MENEFLOKS 200 mg 10 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar

ATC Kodu: J01MA01

Ofloksasin florokinolon sınıfından sentetik bir antibakteriyel ilaçtır.

Etki mekanizması

Kinolonların birincil etki mekanizması, bakteriyel DNA girazın spesifik inhibisyonudur. Bu enzim DNA replikasyonu, transkripsiyonu, onarım ve rekombinasyonu için gereklidir. Bu enzimin inhibisyonu bakteri DNA’sının genleşmesi ve destabilizasyonuna ve böylece hücre ölümüne yol açar.

Ofloksasin dahil olmak üzere belirli bazı kinolonların, bakteri hücreleri üzerinde RNA’ya bağımlı olmayan ikinci bir etkisinin olduğu ve bunun bakterisidal etkililiği arttırdığı düşünülmektedir. Bu ikinci etkinin niteliği henüz netleştirilmemiştir.

Antibakteriyel spektrumu

Aşağıda belirtilen bakterilerin duyarlı oldukları kabul edilebilir:

Staphylococcus aureus (metisiline dirençli stafilokoklar da dahil), Staphylococcus epidermidis, Neisseria, suşları, Escherichia coli, Citrobacter, Klebseiella, Enterobacter, Proteus (indol negatif ve indol pozitif suşlar), Haemophilus influenzae, Chlamydia, Legionella, Gardnerella.

Aşağıdaki bakteriler kısmen duyarlıdır:

Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosa ve Mikoplazmalar.

Aşağıdaki bakteriler dirençlidir:

Anaerobik bakteriler (örn. Fusocterium spp., Bacteroides spp., Eubacterium spp., Peptococci, Peptostepyoccocci).

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel Özellikler

  Emilim:

  Aç karnına oral uygulamadan sonra, emilim hızlıdır ve %100’e yaklaşır.

  Dağılım:

  Tek bir 200 mg oral dozdan sonra pik serum konsantrasyonu bir saat içinde ortalama 2,5 - 3 pg/ml olur. Görünür dağılım hacmi 120 litredir. Çoğul doz uygulamasını takiben, serum konsantrasyonu anlamlı ölçüde artmamaktadır (çarpım faktörü yaklaşık 1.5).

  Plazma proteinine bağlanma yaklaşık %25 oranındadır.

  Biyotransformasyon:

  Biyotransformasyon %5’in altındadır.

  Eliminasyon:

  Atılım esas olarak böbrek yoluyla gerçekleşir. İdrarda bulunan iki ana metaboliti N-desmetil-ofloksasin ve ofloksasin N-oksittir (uygulanan dozun %80-90’ı değişmemiş olarak idrarla atılır).

  Safrada ofloksasin, glukuronat konjugatı olarak bulunur. Parenteral infüzyondan sonra ofloksasinin farmakokinetiği oral doz uygulamasından sonra gözlenenle son derece benzerdir.

  Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

  Serum eliminasyon yarılanma ömrü 6-7 saattir ve doğrusaldır.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Böbrek yetmezliği olan hastalar:

  Serum yarılanma ömrü uzar ve toplam klerens ve renal klerens, kreatinin klerensi ile ilişkili olarak azalır.

  Tablo 1: Normal erişkinlerde ve risk altındaki hastalarda farmakokinetik

  	Sağlıklı	Böbrek bozukluğu	Yaşlılar		Sağlıklı (İ.V.)
  Doz Uygulama yolu İnfüzyon süresi (saat)	200 oral	200 oral	200 oral		200 İ.V. 0.5
  Emilim
  Biyoyararlanım Tmaks Cmaks T1/2	100 0,8 - 1,0 2,6 5,7 - 7,0	1,0 - 2,0 2,0 - 3,5 Kreatinin klerensi ile ilişkili	2,0 3,60 13,3		100 0,5 5,0 5,0
  Dağılım Hacim Proteine bağlanma Tip %	albümin				2,4 albümin
  Metabolizma Karaciğer Böbrek Diğer dokular (%)
  Metabolitler M1 M2 M3	%3,5	N-desmetilofloksasin N-ofloksasin oksit			3,2 1,1
  Biyolojik sıvılar İdrar	Değişmemiş ürün				Değişmemiş ürün
  Safra Diğer	Glukuronik asitle konjuge türev
  Atılım İdrar Dışkı	85 - 90					80

  Yaşlı hastalar

  Ofloksasinin tek bir 200 mg oral dozunun uygulanmasını takiben, yarılanma ömrü uzar ancak pik serum konsantrasyonu değişmez.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Akut toksisite

    Ofloksasinin oral uygulamasından sonra LD50 değerleri yaklaşık olarak farede 5000 mg/kg ve sıçanda 3590 mg/kg’dan fazla ve maymunda 500 ile 1000 mg/kg arasındadır.

    Ofloksasinin i.v. uygulamasından sonra LD50 değerleri yaklaşık olarak farede 210 mg/kg ve sıçanda 270 mg/kg’dır.

    Subakut ve kronik toksisite

    Oral uygulanan ofloksasinin subakut toksisite testinde, maymunda hiçbir sistemik toksisite belirtisi olmaksızın günlük 60 mg/kg’lık dozları tolere etmiştir. Günlük 180 mg/kg dozunda, 6 hayvanın 2’sinde diyare gelişmiş ve daha sonra ölmüşlerdir.

    Köpeklere günlük 200 mg/kg ofloksasin uygulaması bağırsak kanalında değişiklikler ve karaciğer ve böbrek harabiyeti ile sonuçlanmıştır. Köpeklerde eklem kıkırdağında yaşla ve dozla bağımlı dejeneratif değişiklikler gözlenmiştir. Erişkin köpeklerin 14 gün süreyle günlük 40 ve 80 mg/kg ofloksasin ile tedavileri kıkırdakta herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır. Günlük 50 ve 200 mg/kg dozları verilen 7 aylık köpeklerde dejeneratif eklem değişiklikleri gelişirken, 3-4 aylık köpeklerde günlük 20 mg/kg dozlarından sonra kıkırdak lezyonları görülmüştür; günlük 12.5 mg/kg dozları verilen genç köpeklerde herhangi bir değişiklik saptanmamıştır.

    Ofloksasin i.v. günlük 200 mg/kg uygulamasından sonra sıçanlarda konvülsif nöbetler gelişmiş, ancak 20 ve 63 mg/kg uygulamadan sonra ise gelişmemiştir. Genç hayvanların testislerinde dozdan bağımsız morfolojik değişiklikler gelişmiştir. Ancak erişkin sıçanlarda testiküler morfoloji bir anlamlılık taşımamaktaydı.

    Köpekler günlük i.v. 4 mg/kg’ı klinik semptom olmaksızın tolere etmiştir. Günlük 10 ve 25 mg/kg’dan sonra enjeksiyon sonrası erken dönemde görülebilen mukozada kızarma ve histamin salıverilmesini gösteren baş bölgesindeki deride şişkinlik olmuştur. Bu, köpeklerdeki tipik bir fenomendir. Organlarda patolojik değişiklikler yoktu ve özellikle eklem ve testis değişiklikleri bulunmamaktadır.

    Sıçanlara ofloksasinin oral olarak uygulandığı kronik toksisite çalışmalarında, günlük 270 mg/kg dozunda serum alkali fosfataz ve SGOT düzeyinde artışlar ve kıkırdakta morfolojik değişiklikler olmuştur. 90 mg/kg gibi günlük düşük doz düzeylerinde osteokondroza benzer değişiklikler görülmüştür. Günlük 10 ve 30 mg/kg dozları verilen sıçanlarda histolojik olarak kanıtlanabilir bir organ harabiyeti görülmemiştir.

    Maymunlar günlük 90 mg/kg oral ofloksasin dozunu 90 gün ve 40 mg/kg dozunu 1 yıl tolere etmişlerdir. Ancak izole vakalarda diyare ortaya çıkmıştır.

    Spesifik çalışmalarda ofloksasin ototoksisite ya da nefrotoksisite göstermemiştir. Kataraktojenik ya da ko-kataraktojenik etkilere ait belirtiler de bulunmamıştır.

    Üremeyle ilgili toksisite

    Ofloksasinin fertilite ya da perinatal ve postnatal gelişim üzerine etkisi yoktur ve teratojenik değildir.

    Mutajenisite

    Genetik ve kromozomal mutasyonun uyarılması konusundaki birçok in vitro ve in vivo testin sonucu negatiftir.

    Teratoj enisite

    Ofloksasinin fertilite ya da perinatal ve postnatal gelişim üzerine etkisi yoktur ve teratojenik değildir.

    Karsinojenisite

    Karsinojeniteye ait uzun dönem hayvan deneyleri yapılmamıştır.