JANUVIA 25 Mg Film Kaplý tablet Klinik Özellikler
Merck Sharp & Dohme İlaçları Ltd.Şti.(MSD)
Merck Sharp & Dohme İlaçları Ltd.Şti.(MSD)
Sitagliptin Tip II diyabet hastalarında;
• Diyet ve egzersizle birlikte metforminin tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumda metforminle kombine kullanılarak glisemik kontrolü geliştirmek,
• Diyet ve egzersizle birlikte maksimal tolere edilebilir dozda sülfonilürenin tek başına yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumda ve metforminin kontrendikasyonlar veya intolerans nedeni ile uygun olmadığı durumlarda sülfonilüre ile kombine kullanımda glisemik kontrolü geliştirmek,
• Diyet ve egzersizle birlikte ikili sülfonilüre + metformin tedavisinin yeterli glisemik kontrolü sağlayamadığı durumlarda sitagliptinin sülfonilüre ve metformin ile kombine kullanılarak glisemik kontrolü geliştirmek
Pozoloji
Sitagliptin günde tek doz 100 mg olarak uygulanır. Metformin dozu korunmalı ve sitagliptin eş zamanlı olarak verilmelidir.
Sitagliptin sülfonilüre ile kombine olarak kullanıldığında, sülfonilürenin neden olabileceği hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilürenin dozunu düşürmek düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4).
Eğer sitagliptinin bir dozu atlanırsa, hasta hatırlar hatırlamaz ilacı almalıdır. Aynı gün içinde çift doz alınmamalıdır.
Uygulama şekli
Sitagliptin yiyeceklerle birlikte veya açken alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi > 50 ml/dak) doz ayarlaması yapmaya gerek yoktur.
Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sitagliptin ile klinik çalışma deneyimi sınırlıdır. Bu nedenle bu hasta popülasyonunda sitagliptin kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).
Karaciğer yetmezliği
Hafif ve orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılmış klinik çalışma bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon
18 yaşından küçük çocuklarda sitagliptinin etkililik ve güvenliliğine dair yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon
Genel uyarılar
Tip I diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidozu olan hastaların tedavisinde kullanılmamalıdır.
Diğer anti-hiperglisemik ajanlarla kombine edilerek kullanıldığında hipoglisemi Sitagliptin ile monoterapi ve hipoglisemiye sebep olup olmadığı bilinmeyen (ör. metformin) ajanlarla beraber kombine tedavide, oluşan hipoglisemi oranı, plasebo alan hastalarda oluşan hipoglisemi oranıyla benzer bulunmuştur. Sitagliptin, sülfonilüre ile yapılan tedaviye eklendiğinde, hipogliseminin sıklığı plasebo grubuna göre daha fazla olarak bulunmuştur (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle hipoglisemi riskini azaltmak için daha düşük dozda sülfonilüre kullanımı düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Sitagliptinin insülin ile kombine kullanımıyla ilgili yeterli çalışma yoktur.
Böbrek yetmezliği
Orta dereceli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda deneyim sınırlı olduğundan bu hastalar sitagliptin ile tedavi edilmemelidir (bkz. bölüm 5.2).
Hipersensitivite reaksiyonları
Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası ciddi hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar anaflaksi, anjiyoödem ve Stevens-Johnson sendromu dahil eksfoliyatif deri reaksiyonlarıdır. Reaksiyonların başlangıcı sitagliptin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk 3 ayda, bazıları ilk dozdan sonra görülmüştür. Eğer bir hipersensitivite reaksiyonundan şüpheleniliyorsa sitagliptin kullanımına devam edilmemeli, reaksiyonların diğer potansiyel nedenleri değerlendirilmeli ve gerekiyorsa alternatif bir diyabet tedavisine başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.8).
Diğer ilaçların sitagliptin üzerine etkileri
Aşağıdaki klinik verilerde sitagliptin ile birlikte uygulanan ilaçların klinik olarak anlamlı etkileşim oluşturma riskinin düşük olduğu belirtilmektedir.
Metformin: 50 mg sitagliptinin günde 2 defa çoklu dozlarda 1000 mg metformin ile beraber kullanımı, tip II diyabetli hastalarda metforminin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmemiştir.
Siklosporin: P-glikoproteinin potent bir probe inhibitörü olan, oral yoldan tek doz 600 mg siklosporinin ve yine oral yoldan tek doz 100 mg sitagliptin ile birlikte alınması sitagliptinin EAA ve Cmaks değerleri sırasıyla yaklaşık %29 ve %68 oranında artmıştır. Sitagliptinin farmakokinetik özelliklerinde gözlenen bu orta derece değişikliklerin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Sitagliptinin renal klerensi anlamlı olarak değişmemiştir. Bu nedenle diğer p-glikoprotein inhibitörleri ile de anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.
In vitro çalışmalar sitagliptinin sınırlı metabolizmasından sorumlu olan primer enzimin CYP2C8’in katkısıyla CYP3A4 olduğunu göstermiştir. Renal fonksiyonları normal olan hastalarda metabolizma (CYP3A4 yoluyla metabolizma dahil), sitagliptin klerensinde küçük rol oynamaktadır. Ciddi renal yetmezliği veya son evre renal hastalığı (SERH) olan hastalarda metabolizma sitagliptin eliminasyonunda daha önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle ciddi renal yetmezliği veya son evre renal hastalığı (SERH) olanlarda potent CYP3A4 inhibitörlerinin (ör: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromisin) sitagliptin farmakokinetiğini değiştirme olasılığı vardır. CYP3A4 inhibitörlerinin renal yetmezliği olan hastalardaki etkisi herhangi bir klinik çalışmada değerlendirilmemiştir.
In vitro transport çalışmaları sitagliptinin p-glikoprotein ve OAT3’ün (organik anyon taşıyıcısı-3) substratı olduğunu göstermiştir. Klinik olarak anlamlı etkileşim riskinin düşük olmasına rağmen, OAT3 aracılığıyla taşınan sitagliptin probenesid tarafından in vitro olarak inhibe edilmiştir. OAT3 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı in vivo olarak incelenmemiştir.
Sitagliptinin diğer ilaçlar üzerine etkileri
In vitro veriler sitagliptinin CYP450 izoenzimlerini inhibe etmediğini ve indüklemediğini göstermiştir. Klinik çalışmalarda, sitagliptinin; metformin, gliburid, simvastatin, rosiglitazon, varfarin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetik özelliklerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığı saptanmıştır. Bu çalışmalar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ve organik katyonik taşıcıların (OKT) substratları ile ilaç etkileşimlerine neden olma eğiliminin düşük olduğunu gösteren in vivo kanıtlar sağlamıştır.
Sitagliptinin plazma digoksin konsantrasyonları üzerine etkisi azdır ve in vivo olarak p-glikoproteinin hafif inhibitörü olabilir.
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C.
JANUVIA’nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. JANUVIA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Gebelik dönemi
Organogenez döneminde, sıçanlara oral yoldan 250 mg/kg doza kadar veya tavşanlara 125 mg/kg’a kadar verilen sitagliptin teratojenik değildir (önerilen günlük 100 mg’lık yetişkin dozu temel alınarak, insanın 20 ve 30 defaya kadar maruz kaldığı dozdur).
Sıçanlarda oral yoldan günde 1000 mg/kg (önerilen günlük 100 mg’lık yetişkin dozu temel alınarak insanın yaklaşık 100 defa maruz kaldığı doz) doz alımında fetal göğüs kafesi malformasyonlarının (kaburgaların oluşmaması, hipoplastik ve kıvrımlı kaburga) sıklığında hafif artış saptanmıştır.
Hamilelerde yeterli sayıda ve kontrollü yapılmış çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle Sitagliptinin hamilelerdeki güvenliliği bilinmemektedir. Sitagliptin diğer oral antihiperglisemik ilaçlar gibi gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Yeni doğan sıçanlarda oral yoldan günlük 1000 mg/kg doz verildiğinde her iki cinsiyette emzirme sonlandırılmadan önce ortalama vücut ağırlıklarının hafifçe düştüğü, erkek sıçanlarda ise emzirme sonlandırıldıktan sonra vücut ağırlıklarının arttığı gözlenmiştir. Ancak hayvan üreme çalışmaları, insanların oluşturacağı cevaplar için daima ön bir ölçü oluşturmayabilir.
Sitagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, sitagliptinin sütle atıldığını göstermektedir. JANUVIA laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
İki yıla kadar devam eden 9 büyük klinik çalışmada, 2700’den fazla hasta tek başına veya metformin veya bir sülfonilüre (metformin ile birlikte veya hariç) veya bir PPARy ajanı ile kombine olarak günde bir kez sitagliptin 100 mg almıştır. Bu çalışmalarda ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı günde 100 mg ile %0.8 ve diğer tedavilerle %1.5 olarak bulunmuştur. Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda kontrol ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek sıklıkla (>%0.2; fark >1 hasta) ortaya çıkan, ilaca bağlı olduğu kabul edilen hiçbir istenmeyen reaksiyon bildirilmemiştir.
Sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksek sıklıkla (>%0.2; fark >1 hasta) bildirilen, ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonlar tablo 1’de listelenmiştir:
Sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000, < 1/100); seyrek (> 1/10,000, < 1/1,000) ve çok seyrek (< 1/10,000).
Tablo 1.Plasebo kontrollü klinik çalışmalardan tanımlanan istenmeyen reaksiyon sıklığı
4.8. İstenmeyen etkiler | |||
Tedavi rejimi ile istenmeyen etki sıklığı | |||
Sitagliptin ile Metformin 1 | Sitagliptin ile bir Sülfonilüre2 | Sitagliptin ile Metformin ve bir Sülfonilüre3 | |
Metabolizma ve | |||
beslenme | |||
hastalıkları | |||
Hipoglisemi * | Çok yaygın | Çok yaygın | |
Sinir sistemi | |||
hastalıkları | |||
Uyku hali | Yaygın olmayan | ||
Gastrointestinal | |||
hastalıkları | |||
Diyare | Yaygın olmayan | ||
Bulantı | Yaygın | ||
Flatulans | |||
Kabızlık | Yaygın | ||
Üst abdominal ağrı | Yaygın olmayan | ||
Genel | |||
bozukluklar | |||
Periferik ödem | |||
Laboratuvar | |||
bulguları | |||
Kan glukozunda düşme | Yaygın olmayan | ||
* Sitagliptin ile monoterapi ve metformin ile beraber kombine tedavi yapılan klinik çalışmalarda, kombine tedavi yapılan hastalarda oluşan hipoglisemi oranı, plasebo alan hastalarda oluşan hipoglisemi oranıyla benzer bulunmuştur.
1Metformin ile kombine günde tek doz sitagliptin 100 mg ile yapılan 24 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, sitagliptin/metformin ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların sıklığı plasebo/metformin ile tedavi edilen hastalarda oluşan istenmeyen reaksiyon sıklığı ile karşılaştırıldığında oranlar sırasıyla % 9.3 ve % 10.1 olarak bulunmuştur.
Günde tek doz sitagliptin 100 mg ile metforminin kombine olarak kullanıldığı 1 yıllık ek bir çalışmada, sitagliptin/metformin ile tedavi edilen hastalarda ve sülfonilüre/metformin ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonların insidansı sırasıyla %14.5 ve %30.3 olarak bulunmuştur.
Sitagliptin/metformini sülfonilüre ajanı/metformin ile karşılaştıran 1 yıla kadar devam eden birleştirilmiş çalışmalarda, sitagliptin 100 mg ile tedavi edilen hastalarda sülfonilüre ajanı alan hastalara göre daha yüksek sıklıkla (>%0.2; fark >1 hasta) bildirilen, ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonlar aşağıda listelenmiştir:
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Anoreksi (yaygın olmayan)
Araştırmalar:
Kilo kaybı (yaygın olmayan)
2 Glimepirid ile kombine günde tek doz alınan sitagliptin 100 mg ile yapılan 24 haftalık bu çalışmada, sitagliptin/glimepirid ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların sıklığı plasebo/glimepirid ile tedavi edilen hastalarda oluşan istenmeyen reaksiyon sıklığı ile karşılaştırıldığında oranlar sırasıyla % 11.3 ve % 6.6 olarak bulunmuştur.
3 Glimepirid ve metformin ile kombine günde tek doz alınan sitagliptin 100 mg ile yapılan 24 haftalık bu çalışmada, glimepirid/metformin ile kombine sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların sıklığı glimepirid/metformin ile kombine plasebo ile tedavi edilen hastalarda oluşan istenmeyen reaksiyon sıklığı ile karşılaştırıldığında oranlar sırasıyla % 18.1 ve % 7.1 olarak bulunmuştur.
Ayrıca, tek başına sitagliptin 100 mg’ı plasebo ile karşılaştıran 24 haftaya kadar devam eden monoterapi çalışmalarında, sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda plasebo alan hastalara göre daha yüksek sıklıkla (>%0.2; fark >1 hasta) bildirilen, ilaca bağlı olduğu kabul edilen istenmeyen reaksiyonlar baş ağrısı, hipoglisemi, kabızlık ve baş dönmesidir.
Yukarıda belirtilen ilaca bağlı istenmeyen olaylara ek olarak, ilaçla nedensel ilişkiden bağımsız olarak bildirilen ve sitagliptin ile tedavi edilen hastaların en az %5’inde ve daha yaygın olarak ortaya çıkan istenmeyen olaylar üst solunum yolu enfeksiyonu ve nazofarenjittir. İlaçla nedensel ilişkiden bağımsız olarak bildirilen ve sitagliptin ile tedavi edilen hastalarda daha sık görülen (%5 düzeyine ulaşmayan ancak kontrol grubuna göre sitagliptin ile >%0.5 daha yüksek sıklıkla ortaya çıkan) istenmeyen olaylar osteoartrit ve ekstremite ağrısıdır.
Sitagliptin ve metforminin günde iki defa (sitagliptin/metformin 50 mg/500 mg veya 50 mg/1000 mg) kullanıldığı başlangıç kombine tedavinin yapılan 24 haftalık çalışmasında sitagliptin ve metformin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda oluşan ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların toplam sıklığı plasebo ile karşılaştırıldığında sırasıyla % 14.0 ve % 9.7’dir. Sitagliptin ve metformin kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda oluşan ilaca bağlı olduğu düşünülen istenmeyen reaksiyonların toplam sıklığı tek başına metformin alanlarla karşılaştırılabilir (her biri % 14.0) olup ve tek başına kullanılan sitagliptinden (% 6.7) daha fazla bulunmuştur. Tek başına sitagliptine ilişkin farklılıklar esas olarak gastrointestinal istenmeyen olaylar nedeniyledir.
Klinik çalışmalar boyunca, lökositlerde (plaseboya karşın lökositlerde yaklaşık 200 hücre/ mikrolitre fark; ortalama başlangıç lökosit sayısı yaklaşık 6600 hücre/mikrolitre) nötrofillerdeki artış nedeniyle küçük bir artış gözlenmiştir. Bu gözlem tüm çalışmalarda olmamakla birlikte çoğunda görülmüştür. Laboratuvar parametrelerindeki bu değişiklik klinikle ilgili değildir.
Sitagliptin tedavisi sırasında gözlenen vital bulgularda veya ECG’de (QTc aralığı dahil) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklik oluşmamaktadır.
Pazarlama sonrası deneyim:
Sağlıklı bireylerde yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, 800 mg’a kadar alınan sitagliptinin tek başına kullanımı genellikle iyi tolere edilmektedir. 800 mg doz sitagliptin kullanılarak yapılan bir çalışmada QTc deki minimal artışlar klinik açıdan önemli görülmemiştir. İnsanlarda 800 mg doz üzerinde çalışmalar yapılmamıştır.
Aşırı doz alımında, bilinen genel yöntemlerle destekleyici tedaviler yapılmalıdır, örneğin: gastrointestinal kanaldan emilmemiş olan materyalin uzaklaştırılması, klinik olarak içinde elektrokardiyogram (EKG)’yi de içeren takipler yapılmalı ve eğer gerekirse hastanede destek tedavisi uygulanmalıdır.
Sitagliptin az miktarda diyaliz edilebilir. Klinik çalışmalarda, 3 ile 4 saatlik hemodiyaliz işlemi sonrası, verilen dozun yaklaşık % 13.5’inin uzaklaştırılmış olduğu saptanmıştır. Uzun süreli hemodiyaliz eğer klinik olarak uygun ise yapılabilir. Sitagliptinin periton diyalizi ile diyaliz edilip edilmeyeceği bilinmemektedir.