4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Konjenital (hemofili A) ya da edinilmiş faktör VIII eksikliğinin yol açtığı kanamaların tedavisi ve profilaksisi.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kanama hastalıklarının tedavisinde deneyimli bir hekimin denetiminde başlatılmalıdır. Tedavi takibi

Tedavi süresince uygulanacak dozun ve tekrarlı infüzyonların sıklığına ilişkin kılavuzluk etmek için faktör VIII düzeylerinin uygun biçimde belirlenmesi tavsiye edilir. Özellikle majör cerrahi müdahaleler durumunda yerine koyma tedavisinin pıhtılaşma analizi (plazma faktör VIII aktivitesi) yoluyla kesin takibi önceliklidir. Faktör VIII'e yanıtların hastadan hastaya değişiklik göstermesi, farklı yarılanma ömürleri ve iyileşmelere işaret etmektedir. Vücut ağırlığına dayalı doz, düşük kilolu veya aşırı kilolu hastalarda ayarlama gerektirebilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Hemofili A Hastalarında Doz

Doz ve uygulama süresi FVIII eksikliğinin ciddiyetine, kanamanın yerine ve yayılımına, hastanın klinik durumuna dayanır.

Uygulanan FVIII'in ünite sayısı, faktör VIII ürünleri için mevcut Dünya Sağlık Örgütü standardına göre Uluslararası Ünite (IU) terimiyle ifade edilir. Plazmadaki FVIII aktivitesi, ya yüzdesel olarak (normal insan plazmasına göre) ya da uluslararası ünite olarak (plazmadaki F VIII uluslararası standartlarına göre) ifade edilir.

Bir Uluslararası Ünite (IU) faktör VIII aktivitesi, 1 mL normal insan plazmasındaki faktör VIII miktarına eşittir.

Gereken faktör VIII dozlarının hesaplaması, vücut ağırlığının her kilogramı için 1 IU faktör VIII verildiğinde, plazma faktör VIII aktivitesinin normal aktivitenin yaklaşık %2'si kadar arttığına dair ampirik bulguya dayanmaktadır.

Gereken doz aşağıdaki formülle hesaplanır:

Gereken ünite = vücut ağırlığı (kg) x arzulanan faktör VIII artışı (%) x 0,5

Uygulanacak miktar ve uygulama sıklığı, her bir olguda ortaya çıkan klinik etkiye dayandırılarak değerlendirilmelidir.

Kanamalar ve Cerrahi Girişimler

Aşağıda yer alan hemorajik olaylarda, faktör VIII aktivitesi, karşılık gelen periyotta verilen plazma aktivite düzeylerinin (normale göre % olarak veya IU/dl olarak) altına düşmemelidir.

Aşağıdaki tablo, kanama ataklarında ve cerrahi girişimlerde dozajın belirlenebilmesi için kılavuz olarak kullanılabilir:

Kanamanın derecesi / Cerrahi girişimin türü	Gereken F VIII düzeyi (normale göre %) (IU/dl)	Doz sıklığı (saat) / Tedavi süresi (gün)
Kanamalar Hafif eklem kanaması, kas içi veya ağız içi kanamaları	20 a€“ 40	Her 12-24 saatte bir doz tekrarlayınız. Tedaviye ağrı ile belirlenen kanama atağı düzelene veya iyileşme görülene kadar en az 1 gün devam edilir.
Daha yaygın hemartroz, kas kanaması ya da hematom	30 - 60	Ağrı ve hareket kısıtlılığı düzelene kadar 3-4 gün ya da daha uzun süreyle, 12-24 saatte bir infüzyon tekrarlanmalıdır.
Yaşamı tehdit eden kanamalar	60 - 100	Tehdit geçene kadar 8 a€“ 24 saatte bir infüzyon tekrarlanmalıdır.
Cerrahi Girişimler Minör (Diş çekimi dahil)	30 a€“ 60	Düzelme görülene kadar, en az 1 gün, her 24 saatte bir uygulanmalıdır.
Majör	80 a€“ 100 (ameliyat öncesi ve sonrası)	Yeterli yara iyileşmesi görülene kadar her 8-24 saatte bir, daha sonra en az 7 gün süreyle F VIII aktivitesi %30- %60 (IU/dl) olacak şekilde uygulanmalıdır.

Bazı durumlarda (örneğin düşük titreli inhibitör varlığında) formül kullanılarak hesaplanan dozdan daha fazlası gerekebilir.

Uzun Süreli Profilaksi

Ağır hemofili A hastalarında kanamaya karşı uzun dönem profilaktisi için, genel dozlar 2-3 günlük aralıklarda bir vücut ağırlığının her kilogramı için 20-40 IU faktör VIII'dir. Bazı vakalarda, özellikle küçük yaştaki hastalarda daha sık doz aralıkları ya da daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

von Willebrand Hastalığında Doz

Hemorajileri kontrol etmek IMMUNATE replasman tedavisinde, hemofili A için verilen tedavi kılavuzuna uyulmalıdır.

IMMUNATE vWF'ye kıyasla daha yüksek miktarlarda faktör VIII içerdiğinden, tedaviyi yürüten hekim, tedavinin IMMUNATE ile sürdürülmesi durumunda faktör VIII:C düzeylerinin tromboz riskinde artışa yol açabilecek şekilde aşırı yükselebileceğini göz önünde tutmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Faktör VIII ürünlerine maruziyetleri sınırlı olan 6 yaşından küçük çocuklarda bu hasta grubunda sınırlı veri mevcut olduğundan ürün dikkatle kullanılmalıdır.

18 yaşından küçük çocuklar ve ergenlerde hemofili A'da dozaj, vücut ağırlığına dayalıdır ve dolayısıyla genellikle yetişkinlere yönelik aynı kılavuzlara dayanmaktadır. Uygulama miktarı ve sıklığı daima bireysel vakalardaki klinik etkililiğe göre yönlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Bazı vakalarda, özellikle daha küçük hastalarda daha kısa doz aralıkları veya daha yüksek dozlar gerekebilir.

Uygulama şekli:

İntravenöz infüzyonla uygulanır.

IMMUNATE intravenöz yoldan yavaş bir şekilde uygulanmalıdır. Maksimum infüzyon hızı 2 mL/dk'yı geçmemelidir.

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler

Tıbbi ürünün uygulamadan önce sulandırılmasına ilişkin talimatlar için lütfen bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek /Karaciğer yetmezliği: Ek bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon: Doz kg başına ünite cinsinden belirlenmekte olduğundan çocuklarda özel bir kullanım şekli yoktur.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlılarda kullanım gerekirse doz bireysel olarak belirlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

İnsan koagülasyon faktörü VIII ve Von Willebrand Faktörü

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Virüs güvenliği:

IMMUNATE, insan plazmasından üretilmiştir. İnsan plazmasından üretilen

preparatlar, örneğin virüsler ve teorik olarak Creutzfeldt - Jakob (CJD) etkeni gibi, hastalıklara yol açabilecek infeksiyon etkenleri içerebilir. Bu durum bilinmeyen ya da yeni ortaya çıkan virüslerle diğer patojenler için de geçerlidir.

İnsan kanı ya da plazmasından hazırlanan tıbbi ürünlerin kullanımından kaynaklanan enfeksiyonların önlenmesi için alınan standart önlemler arasında, donörlerin seçimi, bireysel bağışların ve plazma havuzlarının belirli enfeksiyon göstergeleri için takibi ve virüslerin inaktivasyonu/uzaklaştırılması için etkili üretim aşamalarının kullanılması yer almaktadır. Buna rağmen insan kanı ya da plazmasından hazırlanan tıbbi ürünler uygulandığında, enfeksiyon ajanlarının bulaşma olasılığı tam olarak ortadan kaldırılamayabilir. Bu durum henüz bilinmeyen ya da yeni ortaya çıkan virüsler ve diğer hastalık etkenleri için de geçerlidir.

Alınan önlemlerin HIV, HBC, HCV gibi zarflı virüslerle HAV gibi zarfsız virüsler için etkili olduğu düşünülmektedir. Alınan önlemlerin Parvovirüs B19 gibi bazı zarfsız virüsleri uzaklaştırmak ya da inaktive etmek için etkisi ise kısıtlıdır. Parvovirus B19 virüsü en ciddi olarak gebe kadınları (fetusda enfeksiyona neden olabilmektedir), immün yetmezlikli hastaları veya artmış eritrosit döngüsü olan hastaları (örn. hemolitik anemi durumu) etkilemektedir.

İnsan plazması kaynaklı faktör VIII ürünlerini düzenli/tekrarlayan şekilde alan hastalarda uygun aşılama (Hepatit A ve B'ye karşı) düşünülmelidir.

Hasta ile ürünün parti numarası arasındaki izi sürdürebilmek açısından IMMUNATE'in her kullanımından sonra ürünün adı ve parti numarasının kaydedilmesi önemle önerilmektedir.

IMMUNATE kan grubu isoaglutininleri (anti-A ve anti-B) içerir. Kan grubu A, B ya da AB olan hastalarda tekrarlayan uygulamalardan ya da çok yüksek dozlarda uygulanmasından sonra hemoliz görülebilir.

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğinin artırılması için uygulanan ürünün ismi ve seri numarası açıkça kaydedilmiş olmalıdır.

Aşırı duyarlılık:

İnhibitörler (Hemofili A hastaları):

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülan aktiviteye yönelik olan IgG immünoglobülinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her ml plazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'e maruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır.

Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünü ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitör gelişimi açısından dikkatlice izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII plazma aktivite düzeyine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri düşünülmelidir. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.

Kardiyovasküler olaylar

Mevcut kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda FVIII ile yerine koyma tedavisi, kardiyovasküler riski artırabilir.

İnhibitörler (von Willebrand hastalığı olan hastalar):

Özellikle tip 3 hastaları olmak üzere von Willebrand hastalığı olan hastalarda, von Willebrand faktörüne karşı nötralizan antikorlar (inhibitörler) gelişebilmektedir. İstenen plazma vWF:RCo aktivitesine erişilemezse veya yeterli doza rağmen kanama kontrol altına alınamamışsa, olası bir von Willebrand faktör inhibitörü varlığını araştırmak için uygun testler yapılmalıdır. Yüksek inhibitör seviyesine sahip hastalarda, von Willebrand faktörü tedavisi etkili olmayabilir ve diğer terapötik yaklaşımlar dikkate alınmalıdır.

Trombotik olaylar

Özellikle klinik ya da laboratuvar risk faktörleri olduğu bilenen hastalarda trombotik olayların gelişmesi riski bulunmaktadır. Bu nedenle hastalar trombozun erken işaretleri açısından izlenmelidir. Venöz tromboemboliye karşı mevcut öneriler doğrultusunda profilaksi başlatılmalıdır. IMMUNATE vWF'ye kıyasla daha yüksek miktarlarda faktör VIII içerdiğinden, tedaviyi yürüten hekim, devam tedavisinin faktör VIII:C düzeylerinin aşırı yükselmeye neden olabileceğini göz önünde bulundurmalıdır. IMMUNATE alan hastaların, plazma faktör VIII:C düzeylerinin trombotik olay riskinde bir artışa neden olabilecek şekilde aşırı yüksek kalması riskindenkaçınma kiçinplazmafaktörVIII:C düzeyleri izlenmelidir.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün her flakonda, DSÖ'ye göre bir yetişkine yönelik 2 g sodyum tavsiye edilen maksimum günlük alımının yaklaşık %1'ine eş değer olan 19,6 mg sodyum içerir.

Pediyatrik Popülasyon

Faktör VIII ürünlerine sınırlı maruziyeti olan 6 yaşından küçük çocuklarda bu hasta grubunda sınırlı klinik veri mevcut olduğundan ürün dikkatle kullanılmalıdır.

Listelenen uyarılar ve önlemler hem yetişkinler hem pediyatrik hastalar için geçerlidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

IMMUNATE ile herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

İnsan koagülasyon faktör VIII ürünleri ile diğer tıbbi ürünler arasında bildirilmiş herhangi bir etkileşim bildirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hemofili A kadınlarda seyrek rastlanan bir hastalık olduğundan, gebelik döneminde faktör

VIII kullanımıyla ilgili bir bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, IMMUNATE, gebelik döneminde ancak zorunlu ise kullanılabilir.

Parvovirus B19 enfeksiyonu hakkında bilgi için Bölüm 4.4'e bakınız.

Laktasyon dönemi

Hemofili A kadınlarda seyrek rastlanan bir hastalık olduğundan, emzirme döneminde faktör VIII kullanımıyla ilgili bir bilgi bulunmamaktadır. Emziren kadınlarda IMMUNATE'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle emzirme döneminde, ancak zorunlu ise IMMUNATE kullanılabilir.

Üreme yeteneği / fertilite

IMMUNATE'in üreme yeteneği / fertilite üzerindeki etkisini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

IMMUNATE'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İnsan plazması kaynaklı faktör VIII ürünleriyle bildirilen istenmeyen etkiler:

Güvenlilik profili özeti

Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şok dahil). Hastalara, bu semptomlar ortaya çıkarsa doktorlarıyla temasa geçmeleri tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

IMMUNATE de dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitörler) gelişebilir. Bu tür inhibitörler oluşursa, durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

Çok seyrek olarak özellikle tip 3 olmak üzere von Willebrand hastalığı olan hastalarda, von Willebrand faktörüne karşı nötralizan antikorlar (inhibitörler) gelişebilmektedir. Bu tür inhibitörler oluşmuşsa, durum kendini tedaviye yetersiz klinik yanıt vererek ortaya çıkaracaktır. Bu tür antikorlar anafilaktik reaksiyonlarla yakın ilişkili olarak oluşabilir. Bu nedenle anafilaktik reaksiyon görülen hastaların olası bir inhibitör varlığı açısından değerlendirilmesi gerekir. Bu gibi durumlarda özel hemofili merkezleriyle bağlantı kurulmalıdır.

Yüksek dozların uygulanmasından sonra A, B veya AB kan grubu olan hastalarda hemoliz gelişebilir.

IMMUNATE ile yapılan klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen istenmeyen etkiler:

Aşağıda verilen liste, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve Tercihli Terim Düzeyi) uygundur.

Görülme sıklıkları şu yaklaşıma göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık**

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: *Faktör VIII inhibisyonu (HTGH) Yaygın olmayan: *Faktör VIII inhibisyonu (TGH)

* Sıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı, tüm FVIII ürünleri ile yapılmış çalışmalara dayanmaktadır. HTGH (Daha önce hiç tedavi görmemiş hastalar) TGH (Daha önce tedavi görmüş hastalar)

Bilinmiyor: Pıhtılaşma bozuklukları

Psikiyatri hastalıkları

Bilinmiyor: Huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Parestezi, baş dönmesi/sersemlik hali, baş ağrısı

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Konjonktivit

Kardiyak hastalıkları

Bilinmiyor: Taşikardi, çarpıntı

Vasküler hastalıkları

Bilinmiyor: Hipotansiyon, yüz ve boyunda kızarma (flushing), solukluk

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor: Dispne, öksürük

Gastrointestinal hastalıkları

Bilinmiyor: Kusma, bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Ürtiker, döküntü (Eritematöz ve papüler döküntü dahil), kaşıntı, eritem, hiperhidrozis, nörodermatit

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Bilinmiyor: Göğüste ağrı, göğüste rahatsızlık hissi, ödem (periferik, göz kapağı ve yüzde ödem dahil), ateş, titreme, enjeksiyon yeri reaksiyonları (yanma dahil), ağrı

** Bir klinik çalışmada yer alan 5 hastada uygulanan 329 infüzyonda görülen bir adet aşırı duyarlılık reaksiyonu

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Herhangi bir doz aşımı vakası rapor edilmemiştir. Tromboembolik olaylar oluşabilir. Bkz. Bölüm 4.4.

A, B ve AB kan grubu olan hastalarda hemoliz gelişebilir. Bkz. Bölüm 4.4.

Transfer setinin koruyucu kapağını, açıkta kalan kısımlarına temas etmemeye dikkat ederek diğer tarafından çıkarınız.