5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, İmmünosüpresantlar, Diğer immünosüpresantlar, azatioprin

ATC kodu: L04AX01

Azatioprin, 6-merkaptopürinin (6-MP) bir imidazol türevidir. Hızlı bir şekilde in vivo olarak 6-MP ve bir metilnitroimidazol parçasına yıkılır. 6-MP, hücre zarlarını kolayca geçmekte ve hücre içi olarak, ana aktif nükleotidi tiyoinosinik asit içeren bir dizi pürintiyo analoğuna dönüştürülmektedir. Dönüşüm hızı kişiden kişiye değişkenlik göstermektedir. Nükleotidler hücre zarlarını geçmez ve bu nedenle vücut sıvılarında dolaşımda değildir. Doğrudan verilip verilmediğine veya in vivo olarak azatioprinden türetilmiş olmasına bakılmaksızın, 6-MP, başlıca inaktif oksitlenmiş metabolit tiyoürik asit olarak elimine edilir. Bu oksidasyon, allopürinol tarafından inhibe edilen bir enzim olan ksantin oksidaz tarafından gerçekleştirilir.

Metilnitroimidazol parçasının aktivitesi açık bir şekilde tanımlanmamıştır. Bununla birlikte, birkaç sistemde 6-MP'ye kıyasla azatioprinin aktivitesini değiştirdiği görülmektedir.. Azatiyoprin veya 6-MP'nin plazma konsantrasyonlarının belirlenmesi, bu bileşiklerin etkinliği veya toksisitesi açısından prognostik bir değere sahipdeğildir.

Etki mekanizmaları henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olmakla birlikte, önerilen bazı mekanizmalar şunlardır:

Pürin antimetaboliti olarak işlevgören 6-MP'in açığa çıkarılması.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Azatiyoprin, oral uygulamayı takiben iyi emilir. Azatioprin ile gıda etkisi çalışmaları olmamasına karşın, azatioprin ile ilişkili olarak, 6-merkaptopürin ile farmakokinetik çalışmalar yapılmıştır. 6-merkaptopürinin ortalama bağıl biyoyararlanımı, bir gecelik açlık ile karşılaştırıldığında, yiyecek ve süt ile birlikte uygulamayı takiben yaklaşık% 27 daha düşük olmuştur. 6-merkaptopürin, ksantin oksidaz varlığına bağlı olarak sütte stabil değildir (30 dakika içinde% 30 bozulma) (bkz.Bölüm 4.2) Azatioprin yemekle birlikte veya aç karnına alınabilir, ancak hastalar uygulama yöntemini standardize etmelidir. İMURAN, süt veya süt içeren ürünler ile birlikte alınmamalıdır (bkz.Bölüm 4.2).Dağılım:

[35S] -azatioprinin oral uygulamasından sonra, maksimum plazma radyoaktivitesi 1-2 saatte ortaya çıkar ve 4-6 saatlik bir yarı ömürle bozulur. Bu, azatioprinin kendi tahmini yarı ömrü değildir, ancak azatiopirinin ve ilacın [S] içeren metabolitlerinin plazmadan eliminasyonunu yansıtır. Azatioprinin hızlı ve kapsamlı metabolizmasının bir sonucu olarak, plazmada ölçülen radyoaktivitenin sadece bir kısmı metabolize edilmemiş ilaçtan oluşur.

Azatioprinin intravenöz uygulamasını takiben azatiyoprin ve 6 merkaptopürinin plazma konsantrasyonunun tayin edildiği çalışmalarda,azatioprin için ortalama plazma T'nin 6- 28 dakika aralığında ve ortalama plazma T'nin ilacın IV yolla verilmesini takiben 38 ila 114 dakika aralığında olduğunu tahmin etmiştir.

Biyotransformasyon:

Tiyopürin S-Metil Transferaz (TMPT)

TPMT aktivitesi, kırmızı kan hücresi 6-merkaptopürinden türetilmiş tiyoguanin nükleotid konsantrasyonu ile ters orantılıdır ve daha yüksek tiyoguanin nükleotid konsantrasyonları, beyaz kan hücresi ve nötrofil sayımlarında daha fazla azalmaya neden olur. TPMT eksikliği olan kişiler çok yüksek sitotoksik tiyoguanin nükleotid konsantrasyonları geliştirir.

Genotip test bir hastanın allelik kalıbını belirleyebilir. Mevcut durumda 3 allel - TPMT * 2, TPMT * 3A ve TPMT * 3C - düşük TPMT aktivitesi seviyelerine sahip bireylerin yaklaşık

% 95'ini oluşturmaktadır.

Hastaların yaklaşık % 0,3'ü (1: 300) TPMT geninin iki fonksiyonel olmayan alleline (homozigot eksik) sahiptir ve çok az saptanabilir enzim aktivitesinesahiptirler veya hiç enzim aktiviteleri yoktur.

Hastaların yaklaşık % 10'unda düşük veya orta düzeyde TPMT aktivitesine yol açan bir TPMT fonksiyonel olmayan alel (heterozigot)vardır ve bireylerin% 90'ı iki fonksiyonel allel ile normal TPMT aktivitesine sahiptir.Ayrıca çok yüksek TPMT aktivitesine sahip yaklaşık % 2'lik bir grup da olabilir. Fenotipik test, kırmızı kan hücrelerindeki tiyopürin nükleotidlerinin veya TPMT aktivitesinin düzeyini belirler ve ayrıca bilgilendirici de olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Eliminasyon:

Azatioprin esas olarak idrarda 6-tiyoürik ürik asit olarak atılır. 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol de idrarda minor bir eliminasyon ürünü olarak tespit edilmiştir. Bu, azatioprinin, 6- merkaptopürin ve 1-metil-4-nitro-5- (S-glutatiyonil) imidazolü oluşturmak için nitroimidazol halkasının 5-pozisyonuna nükleofilik atak ile ayrıştırılmasını ifade eder. İlacın küçük bir kısmı S atomu ve pürin halkası arasında bölünebilir. Uygulanan azatioprinin dozunun sadece küçük bir kısmı metabolize olmadan idrarla atılır.

Özel hasta popülasyonları

Pediyatrik popülasyon-Fazla kilolu çocuklar

ABD'de yapılan bir klinik çalışmada, 18 çocuk (3 ila 14 yaş arası) kilo: boy oranı 75 persentilin altında ve üstünde olmak üzere eşit olarak ikigruba ayrıldı. Her bir çocuk 6- merkaptopürin idame tedavisi görüyordu ve doz vücut yüzey alanlarına göre hesaplanmıştı. 75 persentilin üstündeki grupta 6-merkaptopürinin ortalama EAA (0-aˆž), 75 persentilin altındaki gruptan 2.4 kat daha düşüktü.Bu nedenle, aşırı kilolu olduğu düşünülen çocuklar, doz aralığının üst limitinde azatioprin dozlarına ihtiyaç duyabilir ve tedaviye yanıtın yakından izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu bulunan hastalar

Azatioprin ile yapılan çalışmalar, üremik hastalarda 6 merkaptopürinfarmakokinetiğinde renal transplant hastalarına kıyasla bir fark olmadığını göstermiştir. Böbrek yetmezliğinde azatioprinin aktif metabolitlerihakkında çok az şey bilindiğinden, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Azatioprin ve / veya metabolitleri hemodiyaliz ile, radyoaktif metabolitlerinyaklaşık % 45'i 8 saatlik diyaliz sırasında elimine edilir.

Karaciğer bozukluğu bulunan hastalar

Karaciğer hastalığı olmayanlar, karaciğer hastalığı olanlar (ancak sirozu olmayanlar) ve

karaciğer hastalığı ve sirozu olanlar olmak üzere üç renal transplant hasta grubunda azatioprin ile bir çalışma gerçekleştirildi.

Çalışma 6-merkaptopürin maruziyetinin karaciğer hastalığı olmayan hastalara kıyasla karaciğer yetmezliği olan (siroz olmayan) hastalarda 1,6 kat ve karaciğer yetmezliği ve sirozu bulunan hastalarda ise 6 kat daha yüksek olduğunu göstermiştir.Bu nedenle, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teratojenite:

Organogenez süresi boyunca 5 ila 15 mg / kg vücut ağırlığı / gün dozlarında azatioprin verilen hamile sıçanlar, fareler ve tavşanlarda yapılan çalışmalar, değişen derecelerde fetal

anormallikler göstermiştir. Teratojenite, tavşanlarda 10 mg / kg vücut ağırlığı / gün olarak saptanmıştır.

Mutajenite:

Zamanla ortadan kaybolan kromozom anormalileri, İMURAN ile tedavi edilen hastaların yavrularından alınan lenfositlerde gösterilmiştir. Son derece nadir durumlar dışında, İMURAN ile tedavi edilen hastaların yavrularında anormalliğe ilişkin açık bir fiziksel kanıt gözlenmemiştir. Bir dizi hastalık için azatioprin ile tedavi edilen hastalarda azatioprin ve uzun dalga boylu ultraviyole ışığın, sinerjik bir klastojenik etkiye sahip olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Annenin gebelikte özellikle kortikosteroidlerle kombinasyon halinde, azatioprine maruziyetini takiben, erken doğum ve düşük doğum ağırlığı raporları bildirilmiştir. Ayrıca anne veya babanın maruziyetini takiben spontan düşük raporları da mevcuttur.

Anneleri gebelikleri boyunca azatioprin alan yenidoğanların bir kısmında lökopeni ve / veya trombositopeni bildirilmiştir. Hamilelik sırasında hematolojik izlemede ekstra özen gösterilmesi tavsiye edilir.