5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiviraller, NNRTI (non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörü)

ATC kodu: J05AG04

Etki mekanizması

Etravirin insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1)'e yönelik bir NNRTI'dır. Etravirin doğrudan revers transkriptaz enzimine (RT) bağlanır ve enzimin katalitik bölgesinde bozulmaya yol açarak, RNA-bağımlı ve DNA-bağımlı DNA polimeraz etkinliğini bloke eder.

Antiviral aktivite (in vitro)

Etravirin, Ta€“hücre dizileri ve primer hücrelerde yabanıl tip HIV-1'e karşı 0,9 ile 5,5 nM arasındaki ortanca ECdeğerleriyle aktivite gösterir. Etravirin, ECdeğerleri sırası ile 0,3 ile 1,7 nM ve 11,5 ile 21,7 nM arasında olan HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G alt-tipleri) ve grup O primer izolatlarına karşı aktivite gösterir. Etravirin, ortanca ECdeğerleri 5,7 ile 7,2 nM arasında olan yabanıl tip HIV-2 virüslerine karşı in vitro aktivite göstermesine karşın, klinik veri bulunmadığından HIV-2 enfeksiyonunun tedavisi için önerilmemektedir.

28

Etravirinin, NRTI ve/veya PI'lara dirençli HIV-1 viral suşlarına karşı etkinliğini muhafaza eder. Ek olarak etravirin NNRTI-dirençli 6.171 klinik izolatın %60'ına karşı ECdeğerlerinde ≤ 3 katlık bir değişim (Fold Change, FC) gösterir.

Direnç

Başlangıçta etravirinin NNRTI direncine göre etkinliği, esas olarak etravirinin darunavir/ritonavir ile kombine olarak verildiği çalışmalarda (DUET-1 ve DUET-2) araştırılmıştır. Darunavir/ritonavir gibi güçlendirilmiş PI'lar, diğer antiretroviral sınıfından olanlarda görülen dirence daha yüksek bir engel göstermiştir. Etravirin ile düşük etkililik için eşik değerleri (başlangıçta etravirinle-ilişkili >2 mutasyon, bkz. klinik bulgular bölümü) etravirin güçlendirilmiş bir PI ile kombine olarak verildiğinde söz konusu olur. Bu eşik değeri, güçlendirilmiş PI içermeyen antiretroviral kombinasyon tedavilerinde daha düşük olabilir.

DUET-1 ve DUET-2 isimli Faz III çalışmalarında, INTELENCE içeren rejime karşı virolojik başarısızlık gösteren hastalarda en yaygın olarak gelişen mutasyonlar V108I, V179F, V179I, Y181C ve Y181I olmuştur; ve bu mutasyonlar genellikle diğer mültipl NNRTI direnciyle ilişkili mutasyonların (RAM'lar) bulunduğu bir zeminde ortaya çıktılar. HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda etravirin ile yürütülen diğer bütün çalışmalarda, en yaygın olarak şu mutasyonlar ortaya çıkmıştır: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C ve H221Y.

Çapraz-direnç

Etravirin içeren bir rejim virolojik olarak başarısızlıkla sonuçlandığında, hastaların efavirenz

ve/veya nevirapin ile tedavi edilmesi önerilmez.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tedavi deneyimli erişkin hastalar:

Temel çalışmalar

Etravirinin etkililiğinin kanıtı, iki Faz III çalışması olan DUET-1 ve DUET-2'nin 48 haftalık verilerine dayanmaktadır. Bu araştırmalar tasarım olarak aynı idi ve her bir araştırmada etravirin için benzer etkililik görüldü. Aşağıdaki sonuçlar, iki araştırmanın bir araya getirilmiş verileridir.

29

Çalışma özellikleri:

Tasarım: randomize (1:1), çift-kör, plasebo-kontrollü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Etravirinin farmakokinetik özellikleri yetişkin sağlıklı hastalarda ve HIV-1 ile enfekte tedavi deneyimli yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Etravirine maruziyet, sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında HIV-1 ile enfekte olan hastalarda daha düşüktür (%35-50).

Tablo 7: HIV-1 ile enfekte yetişkin hastalarda günde iki kere 200 mg etravirinin popülasyon farmakokinetik tahminleri (Faz III çalışmalarının 48. haftadaki toplu verileri) *
Parametre	Günde iki kere 200 mg etravirin N=575
EAA(nga€¢saat/ml)
Geometrik Medyan ± Standart Sapma	4,522 ± 4,710
Medyan (Aralık)	4,380 (458 - 59,084)
C(ng/ml)
Geometrik Medyan ± Standart Sapma	297 ± 391
Medyan (Aralık)	298 (2 - 4,852)

35

* Faz III çalışmaya dahil edilen tüm HIV-1 ile enfekte hastalar arkaplan rejimi şeması olarak günde iki kere 600/100 mg darunavir/ritonavir almıştır. Bu nedenle, tabloda gösterilen farmakokinetik parametre tahminleri, etravirinin farmakokinetik parametrelerindeki etravirinin darunavir/ritonavir ile kombine olarak kullanımına bağlı azalmaları açıklamaktadır.

Not: HIV-1/IIIB ile in vitro olarak enfekte edilen MT4 hücreleri için düzeltilmiş ECmedyan

protein bağlanma değeri = 4 ng/ml.

Emilim:

Etravirinin intravenöz formülasyonu yoktur. Bu nedenle, etravirinin mutlak biyoyararlanımı bilinmemektedir. Yiyeceklerle birlikte oral uygulamadan sonra, maksimum etravirin plazma konsantrasyonu, genel olarak 4 saat içinde elde edilir.

Sağlıklı gönüllülerde etravirin emilimi, oral ranitidin ya da omeprazol gibi gastrik pH'yı artırdığı bilinen ilaçlar ile birlikte alınmasından etkilenmez.

Yiyeceklerin ilacın emilimi üzerindeki etkisi :

INTELENCE açlık durumunda uygulandığında sistemik etravirin maruziyeti (EAA), yemeklerden sonra alınmasına göre %50 oranında azalmıştır. Bu nedenle INTELENCE yemekten sonra alınmalıdır.

Dağılım:

Etravirin in vitro olarak, başta albümin (% 99,6) ve α1-asit glikoprotein (% 97,66-% 99,02) olmak üzere, plazma proteinlerine yaklaşık % 99,9 oranında bağlanır. Etravirinin plazma dışındaki kompartmanlara dağılımı (örn. serebrospinal sıvı, genital sistem sekresyonları) insanlarda değerlendirilmemiştir.

Biyotransformasyon:

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, etravirinin esas olarak hepatik sitokrom P450 (CYP3A) sistemi ve daha düşük bir oranda olmak üzere, CYP2C ailesi yoluyla oksidatif metabolizmaya uğradığını ve bunu glukuronidasyonun izlediğini göstermektedir.

Eliminasyon:

Radyoizotopla işaretlenmiş bir C-etravirin dozunun uygulanmasından sonra, uygulanan C- etravirin dozunun, sırasıyla % 93,7 ve % 1,2'si feçes ve idrarda geri elde edilmiştir. Feçesteki değişmemiş etravirin, uygulanan dozun % 81,2 ile % 86,4'ünü oluşturmuştur. Feçesteki etravirin muhtemelen emilime uğramamış ilaçtır. İdrarda değişmemiş etravirin saptanmamıştır. Etravirinin terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 30-40 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Pediatrik popülasyon

Etravirinin 6 yaşından küçük pediatrik hastalardaki farmakokinetik özellikleri araştırılmaktadır. Altı yaşından küçük veya 16 kg'dan düşük ağırlıklı pediatrik hastalara bir doz önerilmesi için yeterli veri şu an için mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.2).

Geriatrik popülasyon:

HIV enfeksiyonlu hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, etravirinin farmakokinetik özelliklerinin değerlendirilen 18 ila 77 yaş aralığında (hastaların 6'sı 65 yaş ve üzeri idi) önemli ölçüde farklı olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Cinsiyet:

Erkekler ve kadınlar arasında anlamlı farmakokinetik farklılıklar gözlenmemiştir. Çalışmalara sınırlı sayıda kadın katılmıştır.

Irk:

Etravirinin HIV enfeksiyonlu hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, etravirine sistemik maruziyet bakımından, beyaz, latin ve siyah ırktan gönüllüler arasında görünür bir farkın bulunmadığını göstermiştir. Diğer ırklardaki farmakokinetik özellikler yeterli düzeyde değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

37

Etravirin primer olarak karaciğer tarafından metabolize ve elimine edilir. Hafif (Child-Pugh skoru A) karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın 8 eşlenmiş kontrol, ve orta evrede (Child-Pugh skoru B) karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın 8 eşlenmiş kontrol ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, etravirinin farklı dozlardaki farmakokinetik dispozisyonu, hafif ile orta derecede karaciğer yetmezlikli hastalarda değişmemiştir. Ancak serbest konsantrasyonlar değerlendirilmemiştir.

Bağlanmamış ilacın sistemik konsantrasyonlarında artış beklenebilir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir, ancak dikkatli olunması önerilir. INTELENCE şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda araştırılmamıştır, bu nedenle bu hastalarda kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Hepatit B ve/veya hepatit C virüs ko-enfeksiyonu:

DUET-1 ve DUET-2 çalışmalarının popülasyon farmakokinetik analizlerinde, hepatit B ve/veya C virüs ko-enfeksiyonu olan HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda etravirin klerensinin azaldığı (potansiyel olarak ilaca maruziyeti arttıran ve güvenlilik profilini değiştiren) gösterilmiştir. Mevcut kısıtlı verilerin ışığında hepatit B ve/veya C virüsüyle ko-enfekte hastalarda INTELENCE kullanılacaksa özellikle dikkatli olunması gerekir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Böbrek yetmezliği:

Etravirinin farmakokinetik özellikleri böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Radyoaktif C-etravirin ile yapılan bir kütle denge çalışmasının sonuçları, uygulanan etravirin dozunun < % 1,2'sinin idrar ile atıldığını göstermiştir. İdrarda değişmemiş ilaç saptanmamıştır. Dolayısıyla böbrek yetmezliğinin etravirin eliminasyonu üzerindeki etkisinin minimum olması beklenmektedir. Etravirin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı için, hemodiyaliz ya da periton diyalizi yoluyla önemli ölçüde uzaklaştırılması mümkün değildir (bkz. Bölüm 4.2).

38

Hamilelik ve doğum sonrası:

Çalışma TMC114HIV3015, Etravirin 200 mg günde iki kerenin diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombine kullanımını 15 hamile kadında hamileliğin 2. ve 3. 3 aylık döneminde ve doğum sonrasında değerlendirmiştir. Etravirin 200 mg günde iki kerenin antiretroviral tedavinin bir parçası olarak alımından sonraki toplam etravirin maruziyeti hamilelik süresince doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında genellikle daha yüksekti (bkz: Tablo 9). Serbest etravirin maruziyeti için farklılıklar daha az belirgindir.

200 mg günde iki kere etravirin alan kadınlarda, ortalama C, EAAve Cdeğerleri hamilelik süresince doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında daha yüksek olduğu gözlemlenmiştir. Hamileliğin 2. ve 3. 3 aylık dönemleri süresince bu parametrelerin ortalama değerleri karşılaştırılabilirdi.

Tablo 9: Hamileliğin 2. ve 3. 3 aylık dönemleri süresince ve doğum sonrası dönemde, Etravirin 200 mg günde iki kerenin antiretroviral tedavinin bir parçası olarak alımı sonrası toplam etravirinin farmakokinetik sonuçları
Etravirin farmakokinetiği Ortalama ± SS (medyan)	Etravirin 200 mg günde ki kere - doğum sonrası N = 10	Etravirin 200 mg günde iki kere a€“ 2. 3 aylık dönem N = 13	Etravirin 200 mg günde iki kere a€“ 3. 3 aylık dönem N = 10
C, ng/mL	269 ± 182	383 ± 210	349 ± 103
	(284)	(346)	(371)
C, ng/mL	569 ± 261	774 ± 300	785 ± 238
EAA, s*ng/mL	(528)	(828)	(694)
	5004 ± 2521	6617 ± 2766	6846 ± 1482
	(5246)	(6836)	(6028)

n = EAAiçin 9

Her bir birey kendi kontrolü işlevini üstlenmiştir ve birey içi karşılaştırma ile toplam etravirin

C, Cve EAAdeğerleri sırasıyla doğum sonrası dönem ile karşılaştırıldığında

hamileliğin 2. 3 aylık döneminde 1,2-, 1,4- ve 1,2- kat; doğum sonrası dönem ile

karşılaştırıldığında hamileliğin 3. 3 aylık döneminde 1,1-, 1,4- ve 1,2- kat fazlaydı.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Etravirin ile hayvan toksikoloji çalışmaları fareler, sıçanlar, tavşanlar ve köpekler üzerinde yürütülmüştür. Farelerde belirlenen en önemli hedef organlar karaciğer ve koagülasyon sistemi olmuştur. Hemorajik kardiyomiyopati sadece erkek farelerde gözlenmiştir ve vitamin K yolağının aracılık ettiği şiddetli koagülopatiye sekonder olduğu düşünülmüştür. Sıçanlarda belirlenen en önemli hedef organlar, karaciğer, tiroid ve koagülasyon sistemidir. Farelerdeki maruziyet insanlardaki maruziyete eşdeğer iken, sıçanlarda maruziyet, önerilen dozlardaki klinik maruziyetin altında bulunmuştur. Köpeklerde, karaciğer ve safra kesesindeki değişiklikler, önerilen dozlarda (200 mg günde iki kere) gözlenen insan maruziyetinden yaklaşık 8 kat daha yüksek maruziyette görülmüştür.

Sıçanlarda yürütülen bir çalışmada, insanlarda klinik olarak önerilen dozdaki maruziyete eşdeğer INTELENCE tedavisiyle, çiftleşme ya da fertilite üzerinde hiç etki görülmemiştir. Etravirin ile, insanlarda önerilen klinik dozda gözlenene eşdeğer maruziyetlerde, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenisite bulunmamıştır. Etravirin, insanlarda önerilen klinik dozda gözlenene eşdeğer maternal maruziyetlerde laktasyon sırasında ya da sütten kesmeden sonra yavruların gelişimi üzerinde etki göstermemiştir.

Etravirin'in sıçanlarda ve erkek farelerde karsinojenik olmadığı bulunmuştur. Dişi farelerde hepatoselüler adenom ve karsinomların insidansında artış gözlenmiştir. Dişi farelerde gözlenen hepatoselüler bulguların kemirgenlere spesifik olduğu, karaciğerde enzim indüksiyonuyla bağıntılı olduğu ve insanlar için sınırlı önem taşıdığı kabul edilmektedir. Test edilen en yüksek dozlarda, etravirinin sistemik maruziyetleri (EAA temelinde), insanlarda önerilen terapötik dozda (200 mg b.i.d.) gözlenene kıyasla 0,6 kat (fareler) ve 0,2 ile 0,7 kat (sıçanlar) daha yüksektir.

Etravirin ile gerçekleştirilen in vitro ve in vivo çalışmalarda, mutajenik potansiyeli olan herhangi bir bulguya rastlanmamıştır.