişkin hasta (≥150 maruziyet günü), inhibitörü olmayan 12 yaş altı daha önceden tedavi görmüş 63 pediyatrik hasta (≥50 maruziyet günü) ve daha önceden tedavi görmemiş 6 yaşın altındaki 60 hasta.

    238 daha önceden tedavi görmüş hastanın 188'si güvenlilik uzatma çalışmasına devam etmiştir. NovoEight® ile tedavinin güvenli olduğu ve amaçlanan hemostatik ve önleyici etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Hastaların 298'inde gözlenen 3.293 kanamadan 2.902'si (%88,1) NovoEight®'in 1-2 infüzyonu ile düzelmiştir.

    Tablo 3 Daha önceden tedavi edilmemiş hastalarda (HTGH) ve daha önceden tedavi edilmiş hastalarda (TGH) NovoEight tüketimi ve hemostatik başarı oranları

    Küçük çocuklar (0

    ila <6 yaş) HTGH

    Küçük çocuklar (0 ila <6 yaş)

    TGH

    Büyük

    çocuklar (6

    ila <12 yaş) TGH

    Adölesanlar (12 ila <18 yaş)

    TGH

    Erişkinler (≥ 18 yaş) TGH

    Toplam

    Hasta sayısı

    60

    31

    32

    24

    151

    298

    Önlem için

    hasta başına

    kullanılan

    doz (IU/kg VA)

    Ortalama

    45,2 (14,4)

    4,5 ; 363,8

    41,5 (8.1)

    3.4 ; 196,3

    38,4 (9,4)

    3,2 ; 62,5

    28,5 (9,3)

    17,4 ; 73,9

    28,5 (8,3)

    12 ; 97,4

    32,8 (10,9)

    3,2 ; 363,8

    (SS)

    Min; Maks

    Kanama

    tedavisi için

    kullanılan

    doz (IU/kg VA)

    Ortalama

    43,6 (15,2)

    11,9 ; 118,9

    44 (12,6)

    21,4 ; 93,8

    40,4 (10,45)

    24 ; 71,4

    29,3 (10,3)

    12,4 ; 76,8

    35 (12,3)

    6,4 ; 104

    37,5 (13,4)

    6,4 ; 193,8

    (SS)

    Min; Maks

    Başarı oranı

    %

    %87

    %92,2

    %88,4

    %85,1

    %89,6

    %88,9

    VA: Vücut ağırlığı, SS: Standart sapma

    aBaşarı 'Mükemmel' ya da 'İyi' olarak tanımlanmaktadır.

    Ruhsatlandırma öncesi klinik veriler, rutin klinik uygulamada NovoEight®'in immunojenesitesi, etkililiği ve güvenliliğine ilişkin ek dokümantasyon sağlamak amacıyla yürütülen, girişimsel olmayan, ruhsatlandırma sonrası bir güvenlilik çalışmasıyla desteklenmiştir. 14'ü 12 yaşın altında ve 54'ü 12 yaş ve üzerinde olan toplam 68 daha önceden tedavi görmüş hasta (> 150 maruziyet günü), toplamda 87,8 hasta yılı ve 8967 maruziyet günü süresince kanadıkça (N = 5) ve profilaktik (N = 63) tedavi almıştır.

    Cerrahi

    25 hastada toplam 30 cerrahi operasyon gerçekleştirilmiş olup bunların 26'sı majör ve 4'ü minör cerrahidir. Tüm cerrahi operasyonlarda hemostaz başarılı olmuştur ve tedavi başarısızlığı bildirilmemiştir.

    Faktör VIII'e karşı inhibitör geliştiren hemofili A hastalarında İmmün Tolerans İndüksiyonu (ITI) hakkında veriler toplanmıştır. Daha önceden tedavi edilmemiş hastalardaki (HTGH) klinik çalışmalar sırasında, 21 hasta ITI ile tedavi edilmiş ve 18 hasta (%86) ITI'yı negatif inhibitör test sonucu ile tamamlamıştır.

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Genel özellikler

    NovoEight ile yapılan tüm farmakokinetik (FK) çalışmalar, 50 IU/kg NovoEight' in i.v uygulamasından sonra önceden tedavi edilmiş ağır hemofili A (FVIII ≤%1) hastaları ile gerçekleştirilmiştir. Plazma örneklerinin analizi hem tek aşamalı pıhtılaşma testi hem de kromojenik yöntem ile yürütülmüştür.

    NovoEight®'in FVIII:C tayinlerinde tayin performansı değerlendirilmiş ve piyasalarda yer alan tam uzunlukta bir rekombinant FVIII ürünü ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışma, bu iki ürünle karşılaştırılabilir ve tutarlı sonuçlar alındığını ve NovoEight®'in plazmada, ayrı bir NovoEight® standardına gerek olmadan güvenilir bir şekilde ölçülebileceğini göstermiştir.

    NovoEight®'in tek doz farmakokinetik parametreleri, pıhtılaşma testi için Tablo 4'te, kromojenik test için Tablo 5'te gösterilmektedir.

    Emilim:

    NovoEight intravenöz olarak, doğrudan damar içine uygulanır. Bu nedenle, emilim çalışmaları yapılmamıştır.

    Dağılım:

    Plazma FVIII aktivitesi, dağılım fazı belirgin olmayan bir mono-üstel bozunma ile azalır.

    Tablo 4 Yaşa göre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri a€“ tek

    aşamalı pıhtılaşma testi a€“ Ortalama (SS)

    Parametre

    0 - <6 yaş

    6 - <12 yaş

    ≥12 yaş

    n=14

    n=14

    n=33

    Ortalama (SS)

    Ortalama (SS)

    Ortalama (SS)

    Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)

    1,8 (0,7)

    2 (0,4)

    2,2 (04)

    EAA ((IU*sa)/dl)

    992 (411)

    1109 (374)

    1526 (577)

    KL (mL/sa/kg)

    6,21 (366)

    5,02 (1,68)

    3,63 (1,09)

    t. (sa)

    7,65 (1,84)

    8,02 (1,89)

    11,00 (4,65)

    V (mL/kg)

    56,68 (26,43)

    46,82 (10.63)

    47,40 (9,21)

    C (IU/dl)

    100 (58)

    107 (35)

    123 (41)

    Ortalama alıkonma süresi (s)

    9,63 (2,5)

    9,91 (2,57)

    14,19 (5,08)

    C: Maksimum Faktör VIII aktivitesi

    EAA: Faktör VIII aktivite zaman profili altındaki alan V:Kararlı haldeki dağılım hacmi

    KL: Klerens

    t = Terminal yarı-ömür

    Biyotransformasyon:

    Uygulanabilir değil.

    Eliminasyon:

    Plazma FVIII aktivitesi, mono-üstel bir düşüş ile elimine edilir.

    Tablo 5 Yaşa göre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri a€“

    Kromojenik test a€“ Ortalama (SS)

    Parametre

    0 - <6 yaş

    6 - <12 yaş

    ≥12 yaş

    n=14

    n=14

    n=33

    Ortalama (SS)

    Ortalama (SS)

    Ortalama (SS)

    Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)

    2,2 (0,6)

    2,5 (0,6)

    2,9 (0,6)

    EAA ((IU*sa)/dl)

    1223 (436)

    1437 (348)

    1963 (773)

    KL (mL/sa/kg)

    4,59 (1,73)

    3,7 (1)

    2,86 (0,94)

    t. (sa)

    9,99 (1,71)

    9,42 (1,52)

    11,22 (6,86)

    V (mL/kg)

    55,46 (23,53)

    41,23 (6)

    38,18 (10,24)

    C (IU/dl)

    112 (31)

    125 (27)

    163 (50)

    Ortalama alıkonma süresi (s)

    12,06 (1,9)

    11,61 (2,32)

    14,54 (5,77)

    C: Maksimum Faktör VIII aktivitesi

    EAA: Faktör VIII aktivite zaman profili altındaki alan V:Kararlı haldeki dağılım hacmi

    KL: Klerens

    t = Terminal yarı-ömür

    Farmakokinetik parametreler 6 yaşın altındaki pediyatrik hastalar ile 6 ila 12 yaş arası pediyatrik hastalar arasında benzer olmuştur. Pediyatrik hastalar ile erişkin hastalar arasında NovoEight®'in farmakokinetik parametrelerinde bir miktar değişkenlik gözlenmiştir. Hemofili A'lı erişkin hastalar ile karşılaştırıldığında pediyatrik hastalarda görülen daha yüksek KL ve daha kısa t. , kısmen, daha genç hastalarda kilogram vücut ağırlığı başına daha yüksek olduğu bilinen plazma hacmine bağlı olabilir.

    Farklı VKİ kategorilerindeki 35 hemofili hastasında (≥18 yaş) tek dozlu bir farmakokinetik çalışma (50 IU/kg) yürütülmüştür. Artan VKİ ile maksimum maruz kalım (C) ve toplam maruz kalım (EAA) artmış olup, vücut ağırlıkları normalden düşük hastalarda (VKI <18,5 kg/m2) ve obez hastalarda (VKİ ≥30 kg/m2) doz ayarlaması gerekebileceğini göstermektedir, bkz Bölüm 4.2.

    Tablo 6 VKI sınıflarına göre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri a€“Tek aşamalı pıhtılaşma testi a€“ Ortalama (SS)

    FK parametresi

    Normalden az kiloda N=5

    Normal kiloda N=7

    Normalden fazla kiloda N=8

    Obez Sınıf I

    N=7

    Obez Sınıf II/III

    N=7

    Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)

    1,7 (0,2)

    2 (0,2)

    2,4 (0,4)

    2,3 (0,3)

    2,6 (0,3)

    EAA

    ((IU*h)/dl)

    1510 (360)

    1920 (610)

    1730 (610)

    2030 (840)

    2350 (590)

    KL (ml/h/kg)

    3,91 (0,94)

    3,20 (1)

    3,63 (1,24)

    3,37 (1,79)

    2,51 (0,63)

    t(h)

    11,3 (2)

    11,7 (3,5)

    9,4 (2,9)

    11,2 (3,5)

    11,1 (2,7)

    V(ml/kg)

    56,8 (5,4)

    44,8 (6,5)

    39,6 (6)

    42 (9)

    35,0 (4,6)

    C(IU/dl)

    100 (11)

    121 (10)

    144 (26)

    140 (21)

    161 (32)

    Ortalama kalma süresi (h)

    15,1 (3)

    15,3 (4,8)

    11,9 (3,7)

    14,4 (4,6)

    14,6 (3,7)

    a VKİ grupları: Normalden az kilolu: VKİ <18,5 kg/m2, Normal kilolu: VKİ 18,5-24,9 kg/m2, Normalden fazla kilolu: VKİ 25-29,9 kg/m2, Obez Sınıf I: VKİ 30-34,9 kg/m2, Obez Sınıf II/III: VKİ ≥35 kg/m2.

    b Sadece 6 hastaya dayanmaktadır.

    Tablo 7 VKI sınıflarına göre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri a€“ Kromojenik test a€“ Ortalama (SS)

    FK parametresi

    Normalden az kiloda N=5

    Normal kiloda N=7

    Normalden fazla kiloda N=9

    Obez Sınıf I

    N=7

    Obez Sınıf II/III

    N=7

    Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)

    2,2 (0,4)

    2,9 (0,3)

    3 (0,5)

    3,2 (0,5)

    3,5 (0,5)

    EAA

    ((IU*h)/dl)

    1860 (700)

    2730 (860)

    2310 (1020)

    2780 (1210)

    3050 (730)

    KL (ml/h/kg)

    3,28 (0,87)

    2,25 (0,73)

    2,84 (1,09)

    2,58 (1,56)

    1,94 (0,52)

    t(h)

    11,7 (2,4)

    11,5 (3,6)

    9,7 (3,4)

    10,4 (3,2)

    10,5 (2,5)

    V(ml/kg)

    49,1 (10,4)

    31,2 (4,5)

    31,6 (5,8)

    28,9 (5,1)

    25,7 (4)

    C(IU/dl)

    138 (29)

    185 (24)

    194 (31)

    200 (33)

    227 (32)

    Ortalama kalma süresi (h)

    15,5 (3,2)

    15,2 (4,9)

    12,6 (4,8)

    13,5 (4,6)

    13,9 (3,7)

    a VKİ grupları: Normalden az kilolu: VKİ <18,5 kg/m2, Normal kilolu: VKİ 18,5-24,9 kg/m2, Normalden fazla kilolu: VKİ 25-29,9 kg/m2, Obez Sınıf I: VKİ 30-34,9 kg/m2, Obez Sınıf II/III: VKİ ≥35 kg/m2.

    Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

    Tüm farmakokinetik çalışmalar, 50 IU/kg dozundan sonra yapılmıştır. Bu nedenle, doz doğrusallığı araştırılmamıştır.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlı doz toksisitesinden oluşan konvansiyonel çalışmalar bazında klinik dışı veriler, insanlar için endişeye neden olabilecek bir durum meydana getirmemektedir.