4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

IMBRUVICA,

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL):

En az 3 kür rituksimab ve alkilleyici ajan kombinasyonu sonrası nüks eden veya dirençli olan veya otolog kök hücre nakli sonrası nüks eden mantle hücreli lenfomada (MHL) endikedir.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL):

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ilaç ile tedavi, anti-kanser ilaçların kullanımında deneyimli bir hekim tarafından

başlatılmalı ve gözlem altında tutulmalıdır.

Pozoloji uygulama sıklığı ve süresi:

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

MHL tedavisi için önerilen doz günde bir kez 560 mg'dır.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL) ve Waldenström Makrogloblunemisi (WM)

KLL ve WM için önerilen doz, monoterapi veya kombinasyon halinde günde bir kez ağızdan alınan 420 mg'dır (kombinasyon rejimlerine ilişkin detaylı bilgi için bkz. Bölüm 5.1).

IMBRUVICA ile tedavi hastalık progresyonuna ya da hasta tarafından artık tolere edilemez hale gelinceye kadar sürdürülmelidir. KLL tedavisi için venetoklaks ile kombinasyon halinde IMBRUVICA, 3 kür (1 kür 28 gündür) için tek bir ajan olarak uygulanmalı, ardından 12 kür IMBRUVICA ve venetoklaks uygulanmalıdır. Venetoklaks dozaj bilgisi için, Venetoklaks Kısa Ürün Bilgisi'ne (KÜB) bakınız.

IMBRUVICA, anti-CD20 tedavisiyle kombinasyon halinde uygulanacağı zaman, IMBRUVICA'nın aynı gün verilecek anti-CD20 tedavisinden önce uygulanması önerilmektedir.

Doz ayarlamaları

Orta güçte ya da güçlü CYP3A4 inhibitörleri ibrutinib maruziyetini artırır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında ibrutinib dozu günde 280 mg'a düşürülmelidir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında ibrutinib dozu günde 140 mg'a düşürülmeli ya da tedaviye 7 güne kadar ara verilmelidir.

Herhangi bir yeni başlayan ya da kötüleşen Derece 2 kalp yetmezliği, Derece 3 kardiyak aritmiler, Derece 3 ya da üzerindeki non-hematolojik toksisite, ateş veya enfeksiyon ile birlikte olan Derece 3 ya da üzerindeki nötropeni veya Derece 4 hematolojik toksisite meydana geldiğinde IMBRUVICA tedavisi durdurulmalıdır. Toksisite semptomları Derece 1 veya başlangıç seviyesine döndüğünde (düzelme), IMBRUVICA tedavisine aşağıdaki tablolara göre önerilen dozda devam edilmelidir.

Kardiyak olmayan olaylar için önerilen doz modifikasyonları aşağıdaki gibidir:

Olaylar	Toksisite Meydana Gelmesi	İyileşme Sonrası MHL Doz Modifikasyonu	İyileşme Sonrası KLL/WM Doz Modifikasyonu
Derece 3 veya 4 hematolojik olmayan toksisiteler	Birinci	560 mg/gün dozunda yeniden başlanır.	420 mg/gün dozunda yeniden başlanır.
		420 mg/gün dozunda yeniden başlanır.	280 mg/gün dozunda yeniden başlanır.
Enfeksiyon veya ateşle birlikte Derece 3 veya 4 nötropeni 4. Derece hematolojik toksisiteler	İkinci
	Üçüncü	280 mg/gün dozunda yeniden başlanır.	140 mg/gün dozunda yeniden başlanır.
	Dördüncü	IMBRUVICA'yı kesin	IMBRUVICA'yı kesin

Olaylar	Toksisite Meydana Gelmesi	İyileşme Sonrası MHL Doz Modifikasyonu	İyileşme Sonrası KLL/WM Doz Modifikasyonu
Derece 2 kalp yetmezliği	Birinci	420 mg/gün dozunda yeniden başlanır.	280 mg/gün dozunda yeniden başlanır.
	İkinci	280 mg/gün dozunda yeniden başlanır.	140 mg/gün dozunda yeniden başlanır.
	Üçüncü	IMBRUVICA'yı kesin
Derece 3 kardiyak aritmiler	Birinci	420 mg/gün dozunda yeniden başlanır.	280 mg/gün dozunda yeniden başlanır.
	İkinci	IMBRUVICA'yı kesin
Derece 3 veya 4 kalp yetmezliği Derece 4 kardiyak aritmiler	Birinci	IMBRUVICA'yı kesin

Kalp yetmezliği veya kardiyak aritmi olayları için önerilen doz modifikasyonları aşağıdaki gibidir:

Eğer bir doz planlanan zamanda alınmazsa, aynı gün içerisinde mümkün olan en kısa zamanda alınabilir ve sonraki gün normal uygulama planına devam edilir. Kaçırılan dozu telafi etmek için fazladan tablet alınmamalıdır.

Uygulama şekli:

IMBRUVICA her gün yaklaşık aynı saatte, günde bir kere ağızdan bir bardak su ile alınmalıdır. Tabletler bütün olarak yutulmalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir. IMBRUVICA greyfurt suyu veya turunçgiller ile alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel klinik çalışmalar yapılmamıştır. Hafif ya da orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalar IMBRUVICA klinik çalışmalarında tedavi edilmiştir. Hafif ya da orta dereceli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi 30 ml/dakikadan büyük) hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Hidrasyon sağlanmalı ve serum kreatinin düzeyleri periyodik olarak takip edilmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) hastalarında, IMBRUVICA ancak fayda riskten ağır bastığı takdirde kullanılmalı ve hastalar toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliği hastalarında ya da diyaliz hastalarında veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

İbrutinib karaciğerde metabolize edilir. Bir karaciğer yetmezliği çalışmasında, veriler ibrutinib maruziyetinde artış ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.2). Hafif dereceli karaciğer

yetmezliği olan hastalarda(Child-Pughsınıfı A),önerilen doz günde 280 mg'dır. Orta

dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıfı B), önerilen doz günde 140

mg'dır. Hastalar IMBRUVICA toksisitesi belirtileri açısından izlenir ve gerektiği gibi doz modifikasyon kılavuzları takip edilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda IMBRUVICA kullanılması önerilmez (Child-Pugh sınıfı C).

Şiddetli kalp hastalığı:

Şiddetli kalp hastalığı olan hastalar IMBRUVICA'nın klinik çalışmalarından dışlanmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

IMBRUVICA'nın 0-18 yaş arası çocuklarda ve adolesanlarda etkililiği ortaya konmadığından kullanımı tavsiye edilmemektedir. Matür B hücreli non-Hodgkin lenfomlı hastalara ilişkin mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de açıklanmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

St. John's Wort (Sarı kantaron) içeren ürünler ile birlikte IMBRUVICA kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kanama ilişkili olaylar

IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda, trombositopeninin eşlik ettiği ve etmediği kanama olay bildirimleri olmuştur. Bunlar arasında kontüzyon, burun kanaması ve peteşi gibi minor kanama olayları ve gastrointestinal kanama, intrakraniyal kanama ve hematüri gibi bazıları ölümcül olan, majör kanama olayları yer alır.

Varfarin ya da diğer K vitamini antagonistleri IMBRUVICA ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır. IMBRUVICA ile birlikte antikoagülan veya trombosit fonksiyonunu inhibe eden (antiplatelet ajanlar) tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanılması majör kanama riskini arttırır. Antikoagülanlarda, antiplatelet ajanlardan daha fazla majör kanama riski gözlendi. IMBRUVICA ile birlikte uygulandığında, antikoagülan veya antiplatelet tedavisinin risklerini ve yararlarını göz önünde bulundurun. Kanama bulgu ve semptomları için hasta izlenmelidir.

Balık yağı ve E vitamini gibi gıda takviyelerinin kullanımından kaçınılmalıdır.

IMBRUVICA tedavisi cerrahinin tipine ve kanama riskine bağlı olarak, cerrahi öncesinde ve sonrasında en az 3 ila 7 gün kesilmelidir.

Kanama ile ilişkili olayların mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Konjenital kanama diyatezi olan hastalar incelenmemiştir.

Lökostaz

IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda lökostaz vakaları bildirilmiştir. Dolaşımdaki lenfosit sayısının yüksek olması (> 400.000/mcL) riskte artışa neden olabilir. IMBRUVICA tedavisinin geçici olarak ara verilmesi düşünülmelidir. Hastalar yakından izlenmelidir.

uygulanmalıdır.

Dalak rüptürü

IMBRUVICA tedavisinin kesilmesinin ardından dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. IMBRUVICA tedavisine ara veya son verildiğinde, hastalık durumu ve dalak boyutu dikkatle izlenmelidir (örn. klinik muayene, ultrason). Sol üst karın veya omuz ucu ağrısı gelişen hastalar değerlendirilmeli ve dalak rüptürü tanısı düşünülmelidir.

Enfeksiyonlar

IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda enfeksiyonlar gözlenmiştir (sepsis, nötropenik sepsis, bakteri, virüs ya da mantar enfeksiyonları dahil). Bu enfeksiyonların bazıları hastaneye yatma ve ölümle sonuçlanmıştır. Ölümcül enfeksiyonları olan hastaların çoğunda nötropeni de vardır. Hastalar ateş, anormal karaciğer fonksiyon testleri, nötropeni ve enfeksiyonlar açısından izlenmeli ve endike olduğu gibi uygun anti-enfektif tedavi başlatılmalıdır. Fırsatçı enfeksiyon açısından artmış risk altında olan hastalar için standart tedaviye göre profilaksi düşünülmelidir.

İbrutinib kullanımını takiben Aspergillozis, Kriptokokkozis ve Pnömosistis jiroveci enfeksiyonları vakaları dahil olmak üzere invazif fungal enfeksiyon vakaları bildirilmiştir. Rapor edilen invaziv mantar enfeksiyonu vakaları ölümcül sonuçlarla ilişkilendirilmiştir.

Geçmişte ya da eşzamanlı alınan immünosupresif tedavi koşullarında ölümcül olanları dahil olmak üzere Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML) vakaları rapor edilmiştir. Hekimler yeni ya da kötüleşen nörolojik, bilişsel ya da davranışsal belirti veya semptomları olan hastalarda PML'yi ayırıcı tanıda değerlendirmelidir. PML'den şüphelenildiği takdirde, uygun tanısal değerlendirmeler gerçekleştirilmeli ve PML ekarte edilene kadar tedavi durdurulmalıdır. Herhangi bir şüphe varsa, hastanın bir nöroloji uzmanına sevk edilmesi ve PML için tercihen kontrastlı MRG, JC Viral DNA için beyin-omurilik sıvısı (BOS) testi ve tekrarlayan nörolojik değerlendirmeler gibi uygun tanısal ölçümler düşünülmelidir.

Hepatik olaylar

IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda hepatotoksisite, hepatit B reaktivasyonu ve kronik olabilen hepatit E vakaları meydana gelmiştir. IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olaylar dahil karaciğer yetmezliği meydana gelmiştir. IMBRUVICA ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyonu ve viral hepatit durumu değerlendirilmelidir. Hastalar, tedavi sırasında karaciğer fonksiyon parametrelerindeki değişiklikler için periyodik olarak izlenmelidir. Klinik olarak belirtildiği gibi, enfeksiyöz hepatit için viral yük ve serolojik testler, yerel tıbbi kılavuzlara göre yapılmalıdır. Hepatik olay teşhisi konan hastalar için, yönetim için bir karaciğer hastalığı uzmanına danışmayı düşünün.

Sitopeniler

IMBRUVICA ile tedavi sırasında ortaya çıkan Derece 3 ya da 4 sitopeniler (nötropeni, trombositopeni ve anemi) bildirilmiştir. Ayda bir tam kan sayımları izlenmelidir.

İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH)

IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda İAH vakaları bildirilmiştir. Hastalar, İAH'na işaret eden akciğer semptomları bakımından izlenmelidir. Semptomların ortaya çıkması durumunda, IMBRUVICA'ya ara verilmeli ve İAH uygun şekilde tedavi edilmelidir. Semptomların devam etmesi halinde, IMBRUVICA tedavisinin risk ve faydaları hesaplanmalı ve doz modifikasyonu kılavuzuna uyulmalıdır.

Kardiyak aritmiler ve kardiyak yetmezlik

yetmezliği meydana gelmiştir. İleri yaşlı, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

5

performans durumu ≥2 olan veya kardiyak komorbiditeleri olan hastalar ani ölümcül kardiyak olaylar açısından daha yüksek riske sahip olabilirler.Özellikle akut enfeksiyonlar ya da kardiyak risk faktörleri, hipertansiyon dahil, diyabet hastalığı ve geçmiş bir kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda atriyal fibrilasyon, atriyal flutter ve ventriküler taşiaritmi ve kardiyak yetmezlik vakaları bildirilmiştir.

IMBRUVICA'ya başlamadan önce klinik olarak uygun kardiyak öykü ve fonksiyonun değerlendirmesi yapılmalıdır. Hastalar, tedavi sırasında kardiyak fonksiyonda klinik kötüye gitme belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve klinik olarak değerlendirilmelidir. Kardiyovasküler açıdan endişeler olan hastalar için ileri değerlendirme (örn., EKG, ekokardiyogram) düşünülmelidir.

Kardiyak olaylar için ilgili risk faktörleri olan hastalarda, alternatif tedavi IMBRUVICA ile tedaviye başlamadan önce dikkatlice yarar/risk değerlendirilerek düşünülebilir.

Ventriküler taşiaritmi belirti ve/veya semptomları gelişen hastalarda, IMBRUVICA geçici olarak kesilmeli ve tedaviye yeniden başlamadan önce kapsamlı bir klinik yarar/risk değerlendirmesi gerçekleştirilmelidir.

Antikoagülan tedavisi gerektiren, halihazırda atriyal fibrilasyonu olan hastalarda, IMBRUVICA'ya alternatif tedaviler düşünülmelidir. IMBRUVICA ile tedavi sırasında atriyal fibrilasyon gelişirse, hastalar tromboembolik hastalık riski açısından incelenmelidir. Yüksek riski olan ve IMBRUVICA alternatiflerinin uygun olmadığı hastalarda, antikoagülanlar ile çok yakından takip ederek tedavi düşünülmelidir.

IMBRUVICA tedavisi sırasında hastalar kardiyak yetmezlik bulgu ve belirtileri açısından izlenmelidir. Bu vakaların bazılarında, IMBRUVICA'nın kesilmesinden veya dozun azaltılmasından sonra kalp yetmezliği düzelmiş veya iyileşmiştir.

Serebrovasküler olaylar

Eşlik eden atriyal fibrilasyon ve/veya hipertansiyonu olan ve olmayan IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda, serebrovasküler olay, geçici iskemik atak ve ölümleri içeren iskemik inme vakaları bildirilmiştir. Bildirilen gecikmeli vakalar arasında, IMBRUVICA ile tedaviye başlanmasından merkezi sinir iskemik vasküler durumlarının başlangıcına kadar çoğu vakada bir kaç ay bulunması (%78'inde 1 aydan fazla ve vakaların %44'ünde 6 aydan fazla) hastaların düzenli olarak izlenmesine ihtiyaç olduğunu vurguladı (bkz. Bölüm 4.4 Kardiyak aritmi ve Hipertansiyon ve Bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu

Tümör lizis sendromu (TLS) IMBRUVICA tedavisinde bildirilmiştir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedavi öncesi tümör yükü yüksek olan hastalardır. Hastalar yakından takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Non-melanom cilt kanseri

Havuzlanmış randomize Faz 3 karşılaştırmalı çalışmalarda, IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda karşılaştırma kollarına oranla daha sık non-melanom cilt kanseri bildirilmiştir. Hastalar non-melanom cilt kanseri açısından yakından takip edilmelidir.

Hipertansiyon

IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda kan basıncı düzenli olarak izlenmelidir. IMBRUVICA ile tedavi boyunca uygungörüldüğütakdirdeantihipertansif ilaçlar başlatılmalı

veya dozu ayarlanmalıdır.

Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH)

IMBRUVICA ile tedavi edilen hastalarda HLH vakaları (ölümcül vakalar dahil) bildirilmiştir. HLH, aşırı sistemik inflamasyonun klinik belirti ve semptomları ile karakterize, yaşamı tehdit eden bir patolojik immün aktivasyon sendromudur. HLH ateş, hepatosplenomegali, hipertrigliseridemi, yüksek serum ferritin ve sitopeniler ile karakterizedir. Hastalar HLH semptomları hakkında bilgilendirilmelidir. Patolojik immün aktivasyonun erken belirtilerini geliştiren hastalar derhal değerlendirilmeli ve HLH tanısı düşünülmelidir.

İlaç-ilaç etkileşimleri

IMBRUVICA'nın güçlü ya da orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı ibrutinib maruziyetini artırabilir ve dolayısıyla toksisite için yüksek risk oluşturabilir. Öte yandan, CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçların eş zamanlı kullanımı IMBRUVICA maruziyetini azaltabilir ve dolayısıyla etkililikte azalma riski ortaya çıkabilir. Bu sebeple, IMBRUVICA'nın güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve güçlü ya da orta dereceli CYP3A4 indükleyicileri ile eş zamanlı kullanımından mümkün olduğunca kaçınılmalı ve eş zamanlı kullanım sadece potansiyel yarar potansiyel zarardan üstün olduğunda düşünülmelidir. CYP3A4 inhibitörü kullanılması zorunlu olan hastalar, IMBRUVICA toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Eğer bir CYP3A4 indükleyicisinin kullanılması gerekiyorsa, hastalar IMBRUVICA etkisizlik riski belirtileri açısından izlenmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar IMBRUVICA kullanırken yüksek düzeyde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Nadir kalıtımsal galaktoz intolerans problemi, lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz a€“galaktoz malabsorsiyonu olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İbrutinib primer olarak sitokrom P450 enzim 3A4 (CYP3A4) ile metabolize edilir. İbrutinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilen ilaçlar:

Orta güçte ya da güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin IMBRUVICA ile eş zamanlı kullanımı ibrutinib maruziyetini arttırabilir ve güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanımdan kaçınılmalıdır.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri

18 sağlıklı gönüllüde, çok güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün aç karnına eş zamanlı uygulaması ibrutinib maruziyetini (Cve EAA) sırasıyla 29 ve 24 kat arttırmıştır. Aç karnına koşullarının kullanıldığı simülasyonlar güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisinin ibrutinib EAA'sını 14 kat etkilediğini göstermektedir. IMBRUVICA'yı yemek ile birlikte alan B-hücreli malignitesi olan hastalarda, güçlü CYP3A4 inhibitörü olan vorikonazolün eş zamanlı uygulanması C'ı 6,7 kat ve EAA'yı 5,7 kat artırmıştır. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerin (örneğin ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir, klaritromisin, telitromisin, itrakonazol, nefazadon, kobisistat, vorikonazol ve posakonazol) kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer fayda riskten fazlaysa ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörü kullanımı zorunluysa IMBRUVICA dozu inhibitör kullanımı süresince 140 mg'a indirilir ya da IMBRUVICA geçici bir süre kesilir (7 gün ya da daha kısa bir süre). Hastalar toksisite açısından yakından izlenmeli ve gerektiği gibi doz modifikasyon kılavuzları takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri

IMBRUVICA'yı yemek ile birlikte alan B-hücreli malignitesi olan hastalarda CYP3A4 inhibitörü olan eritromisinin eş zamanlı uygulanması C'ı 3,4 kat ve EAA'yı 3 kat artırmıştır. Eğer orta güçte bir CYP3A4 inhibitörü (örneğin flukonazol, eritromisin, amprenavir, aprepitant, atazanavir, siprofloksasin, krizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaron ve dronedaron) endike ise, IMBRUVICA dozu inhibitör kullanımı süresince 280 mg'a indirilmelidir. Hastalar toksisite açısından yakından izlenmeli ve gerektiği gibi doz modifikasyon kılavuzları takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Zayıf CYP3A4 inhibitörleri

Aç karnına koşullarının kullanıldığı simülasyonlar zayıf CYP3A4 inhibitörleri olan azitromisin ve fluvoksaminin ibrutinib EAA'sını 2 kattan az yükseltebileceğini göstermiştir. Zayıf güçte inhibitörler ile kombinasyonunda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Hastalar toksisite açısından yakından izlenmeli ve gerektiği gibi doz modifikasyon kılavuzları takip edilmelidir.

CYP3A4 inhibitörü olan greyfurt suyunun eş zamanlı kullanımının değerlendirildiği 8 sağlıklı hastada ibrutinib maruziyeti (Cve EAA) sırasıyla 4 ve 2 kat artmıştır. Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri içerdikleri için, IMBRUVICA tedavisi sırasında greyfurt suyu ve turunçgiller tüketilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İbrutinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar:

IMBRUVICA'nın CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanılması ibrutinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir.

18 sağlıklı gönüllüde, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin aç karnına eş zamanlı uygulaması ibrutinib maruziyetini (Cve EAA) sırasıyla %92 ve %90 azaltmıştır. Güçlü veya orta güçte CYP3A4 indükleyicilerinin (örneğin karbamazepin, rifampisin, fenitoin) eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. St. John's Wort (Sarı kantaron) içeren preparatlar ile IMBRUVICA'nın eş zamanlı kullanımı etkililik azalabileceğinden kontrendikedir. Daha düşük bir CYP3A4 indüksiyonu sağlayan alternatif ilaçlar düşünülmelidir. Eğer fayda riskten fazlaysa ve güçlü veya orta güçte bir CYP3A4 indükleyicisinin kullanımı zorunluysa hastalar etkisizlik açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Zayıf indükleyiciler IMBRUVICA ile eş zamanlı kullanılabilir ama yine de hastalar etkisizlik açısından yakından takip edilmelidir.

İbrutinib pH'a bağlı çözünürlük sergiler ve daha yüksek pH değerinde daha düşük çözünürlüğe sahiptir. 5 gün süreyle günde bir kere 40 mg omeprazol aldıktan sonra aç karnına 560 mg'lık tek bir ibrutinib dozu uygulanan sağlıklı gönüllülerde daha düşük bir Cdeğeri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Daha düşük bir Cdeğerinin klinik anlamı olduğuna dair hiçbir bulgu mevcut değildir ve midenin pH değerini artıran tıbbi ürünler (örneğin proton pompası inhibitörleri) pivot klinik çalışmalarda hiçbir kısıtlama olmaksızın kullanılmıştır.

Plazma konsantrasyonları ibrutinib ile değişen ilaçlar:

İbrutinib in vitro bir P-gp ve meme kanseri rezistan proteini (BCRP) inhibitörüdür. Bu etkileşimi kanıtlayan bir klinik çalışma olmadığından, ibrutinibin terapötik bir dozda intestinal P-gp'yi ve BCRP'yi inhibe edebileceği de olasılık dışı bırakılamaz. Gastrointestinal kanalda bir etkileşim potansiyelini en aza indirmek üzere, digoksin veya metotreksat gibi oral dar bir terapötik aralığına sahip P-gp veya BCRP substratları IMBRUVICA'dan en az 6 saat önce ya da sonra kullanılmalıdır. İbrutinib aynı zamanda karaciğerde BCRP'yi inhibe edebilir ve BCRP-aracılı hepatik atılımau ğraya ntıbbi ürünlerin,rosuv astatin gibi, maruziyetini artırır.

Venetoklaks (400 mg) ile kombinasyon halinde ibrutinib (420 mg) çalışmalarındaki KLL hastalarında, venetoklaks için monoterapi verilerine kıyasla venetoklaks maruziyetinde bir artış (EAA bazında yaklaşık 1,8 kat) gözlenmiştir.

B-hücreli maligniteleri olan hastalarda yapılan bir ilaç etkileşimi çalışmasında, tek seferlik 560 mg ibrutinib dozunun, CYP3A4 substratı midazolamın maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Aynı çalışmada, günde 560 mg ibrutinib ile 2 haftalık tedavinin oral kontraseptiflerin (etinilestradiol ve levonorgestrel), CYP3A4 substratı midazolamın veya CYP2B6 substratı bupropionun farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hayvanlardan elde edilen bulgulara dayalı olarak, IMBRUVICA gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. IMBRUVICA kullanırken ve tedavinin tamamlanmasını takiben 3 ay süresince kadınlar gebe kalmaktan kaçınmalıdır. Bu sebeple çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar IMBRUVICA kullanırken ve tedavinin tamamlanmasını takiben 3 ay süresince yüksek düzeyde etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. İbrutinibin hormonal doğum kontrol yöntemlerini etkileyip etkilemediği henüz bilinmemektedir. Bu sebeple, hormonal doğum kontrol yöntemi kullanan hastalar ikinci bir bariyer yöntemi de ilave etmelidir.

Gebelik dönemi

IMBRUVICA gebelik sırasında kullanılmamalıdır. IMBRUVICA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

İbrutinibin veya metabolitlerinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirilen bebeğe olan riskler göz ardı edilemez. IMBRUVICA tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir.

Fertilite

Erkek ya da dişi sıçanlarda test edilen maksimum doza kadar (100 mg/kg/gün a€“ insana eşdeğer doz 16 mg/kg/gün) fertilite ya da üreme kapasitesine bir etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İbrutinibin insan fertilitesine etkileri üzerine veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

IMBRUVICA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör bir etkisi bulunmaktadır.

IMBRUVICA kullanan bazı hastalarda yorgunluk, baş dönmesi ve asteni bildirilmiş olup, bir hastanın taşıt ya da makine kullan makapasitesinideğerlendirirken bu dikkate alınmalıdır.

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık (tüm dereceler)	Advers reaksiyon	Tüm Dereceler (%)	Derece ≥ 3 (%)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Çok yaygın	Pnömoni* Üst solunum yolu enfeksiyonu Deri enfeksiyonu*	12 21 15	7 1 2
	Yaygın	Sepsis* Üriner sistem enfeksiyonu Sinüzit*	3 9 9	3 1 1
	Yaygın olmayan	Cryptococcal enfeksiyonlar* Pneumocystis enfeksiyonlar* Aspergillus enfeksiyonları* Hepatit B reaktivasyonu	<1 <1 <1 <1	0 <1 <1 <1
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)	Yaygın	Non-melanom cilt kanseri* Bazal hücreli karsinom Skuamöz hücreli karsinom	5 3 1	1 <1 <1
Kan ve lenf sistemi	Çok yaygın	Nötropeni* Lenfositoz*	39 15	31 11

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Güvenlilik profili, dört Faz 2 klinik çalışmada ve sekiz randomize Faz 3 çalışmada IMBRUVICA ile tedavi edilen 1981 hastadan ve pazarlama sonrası deneyimlerden birleştirilen verilere dayanmaktadır. Klinik çalışmalarda MHL ile tedavi edilen hastalar günde bir kez 560 mg IMBRUVICA almış ve klinik çalışmalarda KLL ya da Waldenström makroglobulinemisi (WM) için tedavi edilen hastalar da günde bir kez 420 mg IMBRUVICA almıştır. Hastalara IMBRUVICA ile venetoklaksın kombinasyon halinde sabit süreli verildiği çalışmalar (CLL3011 ve PCYC-1142-CA çalışmaları) haricinde klinik çalışmalardaki tüm hastalar IMBRUVICA'yı hastalık progresyonuna ya da artık tolere edilemez hale gelene kadar almıştır. Birleştirilmiş veri seti genelinde IMBRUVICA tedavisinin medyan süresi 14,7 aydı. KLL/SLL için medyan tedavi süresi 14,7 aydı (52 aya kadar); MHL için medyan tedavi süresi 11,7 aydı (28 aya kadar); WM için medyan tedavi süresi 21,6 aydı (37 aya kadar).

En yaygın görülen advers ilaç reaksiyonları (≥ %20) diyare, nötropeni, kas-iskelet ağrısı, döküntü, hemoraji (örneğin morarma), döküntü, bulantı, trombositopeni, artralji ve üst solunum yolu enfeksiyonu olmuştur. En yaygın Derece 3 veya 4 advers ilaç reaksiyonları (≥

%5) arasında nötropeni, lenfositoz, trombositopeni, hipertansiyon ve pnömoni yer almıştır.

Tablolaştırılmış advers ilaç reaksiyonları

B-hücreli maligniteleri olan hastaların tedavilerinde advers ilaç reaksiyonları ve pazarlama sonrası advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklık derecelerine göre aşağıda listelenmiştir. Sıklık dereceleri şöyledir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler her sıklık gruplamasında ciddiyette azalma sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 1: B-hücreli Maligniteleri Olan Hastalarda Klinik Çalışmalarda ve Pazarlama Sonrası Raporlanan Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık (tüm dereceler)	Advers reaksiyon	Tüm Dereceler (%)	Derece ≥ 3 (%)
	Yaygın	Febril nötropeni Lökositoz	4 4	4 4
	Seyrek	Lökostaz sendromu	<1	<1
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Yaygın	İnterstisyel akciğer hastalığı*	2	<1
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	Hiperürisemi	9	1
	Yaygın olmayan	Tümör lizis sendromu	1	1
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın	Baş dönmesi Baş ağrısı	12 19	<1 1
	Yaygın	Periferal nöropati*	7	<1
	Yaygın olmayan	Serebrovasküler olaylar Geçici iskemik atak İskemik inme	<1 <1 <1	<1 <1 <1
Göz hastalıkları	Yaygın	Görme bulanıklığı	6	0
	Yaygın olmayan	Göz kanaması	<1	0
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Kardiyak yetmezlik* Atriyal fibrilasyon	2 8	1 4
	Yaygın olmayan	Ventriküler taşiaritmi* Kardiyak arrest	1 <1	<1 <1
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın	Kanama* Morarma* Hipertansiyon*	35 27 18	1 <1 8
	Yaygın	Burun kanaması Peteşi	9 7	<1 0
	Yaygın olmayan	Subdural hematom	1	<1
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Diyare Kusma Stomatit* Bulantı Kabızlık Dispepsi	47 15 17 31 16 11	4 1 1 1 <1 <1
Hepato-biliyer hastalıklar	Yaygın olmayan	Karaciğer yetmezliği*	<1	<1
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın	Döküntü*	34	3
	Yaygın	Ürtiker Eritem Tırnak kırılması	1 3 4	<1 <1 0
	Yaygın olmayan	Anjiyoödem Pannikülit* Nötrofilik dermatozlar*	<1 <1 <1	<1 <1 <1
	Çok seyrek	Stevens Johnson sendromu	<1	<1
Kas-iskelet bozuklukları, bağ hastalıkları	Çok yaygın	Artralji	24 15	2 <1

Sistem Organ Sınıfı	Sıklık (tüm dereceler)	Advers reaksiyon	Tüm Dereceler (%)	Derece ≥ 3 (%)
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Pireksi Periferik ödem	19 16	1 1
Araştırmalar	Çok yaygın	Kan kreatinin artışı	10	<1

* Çoklu advers reaksiyon şartlarını içerir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Advers reaksiyonlara bağlı tedavi sonlandırması ve doz azaltımı

B-hücreli maligniteler için IMBRUVICA ile tedavi olan 1981 hastadan %6'sı temelde advers ilaç reaksiyonlarına bağlı olarak tedaviyi kesmiştir. Bu advers ilaç reaksiyonlarının başında pnömoni, atriyal fibrilasyon, nötropeni, döküntü, trombositopeni ve kanama gelir. Hastaların yaklaşık %8'inde dozun azaltılmasına neden olan advers ilaç reaksiyonları görülmüştür.

Geriatrik popülasyon

IMBRUVICA ile tedavi gören 1981 hastanın %50'si 65 yaş veya daha üzerinde idi. IMBRUVICA ile tedavi edilen yaşlı hastalarda Derece 3 veya daha yüksek pnömoni (65 yaş ve üzeri hastaların %11'ine karşılık 65 yaş altındaki hastaların %4'ünde) ve trombositopeni (65 yaş ve üzeri hastaların %11'ine karşılık 65 yaş altındakilerin %5'i) daha sık meydana gelmiştir.

Uzun dönem güvenlilik verileri

IMBRUVICA ile tedavi edilen 1284 hastada (tedavi görmemiş KLL/SLL n=162, nüks/dirençli KLL/SLL n=646, nüks/dirençli MHL n=370 ve WM n=106) 5 yıllık bir sürede elde edilen uzun süreli güvenlilik verileri analiz edilmiştir. KLL/SLL için medyan tedavi süresi 51 aydır (aralık; 0,2 ila 98 ay) ve hastaların %70'i 2 yıl ve %52'si ise 4 yıldan uzun bir süreyle tedavi görmüştür. MHL için medyan tedavi süresi 11 aydır (aralık; 0 ila 87 ay) ve hastaların %31'i 2 yıl ve %17'si ise 4 yıldan uzun süreyle tedavi görmüştür. WM için medyan tedavi süresi 47 aydır (aralık; 0,3 ila 61 ay) ve hastaların %78'i 2 yıl ve %46'si ise 4 yıldan uzun süreyle tedavi görmüştür. IMBRUVICA'ya maruz kalan hastaların bilinen genel güvenlik profili tutarlı kalırken hipertansiyon prevalansındaki bir artış dışında hiçbir yeni güvenlilik endişesi belirlenmemiştir. Derece 3 veya üzeri hipertansiyon prevalansı %4 (0-1 yıl), %7 (1-2 yıl), %9 (2-3 yıl), %9 (3-4 yıl) ve %9 (4-5 yıl) ve 5 yıllık dönemdeki insidansı

%11 olmuştur.

Pediatrik popülasyon

Güvenlik değerlendirmesi, rituksimab, ifosfamid, karboplatin, etoposid ve deksametazon (RICE) rejimi ve ya rituksimab, vinkristin, ifosfamid, karboplatin, idarubisin ve deksametazon (RVICI) rejimi ile kombinasyon halinde arka plan tedavisi olarak ya da nüks eden ve ya refrakter matür B hücreli non-Hodgkin lenfomalı pediyatrik ve genç erişkin hastalarda (3 ila 19 yaş arası) tek başına arka plan tedavisi olarak IMBRUVICA'nın bir Faz 3 çalışmasından elde edilen verilere dayanmaktadır (bkz. bölüm 5.1). Bu çalışmada hiçbir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

IMBRUVICA doz aşımının etkilerine ilişkin veriler sınırlıdır. Hastaların 12,5 mg/kg/gün'e kadar dozlar kullandığı (1.400 mg/gün) Faz 1 çalışmasında maksimum tolere edilen bir doza ulaşılmamıştır. Başka bir çalışmada, 1.680 mg dozunda ilaç kullanan sağlıklı bir birey Derece

4 geri dönüşümlü hepatik enzim artışı [aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferaz (ALT)] deneyimlemiştir. IMBRUVICA'nın spesifik bir antidotu yoktur. Önerilen dozdan fazlasını alan hastalar yakından izlenmeli ve uygun destekleyici tedavi almalıdır.