4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

IMNOVID, bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde, daha önce lenalidomid de dahil olmak üzere en az bir tedavi rejimi alan, bu tedavilere dirençli veya nüks eden multipl miyelomlu erişkin hastaların tedavisinde endikedir.

IMNOVID, deksametazonla kombinasyon halinde, aşağıda belirtilen koşulları taşıyan multipl miyelom tanılı yetişkin hastaların tedavisinde endikedir:

Otolog kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda bortezomib ve lenalidomid dahil en az iki dizi tedavi sonrası nüks eden veya bu tedavilere dirençli hastalık varlığında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, multipl miyelom tedavisinde deneyimli bir hekimin denetiminde başlatılmalı ve izlenmelidir.

Klinik veya laboratuvar bulgularına göre doza devam edilebilir veya doz ayarlaması yapılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Pomalidomidin bortezomib ve dekzametazon ile kombinasyonu

Önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 21 günlük sikluslar halinde 1 ve 14. günler arası günde bir defa ağızdan 4 mg IMNOVID'dir.

Pomalidomid, Tablo 1'de gösterildiği gibi bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde uygulanır. Bortezomibin önerilen başlangıç dozu Tablo 1'de gösterilen günlerde günde bir kez intravenöz veya subkütan olarak 1,3 mg/m'dir. Önerilen deksametazon dozu, Tablo 1'de gösterilen günlerde günde bir kez oral olarak 20 mg'dır

Bortezomib ve deksametazon ile kombine edilen pomalidomid tedavisi, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar verilmelidir.

Tablo 1. Bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde IMNOVID için önerilen dozaj şeması

1-8. Sikluslar	Gün (21 günlük siklus)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomid (4 mg)	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢
Bortezomib (1,3 mg/m)	a€¢			a€¢				a€¢			a€¢
Deksametazon (20 mg) *	a€¢	a€¢		a€¢	a€¢			a€¢	a€¢		a€¢	a€¢
9. Siklus sonrası	Gün (21 günlük siklus)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomid (4 mg)	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢	a€¢
Bortezomib (1,3 mg/m)	a€¢							a€¢
Deksametazon (20 mg) *	a€¢	a€¢						a€¢	a€¢

75 yaş üstü hastalar için, bkz. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler .

Pomalidomid doz ayarlaması veya ara verilmesi

Yeni bir pomalidomid siklusunu başlatmak için, nötrofil sayısının ≥1x10/L ve trombosit sayısının ≥50x 10/L olması gerekmektedir.

Advers reaksiyonlarla ilgili olarak pomalidomid tedavisine ara verilmesi veya dozunun azaltılması ile ilgili bilgiler, Tablo 2'de ve doz seviyeleri Tablo 3'de belirtilmiştir:

Tablo 2. Pomalidomidin doz ayarlaması için bilgiler

Toksisite	Doz ayarlaması
Nötropeni Febril nötropenik ateş (ateş ≥38,5°C ve MNS <1x 10/L)	Siklusun geri kalanı için pomalidomid tedavisine ara verilir, haftalık TKS** takibi yapılır.

MNS* <0,5x10/L veya

	Pomalidomid tedavisine önceki dozdan bir seviye düşük doz ile tekrar başlanır.
	Pomalidomid tedavisine ara verilir.
	Pomalidomid tedavisine önceki dozdan bir seviye düşük doz ile tekrar başlanır.
Trombositopeni	Siklusun geri kalanı için pomalidomid tedavisine ara verilir, haftalık TKS** takibi yapılır.
	Pomalidomid tedavisine önceki dozdan bir seviye düşük doz ile tekrar başlanır.
	Pomalidomid tedavisine ara verilir.
	Pomalidomid tedavisine önceki dozdan bir seviye düşük doz ile tekrar başlanır.
Döküntü Döküntü = 2-3. derece	Doz kesilmesi veya pomalidomid tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.
Döküntü: 4. derece veya kabarma (anjiyoödem, anaflaktik reaksiyon, eksfolyatif veya büllöz döküntü veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) veya eozinofili ve sistemik semptomlar (DRESS) ile ilaç reaksiyonu şüphesi varsa)	Tedaviyi kalıcı olarak durdurun (bkz. Bölüm 4.4).
Diğer Diğer ≥ 3. derece pomalidomidle ilgili advers reaksiyonlar	Siklusun geri kalanı için pomalidomid tedavisi durdurulur. Bir sonraki döngüde tedaviye önceki dozdan bir seviye düşük doz ile devam edilir (Dozlama başlamadan önce advers reaksiyonlar geçmeli ya da ≤2. dereceye dönmelidir).

MNS ≥1x 10/L'ye döndüğünde

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebelik,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlere pomalidomidin etkisi

Pomalidomidin, P450 izoenzimlerinin substratları veya taşıyıcıları ile birlikte uygulanmasının, P450 izoenzim inhibisyonu veya indüksiyonu veya taşıyıcı inhibisyonuna bağlı klinik olarak anlamlı farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşmelerine neden olması beklenmemektedir. Bu tür ilaç-ilaç etkileşim potansiyeli, pomalidomidin kombine oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerine potansiyel etkisi dahil olmak üzere, klinik olarak değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer tıbbi ürünlerin pomalidomide etkisi

Pomalidomid, CYP1A2 ve CYP3A4/5 tarafından kısmi olarak metabolize edilir. Ayrıca P-glikoproteinin de bir substratıdır. Pomalidomidin güçlü CYP3A4/5 ve P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile veya güçlü CYP3A4/5 indükleyicisi olan karbamazepin ile eşzamanlı uygulanmasının, pomalidomide maruziyet üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi bulunmamaktadır. Güçlü CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin pomalidomid ile ketokonazol varlığında eşzamanlı olarak uygulanması, pomalidomid ve ketokonazole kıyasla, pomalidomide ortalama maruziyeti %90 güven aralığı ile [%91 ila %124] %107 oranında artırmıştır. Tek başına bir CYP1A2 inhibitörünün metabolizma değişikliklerine katkısını değerlendirmek üzere yapılan ikinci bir çalışmada, pomalidomid ile tek başına fluvoksaminin eşzamanlı olarak uygulanması pomalidomide ortalama maruziyeti, tek başına pomalidomide kıyasla %90 güven aralığı ile [%98 ila %157) %125 artırmıştır. Güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn., siprofloksasin, enoksasin ve fluvoksamin) pomalidomid ile eşzamanlı olarak uygulanırsa, pomalidomid dozu %50 azaltılmalıdır.

Pomalidomidin güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn., siprofloksasin, enoksasin ve fluvoksamin) ile eşzamanlı uygulanması halinde, hastalar advers reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir.

Deksametazon

Multipl miyelom hastalarında 4 mg'a kadar olan çoklu pomalidomid dozlarıyla, 20 mg ila 40 mg arasında deksametazonun (CYP3A dahil çeşitli CYP enzimlerinin hafif ila orta derecede indükleyicisi) eşzamanlı olarak uygulanmasının, pomalidomidin tek başına uygulanmasına kıyasla, pomalidomidin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır.

Deksametazonun, varfarin üzerine olan etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakından takip edilmesi tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Multipl Miyelom endikasyonu için 0-17 yaş arası çocuklarda pomalidomidin uygun bir kullanımı yoktur.

IMNOVID ile kombine edilen ürünlerin diğer ilaçlar ile etkileşimleri hakkında ek bilgi için ilgili ilaçların güncel KÜB'ne bakınız.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Pomalidomid insan semeninde bulunmaktadır. Önlem olarak pomalidomid kullanmakta olan tüm erkek hastalar, eşleri gebe ise ya da eşlerin çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 7 gün süreyle prezervatif kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedaviye başlamadan 4 hafta önce ve süresince (ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar) etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pomalidomid gebelik boyunca ve gebeliği önlemek için tüm koşullara uyulmadıkça, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebelik dönemi

IMNOVID gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pomalidomidin insanlarda teratojenik etkisi olması beklenmektedir.

Pomalidomid ile tedavi edilen kadınlarda gebelik ortaya çıkması halinde, tedavi durdurulmalıdır ve hasta değerlendirme ve tavsiye için teratoloji konusunda uzman veya deneyimli bir hekime sevk edilmelidir. Pomalidomid kullanmakta olan bir erkeğin eşinde gebelik ortaya çıkması halinde, erkeğin eşinin değerlendirme ve tavsiye için teratoloji konusunda uzman veya deneyimli bir hekime sevk edilmesi önerilir.

Laktasyon dönemi

Pomalidomidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Pomalidomid anneye uygulandıktan sonra, emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir. Anne sütü alan bebeklerde pomalidomide bağlı advers reaksiyon görülme olasılığı nedeniyle, çocuk için emzirmenin ve kadın için terapinin faydalarını dikkate alarak, emzirmenin mi yoksa tedavinin mi kesileceğine dair bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pomalidomidin hayvanlarda fertiliteyi olumsuz olarak etkilediği ve hayvanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Gebe tavşanlara uygulandıktan sonra, pomalidomid plasentaya geçmiştir ve fetal kanda tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pomalidomidin araç ve makine kullanma yeteneği üzerine hafif veya orta derecede bir etkisi bulunmaktadır.

Pomalidomid kullanımı ile yorgunluk, depresif bilinç düzeyi, konfüzyon ve baş dönmesi bildirilmiştir. Hastalar pomalidomid ile tedavi edilirken araç, makine kullanmamaları veya tehlikeli işler yapmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Pomalidomidin bortezomib ve dekzametazon ile kombinasyonu

En sık bildirilen kan ve lenf sistemi hastalıkları nötropeni (%46,8), trombositopeni (%36,7) ve anemidir (%28,4). En sık bildirilen advers reaksiyon periferik duyusal nöropatidir (%47,8). En sık bildirilen 3. veya 4. derece advers reaksiyonlar, nötropeni (%41,7), trombositopeni (%27,3) ve anemi (14,0) gibi kan ve lenf sistemi hastalıklarıdır. En sık bildirilen ciddi advers reaksiyon pnömonidir (%11,5). Bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar arasında pireksi (%4,0), alt solunum yolu enfeksiyonu (%2,9), pulmoner emboli (%2,9), influenza (%2,9) ve akut böbrek hasarı (%2,9) yer almaktadır.

Pomalidomidin dekzametazon ile kombinasyonu

Klinik çalışmalarda en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar, anemi (%45,7), nötropeni (%45,3) ve trombositopeniyi (%27) içeren kan ve lenf sistemi hastalıkları; yorgunluk (%28,3), pireksi (%21) ve periferik ödemi (%13) içeren genel bozukluklar ve uygulama bölgesi ile ilişkili durumlar; pnömoniyi (%10,7) içeren enfeksiyonlar ve enfestasyonlar olmuştur. Periferik nöropati advers reaksiyonu hastaların %12,3'ünde ve venöz embolik veya trombotik (VTE) advers reaksiyonlar hastaların %3,3'ünde bildirilmiştir. En yaygın olarak bildirilen 3 veya 4. derece advers reaksiyonlar, nötropeni (%41,7), anemi (%27) ve trombositopeniyi (%20,7) içeren kan ve lenf sistemi hastalıkları; pnömoniyi (%9) içeren enfeksiyonlar ve enfestasyonlar; yorgunluk (%4,7), pireksi (%3) ve periferik ödemi (%1,3) içeren genel bozukluklar ve uygulama bölgesi ile ilişkili durumlar olmuştur. Bildirilen en yaygın ciddi advers reaksiyon pnömonidir (%9,3). Bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar febril nötropeni (%4,0), nötropeni (%2,0), trombositopeni (%1,7) ve VTE advers reaksiyonlarıdır (%1,7).

Advers reaksiyonlar daha sık olarak pomalidomid ile tedavinin ilk 2 siklusu sırasında ortaya çıkma eğilimi göstermektedir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Pomalidomidin bortezomib ve dekzametazon ile kombinasyonu

CC-4047-MM-007 randomize çalışmasında, 278 hasta pomalidomid, bortezomib ve deksametazon (Pom+Btz+Dex kolu) almıştır. Dozlama bilgisi için bkz. Bölüm 4.2.

Pomalidomidin bortezomib ve deksametazon kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına (SOS) ve tüm advers reaksiyonların

sıklığına ve 3. veya 4. derece advers reaksiyonlara göre aşağıda Tablo 7'de listelenmiştir.

Her SOS ve sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 7. Pomalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışma MM-007'de bildirilen tüm advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	3aˆ’4. Derece Advers Reaksiyonlar /Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok Yaygın: Pnömoni Bronşit Üst solunum yolu enfeksiyonu Viral üst solunum yolu enfeksiyonu	Çok Yaygın: Pnömoni
	Yaygın: Sepsis Septik şok Clostridium difficile koliti Solunum yolu enfeksiyonu Alt solunum yolu enfeksiyonu Akciğer enfeksiyonu İnfluenza Bronşiyolit İdrar yolu enfeksiyonu	Yaygın: Sepsis Septik şok Clostridium difficile koliti Bronşit Üst solunum yolu enfeksiyonu Solunum yolu enfeksiyonu Alt solunum yolu enfeksiyonu Akciğer enfeksiyonu İnfluenza Bronşiyolit İdrar yolu enfeksiyonu
İyi huylu ve kötü
huylu neoplazmlar	Yaygın:
(Kist ve polipler	Bazal hücreli karsinom
dahil olmak üzere)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok Yaygın: Nötropeni Trombositopeni Lökopeni Anemi	Çok Yaygın: Nötropeni Trombositopeni Anemi
	Yaygın: Febril nötropeni Lenfopeni	Yaygın: Febril nötropeni Lökopeni Lenfopeni
Sistem Organ	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	3aˆ’4. Derece Advers
Sınıfı/		Reaksiyonlar /Sıklık
Tercih Edilen
Terim

Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok Yaygın: Hipokalemi Hiperglisemi Yaygın: Hipomagnezemi Hipokalsemi Hipofosfatemi Hiperkalemi Hiperkalsemi	Yaygın: Hipokalemi Hiperglisemi Hipomagnezemi Hipokalsemi Hipofosfatemi Hiperkalemi Hiperkalsemi
Psikiyatrik hastalıklar	Çok Yaygın: Uykusuzluk Yaygın: Depresyon	Yaygın: Depresyon Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Çok Yaygın: Periferik duyusal nöropati Baş dönmesi Tremor Yaygın: Senkop Periferik sensorimotor nöropati Parestezi Disguzi	Yaygın: Senkop Periferik duyusal nöropati Periferik sensorimotor nöropati Yaygın olmayan: Baş dönmesi Tremor
Göz hastalıkları	Yaygın: Katarakt	Yaygın: Katarakt
Kardiyak hastalıklar	Yaygın: Atriyal fibrilasyon	Yaygın: Atriyal fibrilasyon
Vasküler hastalıklar	Yaygın: Derin ven trombozu Hipotansiyon Hipertansiyon	Yaygın: Hipotansiyon Hipertansiyon Yaygın olmayan: Derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Çok Yaygın: Dispne Öksürük Yaygın: Pulmoner embolizm	Yaygın: Pulmoner embolizm Dispne
Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	3aˆ’4. Derece Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Gastrointestinal hastalıklar	Çok Yaygın: Diyare Kusma Bulantı Konstipasyon Yaygın: Karın ağrısı Üst karın ağrısı Stomatit Ağız kuruluğu Abdominal distansiyon	Yaygın: Diyare Kusma Karın ağrısı Konstipasyon Yaygın olmayan: Üst karın ağrısı Stomatit Bulantı Abdominal distansiyon
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın: Deri döküntüsü	Yaygın: Deri döküntüsü
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok Yaygın: Kas güçsüzlüğü Sırt ağrısı Yaygın: Kemik ağrısı Kas spazmları	Yaygın: Kas güçsüzlüğü Sırt ağrısı Yaygın olmayan: Kemik ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın: Akut böbrek yetmezliği Kronik böbrek yetmezliği Üriner retansiyon	Yaygın: Akut böbrek yetmezliği Kronik böbrek yetmezliği Üriner retansiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok Yaygın: Yorgunluk Pireksi Periferik ödem Yaygın: Kalp dışı göğüs ağrısı Ödem	Yaygın: Yorgunluk Pireksi Kalp dışı göğüs ağrısı Periferik ödem Ödem
Araştırmalar	Yaygın: Alanin aminotransferaz artışı Kilo kaybı	Yaygın: Kilo kaybı Yaygın olmayan: Alanin aminotransferaz artışı
Yaralanma ve zehirlenme	Yaygın Düşme	Yaygın olmayan: Düşme

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Pomalidomidin deksametazon ile kombinasyonu

CC-4047-MM-003 randomize çalışmasında, Relaps ve Refraktör Multipl Miyelomlu 302 hasta, haftalık olarak deksametazonun düşük dozu ile kombinasyon halinde her 28 günlük siklusun 21 günü boyunca günde bir kez 4 mg pomalidomide almıştır.

Pomalidomid ve deksametazon ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına (SOS) ve tüm advers reaksiyonların sıklığına ve 3. veya 4. derece advers reaksiyonlara göre aşağıda Tablo 8'de listelenmiştir.

Advers reaksiyonların sıklıkları, CC-4047-MM-003 (n=302) çalışmasının pomalidomid artı deksametazon kolunda bildirilmiş olan sıklıklardır. Her SOS ve sıklık gruplamasında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 8. Pomalidomidin ve deksametazon ile kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışma MM-003'te bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	3aˆ’4. Derece Advers Reaksiyonlar /Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok Yaygın: Pnömoni (fırsatçı enfeksiyonlar dahil bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları ) Yaygın: Nötropenik sepsis Bronkopnömoni Bronşit Solunum yolu enfeksiyonu Üst solunum yolu enfeksiyonu Nazofarenjit Herpes zoster	Yaygın: Nötropenik sepsis Pnömoni (fırsatçı enfeksiyonlar dahil bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları) Bronkopnömoni Solunum yolu enfeksiyonu Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Bronşit Herpes zoster
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)	Yaygın olmayan: Deride bazal hücreli karsinom Deride skuamöz hücreli karsinom	Yaygın olmayan: Deride bazal hücreli karsinom Deride skuamöz hücreli karsinom

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok Yaygın: Nötropeni Trombositopeni Lökopeni Anemi Yaygın: Febril nötropeni

Çok Yaygın: Nötropeni Trombositopeni Anemi Yaygın: Febril nötropeni Lökopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok Yaygın: İştah azalması Yaygın: Hiperkalemi Hiponatremi	Yaygın: Hiperkalemi Hiponatremi Yaygın olmayan: İştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın: Konfüzyonel durum	Yaygın: Konfüzyonel durum
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın: Bilinç düzeyinin baskılanması Periferik duyusal nöropati Baş dönmesi Tremor	Yaygın: Bilinç düzeyinin baskılanması Yaygın olmayan: Periferik duyusal nöropati Baş dönmesi Tremor
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın: Vertigo	Yaygın: Vertigo
Vasküler hastalıklar	Yaygın: Derin ven trombozu	Yaygın olmayan: Derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Çok Yaygın: Dispne Öksürük Yaygın: Pulmoner embolizm	Yaygın: Dispne Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm Öksürük
Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	3aˆ’4. Derece Advers Reaksiyonlar /Sıklık

Gastrointestinal hastalıklar	Çok Yaygın: Diyare Bulantı Konstipasyon Yaygın: Kusma Gastrointestinal kanama	Yaygın: Diyare Kusma Konstipasyon Yaygın olmayan: Bulantı Gastrointestinal kanama
Hepatobiliyer hastalıklar	Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi	Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın: Deri döküntüsü Prurit	Yaygın: Deri döküntüsü
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Çok Yaygın: Kemik ağrısı Kas spazmları	Yaygın: Kemik ağrısı Yaygın olmayan: Kas spazmları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın: Böbrek yetmezliği Üriner retansiyon	Yaygın: Böbrek yetmezliği Yaygın olmayan: Üriner retansiyon
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın: Pelvik ağrı	Yaygın: Pelvik ağrı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok Yaygın: Yorgunluk Pireksi Periferik ödem	Yaygın: Yorgunluk Pireksi Periferik ödem
Araştırmalar	Yaygın: Nötrofil sayısında azalma Beyaz kan hücresi sayısında azalma Trombosit sayısında azalma Alanin aminotransferaz düzeylerinde artma	Yaygın: Nötrofil sayısında azalma Beyaz kan hücresi sayısında azalma Trombosit sayısında azalma Alanin aminotransferaz düzeylerinde artma

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Önemli klinik çalışmalardan elde edilen yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıda Tablo 9'de pazarlama sonrası araştırmalardan elde edilen advers reaksiyonlar yer almaktadır.

Mevcut kılavuza göre sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥ 1 / 1.000 ila <1/100) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 9. Pomalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımında bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim	Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık	3aˆ’4. Derece Advers Reaksiyonlar/Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Bilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu	Bilinmiyor: Hepatit B reaktivasyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın: Pansitopeni	Yaygın: Pansitopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın: Anjiyoödem Ürtiker	Yaygın olmayan: Anjiyoödem Ürtiker
	Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyon	Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyon
Endokrin hastalıkları	Yaygın olmayan: Hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın: Hiperürisemi	Yaygın: Hiperürisemi
	Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu	Yaygın olmayan: Tümör lizis sendromu
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın: İntrakranial hemoraji	Yaygın olmayan: Serebrovasküler olay İntrakranial hemoraji
	Yaygın olmayan Serebrovasküler olay
Kardiyak hastalıklar	Yaygın: Kalp yetmezliği Atriyal fibrilasyon Miyokard enfarktüsü	Yaygın: Kalp yetmezliği Atriyal fibrilasyon
		Yaygın olmayan: Miyokard enfarktüsü
Solunum, göğüs	Yaygın:	Yaygın olmayan:
bozuklukları ve	Epistaksis	Epistaksis
mediastinal	İntersitisyel akciğer hastalığı	İntersitisyel akciğer hastalığı
hastalıkları
Hepatobiliyer hastalıklar	Yaygın olmayan: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları	Bilinmiyor: Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları Toksik Epidermal Nekroliz Stevens-Johnson Sendromu	Bilinmiyor: Eozinofili ve Sistemik Semptomlar ile Seyreden İlaç Reaksiyonları Toksik Epidermal Nekroliz Stevens-Johnson Sendromu
Araştırmalar	Yaygın: Kanda ürik asit artışı	Yaygın olmayan: Kanda ürik asit artışı

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Teratojenisite

Pomalidomid yapısal olarak talidomid ile benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik etkisi oluğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir. Pomalidomidin, majör organogenez dönemi sırasında uygulandığında, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki gösterdiği bulunmuştur. Eğer gebelik sırasında alınırsa, pomalidomidin insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir (bkz. Bölüm 4.4).

Nötropeni ve trombositopeni

Klinik çalışmalarda pomalidomid ile kombinasyon tedavisi alan hastaların %46,8'ine kadarında (%41,7'si 3. veya 4. derece) nötropeni ortaya çıkmıştır. Nötropeni, seyrek olarak ciddidir ve herhangi bir hastada pomalidomid kesilmesine neden olmamıştır.

Hastaların %3,2 ila %6,7'sinde febril nötropeni (FN) bildirilmiştir ve hastaların %1,8 ila % 4,0'ında ciddidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Klinik çalışmalarda pomalidomid ile kombinasyon tedavisi alan hastalarda, hastaların %27,0 ila %36,7'sinde trombositopeni meydana gelmiştir. Trombositopeni hastaların %20,7'si ila 27,3'ünde 3. derece veya 4. derecedir, hastaların %0,4'ü ila %1.7'sinde ciddidir ve hastaların

%0,7'sinde pomalidomid tedavisinin durdurulmasına yol açmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Nötropeni ve trombositopeni, pomalidomid ile tedavinin ilk 2 siklusunda daha sık ortaya çıkma eğilimindedir.

Enfeksiyon

Enfeksiyon en sık görülen hematolojik olmayan toksisitedir.

Klinik çalışmalarda pomalidomid ile kombinasyon tedavisi gören hastaların %55,0 ila

%80,2'sinde ( %24,0 ila %30,9'u 3 veya 4. derecedir) enfeksiyon meydana gelmiştir. Üst solunum yolu enfeksiyonu ve pnömoni en sık görülen enfeksiyonlardır. Ölümcül enfeksiyonlar (5. derece) hastaların % 2,7'si ila % 4,0'ında gerçekleşmiştir. Enfeksiyonlar, hastaların %2,0 ila %2,9'unda pomalidomid tedavisinin durdurulmasına yol açmıştır.

Tromboembolik olaylar

Klinik çalışmalardaki tüm hastalar için asetilsalisilik asit (ve yüksek riskli bireylerde diğer antikoagülanlar) ile profilaksi, zorunlu tutulmuştur. Antikoagülan tedavi (kontrendike olmadıkça) önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda pomalidomid ile kombinasyon tedavisi gören hastaların %3,3 ila

%11,5'inde ( %1,3 ila 5,4'ü 3. veya 4. derecedir) venöz tromboembolik olaylar (VTE) meydana gelmiştir. Hastaların % 1,7 ila % 4,3'ünde VTE ciddi olarak rapor edilmiş, ölümcül reaksiyon bildirilmemiştir. Hastaların %1,8'ine kadarında VTE pomalidomid kesilmesi ile

ilişkiliydi.

Periferik nöropati

Pomalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon tedavisinde Randomizasyondan 14 gün öncesine kadar ağrı ve ≥2. derece periferik nöropatisi olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Periferik nöropati hastaların %55,4'ünde (%10,8'i 3. derece; %0,7'si 4. derece) meydana gelmiştir. Tedavi kollarında maruz kalma ayarlanmış oranları karşılaştırılabilirdir. Periferik nöropati yaşayan hastaların yaklaşık %30'unda başlangıçta nöropati öyküsü vardı. Periferik nöropati, hastaların sırasıyla yaklaşık %12,9'unda bortezomibin, hastaların %1,8'inde pomalidomid ve %2,2 a€“ 8,9'unda deksametazonun kesilmesine yol açmıştır. Ayrıca bortezomib KÜB'ne bakınız.

Pomalidomidin deksametazon ile kombinasyon tedavisinde

Devam etmekte olan ≥2. derece periferik nöropatisi olan hastalar, klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Periferik nöropati, hastaların %12,3'ünde ortaya çıkmıştır (%1 3. veya 4. derece). Hiçbir periferik nöropati reaksiyonu ciddi olarak bildirilmemiştir ve periferik nöropati hastaların %0,3'ünde tedavinin kesilmesine yol açmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Hemoraji

Pomalidomid ile hemorajik bozukluklar özellikle risk faktörü taşıyan ve kanamaya eğilimi artıran tıbbi ürünleri eş zamanlı kullanan hastalarda bildirilmiştir. Hemorajik olaylar burun kanaması, intrakranial kanama ve gastrointestinal kanamaları içerir.

Alerjik reaksiyonlar ve ciddi deri reaksiyonları

Pomalidomid kullanımı ile anjioödem, anaflaktik reaksiyon ve Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve DRESS'i içeren ciddi kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Lenalidomid veya talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar pomalidomid kullanmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

IMNOVID ile kombine edilen ürünlerin özel popülasyonlarına ilişkin advers reaksiyonları için ilgili ilaçların güncel KÜB'ne bakınız.

Pediyatrik popülasyon:

Tekrarlayan veya ilerleyen beyin tümörleri olan pediyatrik hastalarda (4 ila 18 yaş arası) bildirilen advers reaksiyonlar, yetişkin hastalarda bilinen pomalidomid güvenlilik profiliyle uyumludur (bkz. Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülerde, pomalidomidin 50 mg'a kadar çıkan tek doz ve multipl miyelomlu hastalarda günde bir defa çoklu 10 mg dozlarında çalışma yapılmış olup doz aşımıyla ilişkili olarak ciddi advers reaksiyonlar bildirilmemiştir. Çalışmalarda, pomalidomidin hemodiyaliz ile uzaklaştırılabildiği bulunmuştur.

Doz aşımı durumunda, destek tedavisi tavsiye edilmektedir.

Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX06

Etki mekanizması

Pomalidomid direkt antimiyelom tümorisidal ve immünomodülatör aktiviteye sahiptir ve multipl miyelom tümör hücrelerinin çoğalmasında rol oynayan stromal hücre desteğini inhibe eder. Pomalidomid spesifik olarak hematopoietik tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder ve apopitozisi indükler. Ek olarak, pomalidomid lenalidomide dirençli multipl miyelom hücre dizilerinin proliferasyonunu inhibe eder ve lenalidomide duyarlı ve lenalidomide dirençli hücre dizilerinin her ikisinde de tümör hücrelerinin apopitozisi indüklemede deksametazon ile sinerjistik etki gösterir. Pomalidomid T hücreleri ve Doğal Öldürücü (Natural Killer, NK) hücrelerinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve monositler tarafından pro-enflamatuvar sitokinlerin (örn., TNF- ve IL-6) üretilmesini inhibe eder. Pomalidomid, endotel hücrelerinin göçü ve adhezyonunu engelleyerek, anjiyogenezi de inhibe eder.

Pomalidomid, deoksiribonükleik asit (DNA) hasar bağlayıcı protein 1 (DDB1), cullin 4(CUL4) ve cullins-1 regülatörünü (Roc1) içeren bir E3 ligaz kompleksinin bir parçası olan protein sereblonuna (CRBN) doğrudan bağlanır ve kompleks içinde CRBN'nin otomatik ubikütinasyonunu inhibe edebilir. E3 ubikütin ligazları, çeşitli substrat proteinlerinin poliubikütinasyonundan sorumludur ve pomalidomid tedavisi ile gözlenen pleyiotropik hücresel etkileri kısmen açıklayabilir.

Pomalidomid in vitro varlığında, substrat proteinleri Aiolos ve İkaros, ubikütinasyon ve daha sonra doğrudan sitotoksik ve immünomodülatör etkilere yol açan bozulma için hedeflenir. İn vivo olarak, pomalidomid tedavisi, nükseden lenalidomid-refrakter multipl miyelomlu hastalarda İkaros seviyelerinde azalmaya yol açmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Pomalidomidin bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon tedavisinde

Lenalidomid de dahil olmak üzere en az bir dizi tedavi almış ve son tedavide veya sonrasında hastalık progresyonu göstermiş daha önce tedavi edilen multipl miyelomlu erişkin hastalarda bortezomib ve düşük doz deksametazon (Pom+Btz+DD-Deks) ile kombinasyon halinde pomalidomidin etkililiği ve güvenliliği, Faz III çok merkezli, randomize, açık etiketli çalışmada (CC-4047-MM-007) bortezomib ve düşük doz deksametazon (Btz+DD-Dks) ile karşılaştırılmıştır. Çalışmaya toplam 559 hasta katılmıştır. 281 hasta Pom+Btz+DD-Deks kolunda ve 278 hasta Btz+DD-Deks kolunda randomize edilmiştir. Hastaların %54'ü erkektir ve genel nüfusun medyan yaşı 68'dir (min: 27 a€“ maks: 89 yaş). Hastaların yaklaşık %70'i lenalidomid tedavisine cevap vermemiştir (Pom+Btz+DD-Deks'te %71,2, Btz+DD-Deks'te

%68,7). Hastaların yaklaşık %40'ı 1. relapstadır ve hastaların yaklaşık %73'ü önceki tedavi olarak bortezomib almıştır.

Pom+Btz+DD-deks kolundaki hastalara uygulanmıştır. Her 21 günlük siklusun 1 ila 14. günlerinde oral olarak 4 mg pomalidomid uygulanmıştır. Her iki çalışma kolundaki hastalara, 1 ila 8 siklusları için 21 günlük bir siklusun 1, 4, 8 ve 11. günlerinde ve 9 ve sonrası sikluslar için 21 günlük bir siklusun 1 ve 8. günlerinde bortezomib (1,3 mg/m/doz) uygulanmıştır. Her iki çalışma kolundaki hastalara 1 ila 8 arasındaki sikluslar için 21 günlük bir siklusun 1, 2, 4,

5, 8, 9, 11 ve 12. günlerinde ve 9. siklustan itibaren sonraki 21 günlük döngünün 1, 2, 8 ve 9 günlerinde düşük doz deksametazon (20 mg/gün [≤ 75 yaşında] veya 10 mg/gün [> 75 yaşında]) uygulanmıştır. Toksisiteyi yönetmek için gerektiğinde dozlar azaltılmış ve tedavi geçici olarak kesilmiş veya durdurulmuştur. (bkz. Bölüm 4.2).

Tedavi amaçlı popülasyon (ITT) için birincil etkililik sonlanım noktası, IMWG kriterlerine dayalı olarak Bağımsız Değerlendirme Kararlaştırma Kurulunun (IRAC) değerlendirmesine göre progresyonsuz sağkalım (Progression Free Survival - PFS)'dır. Ortalama 15,9 aylık takipten sonra, Pom+Btz+DD-deks kolunda medyan PFS süresi 11,20 aydır (%95 GA: 9,66; 13,73). Btz + DD-deks kolunda, medyan PFS süresi 7,1 aydır (%95 GA: 5,88; 8,48).

26 Ekim 2017 tarihli veri kesme tarihi kullanılarak genel etkililik veri özeti Tablo 10'da sunulmuştur. ITT popülasyonunda PFS için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 1'de gösterilmektedir.

Tablo 10- Genel etkililik özeti

	Pom+Btz+DD-Deks (N = 281)	Btz+DD-Deks (N = 278)
PFS (ay)
Medyan zaman (% 95 GA)	11,20 (9,66; 13,73)	7,10 (5,88; 8,48)
HR (% 95 GA), P-değeri	0,61 (0,49; 0,77); <0,0001
ORR, n (%)	% 82,2	% 50,0
sCR	9 (3,2)	2 (0,7)
CR	35 (12,5)	9 (3,2)
VGPR	104 (37,0)	40 (14,4)
PR	83 (29,5)	88 (31,7)
OR (95% GA) , P-değeri	5,02 (3,35; 7,52); <0,001
DoR (ay)
Medyan zaman (% 95 GA)	13,7 (10,94 ; 18,10)	10,94 (8,11 ; 14,78)
HR (% 95 GA)	0,76 (0,56; 1,02)

Btz = bortezomib; GA = Güven aralığı; CR = Tam yanıt; DoR = Yanıt süresi; HR = Tehlike oranı; DD-Deks = düşük doz deksametazon; OR = Olasılık oranı; ORR = Genel yanıt oranı; PFS = progresyonsuz sağkalım; POM = pomalidomid; PR = Kısmi yanıt; sCR = Kati tam yanıt VGPR = Çok iyi kısmi yanıt.

P-değeri sınıflandırılmamış log sıra testine dayanmaktadır.

P-değeri, yaş ile sınırlandırılmış (<=75'e karşı >75), antimiyelom tedavi rejimlerinin önceki sayısına (1'e karşı >1), ve gözlemde beta-2 mikroglobulin (< 3,5 mg/L'ye karşı ≥ 3,5 mg/L a€”

≤ 5,5 mg/L'ye karşı> 5,5 mg/L) ile CMH testine bağlıdır.

Pom+Btz+DD-deks kolunda medyan tedavi süresi 8,8 ay (12 tedavi siklusu) ve Btz+DD-deks kolunda 4,9 aydır (7 tedavi siklusu).

PFS avantajı, yalnızca bir önceki tedavi rejimini alan hastalarda daha belirgindir. Önceden bir

antimiyelom tedavisi alan hastalarda ortalama PFS süresi Pom+Btz+DD-deks kolunda 20,73 ay (% 95 GA: 15,11; 27,99) ve Btz+DD-deks kolunda 11,63 aydır (%95 GA: 7,52, 15,74).

Pom+Btz+DD-deks tedavisi ile %46 risk azalması gözlendi (HR = 0,54; %95 GA: 0,36;

0,82).

Şekil 1. IMWG Kriterlerine Dayalı olarak IRAC Değerlendirmesi ile Progresyonsuz Sağkalım (Sınıflandırılmış Log Sıra Testi) (ITT Popülasyonu)

Veri kesim tarihi: 26 Ekim 2017

Genel sağkalım (OS) için 15 Eylül 2018 tarihli veri kesimi kullanılarak (26,2 aylık medyan takip süresi) yakın zamandaki ara analizine göre, Kaplan-Meier tahminleri ile medyan OS zamanı Pom+Btz+DDdeks kolu için 40,5 ay ve Btz +DDdeks kolu için 30,5 aydır (Genel olay oranı %43,3 ile birlikte HR = 0,91, % 95 GA: 0,70; 1,18,).

Pomalidomidin deksametazon ile kombinasyon tedavisinde

Pomalidomidin deksametazon ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, lenalidomid ve bortezomib dahil olmak üzere, daha önce en az iki tedavi almış ve son tedavi altındayken hastalık progresyonu gösteren, nüks ve dirençli multipl miyelomu olan, yetişkin hastalarda pomalidomid ve düşük doz deksametazon tedavisinin (Pom + DD-Deks ) tek başına yüksek doz deksametazon (YD-Deks) ile karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmada (CC-4047-MM-003) değerlendirilmiştir. Çalışmaya toplam 455 hasta dahil edilmiştir: bunlardan 302 hasta Pom + DD-Deks koluna ve 153 hasta YD-Deks koluna alınmıştır. Hastaların çoğunluğu erkek (%59) ve beyazdır (%79); genel popülasyon için medyan yaş 64'tür (min, maks: 35, 87 yaş).

Pom + DD-Deks kolundaki hastalara 28 günlük her siklusun 1 ila 21. günlerinde oral yolla 4 mg pomalidomid verilmiştir. DD-Deks (40 mg) 28 günlük her bir siklusun 1, 8, 15 ve 22. günlerinde günde bir defa uygulanmıştır. YD-Deks kolu için, deksametazon (40 mg) 28 günlük (her bir) siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20. günleri arasında günde bir defa verilmiştir. 75 yaş üstü hastalara, 20 mg deksametazon dozu ile tedaviye başlanmıştır. Tedavi, hastalarda hastalık progresyonu gözlenene kadar devam ettirilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (International Myeloma Working Group -IMWG) kriterlerine göre progresyonsuz sağkalım (Progression Free Survival - PFS)'dır. Tedavi amaçlı popülasyon (ITT) için, IMWG kriterlerine dayalı olarak Bağımsız Değerlendirme Kararlaştırma Kurulunun (IRAC) değerlendirmesinde medyan PFS süresi Pom + DD-Deks kolunda 15,7 hafta (%95 GA: 13,0; 20,1); tahmin edilen 26 haftalık olaysız sağkalım oranı %35,99 (± %3,46) olmuştur. YD-Deks kolunda medyan PFS süresi 8,0 hafta (%95 GA: 7,0; 9,0); tahmin edilen 26 haftalık olaysız sağkalım oranı

%12,15 (± %3,63) olmuştur.

Progresyonsuz sağkalım çeşitli alt gruplarda incelenmiştir: cinsiyet, ırk, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu, sınıflara ayırma faktörleri (yaş, hastalık popülasyonu, daha önceki antimiyelom tedavileri [2, >2], seçilmiş prognostik anlamlılık parametreleri (başlangıç beta-2 mikroglobülin düzeyi, başlangıç albümin düzeyleri, başlangıç böbrek bozukluğu ve sitogenetik risk) ve daha önceki antimiyelom tedavilere maruziyet ve direnç. Değerlendirilen alt gruptan bağımsız olarak, PFS genel olarak her iki tedavi grubu için ITT popülasyonda gözlenen ile tutarlı bulunmuştur.

ITT popülasyonu için PFS Tablo 11'de özetlenmiştir. ITT popülasyonunda PFS için Kaplan- Meier eğrisi Şekil 2'de gösterilmektedir.

Tablo 11: IMWG Kriterlerine Dayalı olarak IRAC Değerlendirmesi ile Progresyonsuz Sağkalım (Sınıflandırılmış Log Sıra Testi) (ITT Popülasyonu)

	Pom + DD-Deks (N=302)	YD-Deks (N=153)
Progresyonsuz Sağkalım (PFS), N	302 (100,0)	153 (100,0)
Sansürlenmiş, n (%)	138 (45,7)	50 (32,7)
Progresyon olan/Ölen, n (%)	164 (54,3)	103 (67,3)
Progresyonsuz Sağkalım Süresi (hafta)
Medyan	15,7	8,0
Çift yönlü %95 GA	[13,0; 20,1]	[7,0; 9,0]
Risk Oranı (Pom + DD-Deks: YD-Deks) Çift Yönlü %95 GA	0,<45 [0,35;0,59]
Çift yönlü Log Sıra Testi P-değeri	<0,001

Not: GA=Güven aralığı; IRAC=Bağımsız Değerlendirme Kararlaştırma Kurulu

P-değeri, yukarıdaki Cox modeli ile aynı sınıfta yer alan faktörler ile sınıflandırılmış log sıra testine dayanmaktadır.

Veri kesim tarihi: 07 Eylül 2012

Şekil 2: IMWG Kriterleri ile IRAC Yanıt Değerlendirmesine Dayalı Olarak Progresyonsuz Sağkalım (Sınıflandırılmış Log Sıra Testi) (ITT Popülasyonu)

Veri kesim tarihi: 07 Eylül 2012

Genel sağkalım, çalışmanın temel ikincil sonlanım noktasıdır. Pom + DD-Deks kullanan hastaların toplam 226'sı (%74,8) ve YD-Deks kullanan hastaların 95'i (%62,1) veri kesim tarihinde (07 Eylül 2012) yaşamını sürdürmektedir. Pom+DD-Deks kolu için Kaplan-Meier tahminlerinden elde edilen medyan genel sağkalım süresine erişilememiştir, ancak en az 48 hafta olması beklenmektedir ki, bu da %95 güven aralığının alt sınırıdır. YD- Deks kolu için medyan genel sağkalım süresi 34 haftadır (%95 GA: 23,4; 39,9). 1 yıl içinde olaysız sağ kalım oranı Pom + DD-Deks kolu için %52,6 (± %5,72) ve YD-Deks kolu için %28,4 (± %7,51)'dür. Genel sağkalımda görülen fark iki tedavi kolu arasında istatistiksel olarak anlamlıdır (p <0.001).

ITT popülasyonu için genel sağkalım Tablo 12'de özetlenmiştir. ITT popülasyonunda genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi Şekil 3'de gösterilmektedir.

PFS ve genel sağkalım sonlanım noktalarının sonuçlarına dayalı olarak, bu çalışma için oluşturulmuş olan Veri Takip Kurulu çalışmanın tamamlanmasını ve YD-Deks kolundaki hastaların Pom + DD-Deks koluna aktarılmasını önermiştir.

Tablo 12: Genel Sağkalım: ITT Popülasyonu

	İstatistikler	Pom + DD-Deks (N=302)	YD-Deks (N=153)
	N	302 (100,0)	153 (100,0)
Sansürlenmiş	n (%)	226 (74,8)	95 (62,1)
Ölen	n (%)	76 (25,2)	58 (37,9)
Sağkalım Süresi (hafta)	Medyan	tahmin edilemez	34,0
	Çift yönlü %95 GA	[48,1;tahmin edilemez]	[23,4; 39,9]
Risk Oranı (Pom+DD-Deks :YD-Deks) [Çift Yönlü %95 GA]		0,53 [0,37,0,74]
Log Sıra Testi Çift Yönlü P-Değeri		<0.001

Not: GA=Güven aralığı

Medyan, Kaplan-Meier tahminine dayanmaktadır.

Medyan genel sağkalım süresi için %95 güven aralığı

Tedavi grupları ile ilişkili risk fonksiyonlarını karşılaştıran Cox orantısal risk modeline

dayalı olarak,

P-değeri sınıflandırılmamış log sıra testine dayanmaktadır. Veri kesim tarihi: 07 Eylül 2012

Şekil 3: Genel Sağkalım için Kaplan-Meier Eğrisi (ITT Popülasyonu)

Genel Sağkalım (hafta)

Veri kesim tarihi: 07 Eylül 2012

Pediyatrik popülasyon

Faz 1 tek kollu, açık etiketli, doz artırma çalışmasında, pediyatrik hastalarda pomalidomidin maksimum tolere edilen dozu (MTD) ve / veya önerilen Faz 2 dozu (RP2D), 28 günlük bir döngünün 1. gününden 21. gününe kadar, oral yolla 2.6 mg / m / gün olarak belirlenmiştir.

Tekrarlayan veya progresif yüksek dereceli glioma, medulloblastom, ependimoma veya merkezi sinir sisteminde (CNS) birincil yerleşimli diffüz intrinsik pontin glioması (DIPG) olan, pomalidomid ile tedavi edilen, 4 ila 18 yaşları arasındaki 52 pediyatrik hastada yürütülen Faz 2 çok merkezli, açık etiketli, paralel grup çalışmasında etkililiği ispat edilememiştir.

Faz 2 çalışmasında, yüksek dereceli glioma grubundaki (N = 19) iki hasta, protokol tarafından tanımlanan bir yanıta ulaşmış; bu hastalardan biri kısmi bir yanıt (PR) elde etmiş ve diğer hasta uzun süreli stabil durumda (SD) kalmıştır, bu da objektif bir yanıt (OR) ve %10,5'lik uzun süreli stabil durum (SD) oranıyla (%95GA: 1,3, 33,1) sonuçlanmıştır. Ependimoma grubundaki (N = 9) bir hasta uzun süreli bir stabil durum (SD) elde etmiş ve bu da OR ve

%11,1'lik uzun süreli stabil durum (SD) oranı (%95 CI: 0,3, 48,2) ile sonuçlanmıştır. Diffüz intrinsik pontin glioma (DIPG) grubundaki (N = 9) veya medulloblastoma grubundaki (N = 9) değerlendirilebilir hastaların hiçbirinde doğrulanmış OR veya uzun süreli stabil durum (SD) gözlenmemiştir. Bu Faz 2 çalışmasında değerlendirilen 4 paralel grubun hiçbiri, nesnel yanıt veya uzun süreli stabil durum oranının birincil son noktasını karşılamamıştır.

Pediyatrik hastalarda pomalidomidin genel güvenlilik profili, yetişkinlerdeki bilinen güvenlilik profili ile tutarlıdır. Farmakokinetik (PK) parametreler, Faz 1 ve Faz 2 çalışmalarının Entegre PK Analizinde değerlendirilmiş ve yetişkin hastalarda gözlemlenenlerden anlamlı bir fark olmadığı bulunmuştur (Bkz. Bölüm 5.2).