4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İmmun yetmezlik durumlarında replasman tedavisi için;

Antikor üretiminin bozulduğu primer (Konjenital) immün yetmezliklerde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisi immün yetmezlikler konusunda deneyimli bir uzman hekimin denetiminde

başlatılmalı ve izlenmelidir.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Replasman tedavisinde hastanın farmakokinetik ve klinik yanıtına bağlı olarak dozun bireysel şekilde ayarlanması gerekebilir.

Primer immün yetmezliklerde replasman tedavisi

Doz, bir sonraki infüzyondan önce ölçülen serum IgG düzeyinin en az 6 g/L düzeyinde veya popülasyon yaşı için normal referans aralığı dahilinde kararlı olarak sürdürülmesini sağlayacak şekilde ayarlanmalıdır. Bu dengenin sağlanabilmesi için tedavinin başlangıcından itibaren 3-6 ay gereklidir.

Önerilen başlangıç dozu bir seferde verilen 0,4-0,8 g/kg infüzyonu takiben her 3-4 haftada bir

uygulanan en az 0,2 g/kg'dır.

Serum immünoglobulin düzeyinin 6 g/L IgG olacak şekilde sabit tutulabilmesi için gereken doz ortalama 0,2-0,8 g/kg/ay düzeyindedir.

Kararlı serum düzeyi sağlandıktan sonra doz aralığı 3 ile 4 hafta arasında değişir.

Hastanın klinik yanıtı ile birlikte kararlı serum düzeyleri ölçülmeli ve değerlendirilmelidir. Klinik yanıta bağlı olarak (ör, enfeksiyon sıklığı) daha yüksek kararlı serum düzeylerinin sağlanması amacıyla doz ve/veya doz aralığının ayarlanması düşünülebilir.

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisi:

Sekonder immün yetmezlikte replasman tedavisinde tavsiye edilen doz 3-4 haftada bir

uygulanan 0,2-0,4 g/kg'dır.

Primer immün trombositopenide:

İki alternatif doz şeması vardır:

Birinci gün 0,8 -1 g/kg dozunda uygulanır; doz, 3 gün içerisinde bir kez tekrarlanabilir veya

2-5 gün süreyle 0,4 g/kg/gün dozunda uygulanır. Relaps olduğunda tedavi tekrarlanabilir.

Guillain Barré Sendromu

5 gün süreyle 0,4 g/kg/gün dozunda uygulanır (nüksetme durumunda olası doz tekrarlama).

Kawasaki Hastalığı

8-12 saat süreyle tek doz olarak uygulanan 2g/kg'dır ve asetil salisilik asit ile kombine olarak

verilir.

Multifokal Motor Nöropati (MMN) hastalığında

Başlangıç dozu: 2-5 gün süreyle bölünmüş dozlarda toplam 2g/kg İdame dozu:2-6 haftada bir 1-2 g/kg

Tedavi etkisi her döngüden sonra değerlendirilmelidir; 6 ay sonunda herhangi bir tedavi etkisi görülmezse, tedavi kesilmelidir.

Kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati (KIDP)

Önerilen başlangıç dozu: 2-5 ardışık günde bölünmüş dozlarda toplam 2g/kg dır. Yanıt alınamaması durumunda 3 haftada bir 1g/kg total doz 1-2 günde verilir ve 2 ay sonunda yanıt alınamazsa tedavi kesilir.

İdame dozu: başlangıç tedavisine yanıt alınmışsa 3 haftada bir 0,4-1 g/kg total doz 1-2 günde uygulanır. Maksimum yarar elde edilen doz önerilir ve doz doktor tarafından belirlenir. En düşük etkin idame dozu belirlenene kadar doz azaltılır ve uygulama sıklığı ayarlanır.

Myastenia Gravis

Diğer özel tedavilere cevap vermeyen kritik fazda 5 gün süreyle 0,4 g/kg/gün dozunda uygulanır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adölesanlardaki (0-18 yaş) pozoloji her bir endikasyon için erişkinlerden farklı değildir ve yukarıda belirtilen durumlardaki klinik sonlanımlara göre ayarlanır.

Uygulama şekli:

İntravenöz yoldan uygulanır.

INTRATECT ilk 30 dakikada 0,3 mL/kg/saat hızından fazla olmayan bir başlangıç hızında intravenöz olarak uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4). Advers reaksiyon durumunda ya uygulama hızı azaltılmalı ya da infüzyon durdurulmalıdır. Hasta tarafından iyi tolere edilirse uygulama hızı kademeli olarak maksimum saatte 1,9 mL/kg'a kadar arttırılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

IVIg tedavisi uygulanan hastalarda akut böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği riski bulunan hastalarda, IVIg preparatları uygulanabilir en düşük infüzyon hızında ve dozda kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilişkin ek bir bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıda bahsedilen her durumda pozoloji vücut ağırlığına göre ve klinikte alınan yanıta göre verildiğinden, çocuklarda ve adölesanlarda (0-18 yaş) pozoloji değişmez.

Geriyatrik popülasyon:

IVIg tedavisi uygulanan hastalarda akut böbrek yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda kişinin 65 yaşın üzerinde olması dahil belirli risk faktörlerinin olduğu bildirilmiştir.

Ayrıca IVIg uygulanması ile yüksek riskli hastalarda tromboembolik olaylar arasında bağlantıyı gösteren klinik kanıtlar mevcuttur. Bu nedenle ileri yaş dahil trombotik olay açısından risk faktörlerini taşıyan hastalarda IVIg reçetelenip infüzyonu uygulanırken dikkatli hareket edilmeli, uygulanabilir en düşük infüzyon hızında ve dozda kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4)

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Virüs güvenliği

INTRATECT, insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan plazmasından elde edilen ilaçlar, virüsler ve teorik olarak Varyant Creutzfeldt-Jacob (v-CJD) gibi, çeşitli hastalıklara yol açabilen enfeksiyon yapıcı ajanlar içerebilirler. INTRATECT'de Varyant Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski teorik olarak minimumken, klasik Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski hiçbir kanıtla desteklenmez. Alınan önlemlere rağmen, bu tür ürünler halen potansiyel olarak hastalık bulaştırabilir.

Bu tip ürünlerin enfeksiyon yapıcı ajanları bulaştırma riski, plazma verenlerin belirli virüslere önceden maruz kalıp kalmadığının izlenmesi, belirli virüs enfeksiyonlarının halihazırda varlığının test edilmesi ve belirli virüslerin yok edilmesi ve/veya inaktivasyonu ile azaltılmıştır. Bütün bu önlemlere rağmen, bu ürünler hala potansiyel olarak hastalık bulaştırabilirler. Ayrıca, henüz bilinmeyen enfeksiyon yapıcı ajanların bu ürünlerin içerisinde bulunma ihtimali mevcuttur.

HIV, HBV, HCV gibi zarflı virüsler ve HAV gibi zarflı olmayan virüsler için etkili önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Parvovirüs B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşı alınan tedbirler sınırlı sayıda olabilir. Parvovirüs B19 enfeksiyonu, gebelikte (fetal infeksiyon) ve immün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış olan hastalarda tehlikeli olabilir (hemolitik anemi gibi).

Doktor, bu ilacı hastaya reçete etmeden veya uygulamadan önce hastası ile risk ve yararlarını tartışmalıdır.

İzlenebilirlik

Hastalar açısından INTRATECT her uygulandığında, hastayla ürünün seri numarası arasındaki bağlantının korunabilmesi için, ürünün adı ve seri numarası kaydedilmelidir.

Potansiyel komplikasyonlar genellikle şu şekilde önlenebilir:

Hastaların insan normal immünoglobulinine duyarlı olmadığına emin olmak için ilk

enjeksiyonda ürün yavaş verilmelidir (0,005 mL/kg/dk karşılık gelen 0,3 mL/kg/sa).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zayıflatılmış canlı virüs aşıları ile etkileşim:

İmmünoglobülin kullanımı kızamık, kabakulak, kızamıkçık ve suçiçeği gibi zayıflatılmışcanlı virüs aşılarının etkinliğini en az 6 haftadan 3 aya kadar olan periyot boyunca azaltabilir. Bu ürünün uygulanmasından sonra zayıflatılmış canlı virüs aşıları ile aşılama için 3 ay süre geçmelidir. Kızamıkta bu süre 1 yıla kadar uzayabilir. Bu nedenle kızamık aşısı uygulanan hastanın antikor durumu kontrol edilmelidir.

Loop diüretikleri

Loop diüretiklerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Pediyatrik popülasyon

Erişkinler için bahsi geçen etkileşimlerin pediyatrik popülasyonda da görülmesi beklenebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) INTRATECT'in, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin özel bir öneri veya tedavi sırasında veya sonrasında doğum kontrolünün gerekli olduğuna dair herhangi bir bilgi söz konusu değildir.

Gebelik dönemi:

Bu tıbbi ürünün hamilelikte kullanımının güvenliliği kontrollü klinik çalışmalarla saptanmamıştır. Bu nedenle hamile ve emziren annelerde dikkatli kullanılmalıdır. IVIg ürünlerinin gebeliğin son üç ayında artarak plasentaya geçtiği gösterilmiştir.

İmmünglobulinlerle klinik deneyimler gebelik süreci, fetus veya yeni doğanda zararlı bir etki beklenmediğini düşündürmektedir.

INTRATECT'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ ve-veya/embriyonal/ fetal gelişim/ ve-veya/ doğum/ ve- veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

İmmünglobulinler anne sütüne salgılanmaktadır. Emzirilen yenidoğan/bebek üzerinde

herhangi bir olumsuz etki beklenmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İmmunoglobülinler ile klinik deneyim, fertilite üzerinde herhangi bir olumsuz etkinin beklenmediğini göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

INTRATECT' in araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde minör etkisi bulunmaktadır. Tedavi sırasında advers reaksiyonlarla karşılaşan hastalar araç ve makine kullanımından önce söz konusu etkilerin geçmesini beklemelidirler.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

İnsan normal immünoglobulinlerinin neden olduğu advers reaksiyonlar (azalan sıklıkta) aşağıdakileri kapsar (ayrıca bkz. Bölüm 4.4):

titreme, baş ağrısı, baş dönmesi, ateş, kusma, alerjik reaksiyonlar, bulantı, artralji, düşük tansiyon ve orta derecede bel ağrısı

geri dönüşümlü hemolitik reaksiyonlar; özellikle kan grubu A, B ve AB hastalarında ve (seyrek) transfüzyon gerektiren hemolitik anemisi olan hastalarda

(seyrek) kan basıncında ani bir düşüş ve izole durumlarda önceki uygulamada hiçbir aşırı duyarlılık gözlenmeyen hastalarda bile ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik şok)

(seyrek) geçici kutanöz reaksiyonlar (kutanöz lupus eritematozus dahil-bilinmeyen sıklıkta)

(çok seyrek) miyokard enfarktüsü, inme, pulmoner emboli, derin ven trombozu gibi tromboembolik reaksiyonlar

geri dönüşümlü aseptik menenjit vakaları (bilinmiyor)

artmış serum kreatinin düzeyi ve / veya akut böbrek yetmezliği vakaları (bilinmiyor)

Transfüzyon ile ilişkili akut akciğer hasarı (TRALI)] vakaları (bilinmiyor) Bulaşıcı ajanlarla ilgili güvenlilik bilgileri için bkz. Bölüm 4.4.

Advers reaksiyonların tablo listesi

Tamamlanmış klinik çalışmalarda bildirilen Şüpheli Advers İlaç Reaksiyonları:

INTRATECT (50 g/L) ile ikisi primer immün yetmezliği (PID), biri ise immün trombositopenik purpura (ITP) tanısı alan hastalar üzerinde olmak üzere üç klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. Her iki PID çalışması kapsamında 68 hasta INTRATECT (50 g/L) ile tedavi edilmiş ve güvenilirlik için değerlendirilmiştir. Tedavi süresi sırasıyla 6 ve 12 aydır. ITP çalışması 24 hasta üzerinde gerçekleştirilmiştir. Söz konusu 92 hastaya toplam 830 INTRATECT (50 g/L) infüzyonu uygulanmış olup, toplam 51 advers ilaç reaksiyonu kaydedilmiştir.

INTRATECT (100 g/L) ile PID hastalarıyla bir klinik çalışma yapılmıştır. 30 hastaya 3 ila 6 ay süreyle INTRATECT (100 g/L) tedavisi uygulanmış ve güvenilirlik değerlendirmesi yapılmıştır. 30 hastaya toplam 165 INTRATECT (100 g/L) infüzyonu uygulanmış olup, bunlar arasında toplam 19 infüzyon (%11,5) advers ilaç reaksiyonlarıyla ilişkilendirilmiştir.

Bu advers reaksiyonların çoğu hafif ila orta şiddette ve kendi kendini sınırlar niteliktedir. Çalışmalar sırasında ciddi bir advers ilaç reaksiyonuna rastlanmamıştır.

Advers reaksiyon listesi tablo şeklinde sunulmuştur:

Aşağıda yer alan tablo, MedDRA sistem organ sınıfına göredir (SOC ve Tercih Edilen Terim Düzeyi).

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

INTRATECT (50 g/L ) ile yapılmış klinik çalışmalarda gözlemlenen yan etkilerin tablo halinde sıklığı, PID ve ITP endikasyonları (Sıklıklar sırası ile uygulanan her bir infüzyon (n=830) ve tedavi edilen her bir hasta (n=92) için hesaplanır)

Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen Etki	Sıklık uygulanan infüzyon sayısına göre (n=830)	Sıklık tedavi edilen hasta sayısına göre (n=92)
Kan ve lenf sistemi hastalıları	Hemoliz (hafif)	Yaygın olmayan	Yaygın
Sinir Sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Yaygın	Çok yaygın
	Disguzi	Yaygın olmayan	Yaygın
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon, yüzeyelde görülen trombofilebit	Yaygın olmayan	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı, kusma, gastrointestinal ağrı	Yaygın olmayan	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Papüler döküntü	Yaygın olmayan	Yaygın

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Ateş	Yaygın	Çok yaygın
	Sıcak basması, titreme	Yaygın olmayan	Yaygın
Araştırmalar	Vücut sıcaklığında artış, pozitif coombs testi (indirekt ve direkt)	Yaygın olmayan	Yaygın

INTRATECT (100 g/L) ile yapılmış klinik çalışmalarda gözlemlenen yan etkilerin tablo halinde sıklığı, PID endikasyonu (Sıklıklar sırası ile uygulanan her bir infüzyon (n=165) ve tedavi edilen her bir hasta (n=30 için hesaplanır)

Sistem Organ Sınıfı	İstenmeyen Etki	Sıklık uygulanan infüzyon sayısına göre (n=165)	Sıklık tedavi edilen hasta sayısına göre (n=30)
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Infüzyonla ilişkili reaksiyonlar	Yaygın	Yaygın
	Aşırı duyarlılık	Yaygın olmayan	Yaygın
Sinir Sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Yaygın	Yaygın
	Duyusal bozukluklar	Yaygın olmayan	Yaygın
Kardiyak hastalıklar	Palpitasyon	Yaygın	Yaygın
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon, hiperemi	Yaygın olmayan	Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare, abdominal ağrı	Yaygın olmayan	Yaygın
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Cilt ağrısı, döküntü	Yaygın olmayan	Yaygın
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Artralji, sırt ağrısı, kemik ağrısı	Yaygın	Yaygın
	Kas ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Rahatsızlık	Yaygın	Çok yaygın
	Halsizlik, titreme, hipotermi	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan

Kendiliğinden bildirilen advers reaksiyonların detayları:

Sıklık: Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları: Anafilaktik şok, alerjik reaksiyon Kardiyak hastalıklar: Angina pektoris

Vasküler hastalıklar: Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Dispne NOS Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları: Sırt ağrısı Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Katılık Araştırmalar: Kan basıncının azalması

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

INTRATECT için rapor edilen advers reaksiyonlar insan normal immünoglobulinleri için

beklenen profildedir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyondaki advers reaksiyonların sıklığı, cinsi ve şiddetinin erişkinlerle aynı olması beklenmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr;

e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi