GRANOCYTE 34 liyofilize flakon Klinik Özellikler
Pierre Fabre İlaç A.Ş.
[ 5 April 2013 ]
Pierre Fabre İlaç A.Ş.
[ 5 April 2013 ]
GRANOCYTE, yetişkinler, adölesanlar ve 2 yaşından büyük çocuklarda, aşağıdaki
durumlarda endikedir:
Miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği nakli uygulanan, uzun süreli ağır nötropeni yönünden yüksek riskte kabul edilen hastalarda (non-miyeloid maligniteli) nötropeni süresinin kısaltılması
Tedavi, yalnızca deneyimli onkoloji ve/veya hematoloji uzmanlarının denetiminde uygulanmalıdır.
Aşağıdaki durumlar için önerilen dozu, günde 150 mikrogram/m2'dir (19,2 milyon Uluslararası Ünite/m2), terapötik olarak günde 5 mikrogram/kg'a (0,64 milyon Uluslararası Ünite/kg) eştir:
Periferik kök hücre veya kemik iliği transplantasyonu,
GRANOCYTE, lenograstim veya içindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı
duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 6.1)
GRANOCYTE, sitotoksik ilaçların miyelotoksik etkilerini azaltabilir ancak genel toksisitelerini azaltmaz. Bu nedenle, sitotoksik kemoterapiden daha fazla etki elde etmek için, sitotoksik kemoterapinin belirlenen dozlarının üstündeki dozlarda ya da dozaj protokollerinde uygulanabilmesini sağlayabilmek amacıyla GRANOCYTE kullanılmamalıdır.
GRANOCYTE, sitotoksik kemoterapi ile eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.
GRANOCYTE aşağıda belirtilen durumlarda kullanılmamalıdır:
De novo akut miyeloid lösemi dışında miyeloid malign hastalıklar
Malign hücre çoğalması
Granülosit koloni stimulan faktör, in vitro koşullarda miyeloid hücrelerin çoğalmasını sağlayabilir ve in vitro koşullarda bazı non-miyeloid hücrelerde de benzer etkiler görülebilir.
GRANOCYTE'ın miyelodisplazi, sekonder akut miyeloid lösemi veya kronik miyelojen lösemili hastalardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Bu nedenle, GRANOCYTE bu endikasyonlarda kullanılmamalıdır. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonu ile akut miyeloid lösemi tanısının ayırt edilmesine özellikle dikkat edilmelidir.
Klinik çalışmalarda, GRANOCYTE'ın miyelodisplastik sendromun akut miyeloid lösemiye dönüşümünü etkileyip etkilemediği gösterilmemiştir. GRANOCYTE, herhangi bir pre-malign miyeloid hastalıkta kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Non-spesifik özellikteki bazı tümörlerde nadiren G-CSF reseptörü bulunabildiğinden, rHuG-CSF tedavisinde sırasında, beklenmeyen şekilde tümörün tekrar büyümesine dikkat edilmelidir.
Akut lenfoblastik lösemi (ALL) hastası çocuklarda
ALL hastası çocuklarda koloni stimulan faktörler (CSF) ile ilişkili artmış sekonder miyeloid lösemi veya miyelodisplastik sendrom riski raporlanmıştır. Solid tümörlü veya lenfomalı 12804 yetişkin hastada yürütülen 25 randomize kontrollü çalışmanın sistematik değerlendirmesinde; incelenen yetişkinlerin uzun dönemli değerlendirmelerine olumsuz etkisi olmayan, benzer bir risk belirlenmiştir. Bu sebeple, GRANOCYTE 34 milyon IU/ml çocuklarda sadece kısa süreli faydalarının uzun süreli riskleri ile dikkatlice karşılaştırıldıktan sonra, özellikle uzun süreli olumlu prognoz durumunda kullanılmalıdır.
Lökositoz
Kemik iliği transplantasyonu sonrası günde 5 mikrogram/kg (0,64 milyon Uluslararası Ünite/kg) uygulanan 174 klinik çalışma hastasının hiçbirinde 50 x 109/L'den yüksek lökosit sayısı gözlenmemiştir. Sitotoksik kemoterapiden sonra günde 5 mikrogram/kg (0,64 milyon Uluslararası Ünite/kg) dozunda GRANOCYTE ile tedavi edilen hastaların %5'inden azında lökosit sayısının 70 x 109/L ya da daha yüksek değerlere ulaştığı gözlenmiştir. Bu düzeydeki lökositozla doğrudan bağlantılı hiçbir advers etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddi lökositoza bağlı olası riskler nedeniyle, GRANOCYTE tedavisi sırasında düzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır.
Beklenen düşmeden sonra lökosit sayısı 50 x 109/L'nin üstüne çıkarsa, GRANOCYTE
tedavisi derhal kesilmelidir.
Periferik kan progenitör hücrelerinin mobilizasyonu sırasında lökosit sayısı 70 x 109/L'nin üstüne çıkarsa GRANOCYTE tedavisi kesilmelidir.
Pulmoner advers etkiler
G-CSF uygulamasının ardından başta interstisiyel pnömoni olmak üzere seyrek (>%0,01 ve <
%0,1) pulmoner yan etkiler bildirilmiştir.
Yakın zamana kadar pnömoni veya pulmoner infiltrasyon hikayesi mevcut olan hastalar daha yüksek risk altında olabilir.
Akciğer fonksiyonlarının kötüleşmesi ve pulmoner infiltrasyonun radyolojik bulgularıyla birlikte öksürük, ateş ve dispne gibi akciğer belirtilerinin ortaya çıkması, akut respiratuvar distres sendromunun (ARDS) ön belirtileri olabilir.
Bu durumda, GRANOCYTE tedavisi derhal kesilerek uygun tedaviye geçilmelidir.
Pazarlama sonrası deneyimde donörlerde ve hastalarda, pulmoner advers etkiler (hemoptizi, pulmoner hemoraji, akciğer infiltratları, dispne, ve hipoksi) bildirilmiştir. Şüphe edilen ya da teyit edilmiş pulmoner advers olaylar durumunda GRANOCYTE tedavisinin kesilmesi değerlendirilmeli ve uygun tıbbi bakım uygulanmalıdır.
Venöz ve arteriyal tromboembolik olaylar
Lenograstim ile tedavi edilen donörlerde, venöz tromboemboli (derin ven trombozu ve pulmoner emboli gibi) ve arteriyal tromboemboli (miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay gibi) vakaları bildirilmiştir. Donörlerde ve tromboz riski olduğu bilinen hastalarda yakın takip tavsiye edilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.8).
Periferik Kök Hücre veya Kemik İliği Transplantasyonunda
Çift-kör plasebo kontrollü çalışmalarda GRANOCYTE tedavisi gören hastaların trombosit sayılarının, plasebo grubuna kıyasla daha düşük bulunması sebebiyle trombosit sayımlarına dikkat edilmesi gerekmektedir.
GRANOCYTE'ın, akut ve kronik greft-versus-host hastalığının insidansını ve şiddetini nasıl etkilediği tam olarak bilinmemektedir.
Sitotoksik kemoterapi sonrasında
Kemoterapiden önceki 24 saat ve kemoterapinin tamamlanmasından sonraki 24 saat içinde GRANOCYTE kullanımı önerilmemektedir (Bölüm 4.5 a€œDiğer tıbbi ürünler ile etkileşimlera€ne bakınız).
GRANOCYTE'ın, özellikle trombositer seri üzerinde kümülatif veya baskın olarak miyelotoksik etkileri bulunan antineoplastik ilaçlarla (nitrozüre, mitomisin) birlikte kullanılmasının güvenliliği bilinmemektedir. GRANOCYTE'ın uygulanması, bu ilaçların özellikle trombositler üzerindeki toksisitesini artırabilir.
Artırılmış Kemoterapi Dozlarına Bağlı Riskler
Yoğun kemoterapi alanında GRANOCYTE'ın güvenliliği ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. GRANOCYTE, kemoterapi kürleri arasındaki sürenin belirlenen limitlerin altına indirilmesi ve/veya kemoterapi dozlarının yükseltilmesi amacıyla kullanılmamalıdır. GRANOCYTE ile yapılan bir faz II kemoterapi yoğunlaştırma çalışmasında, non-miyeloid toksisiteler sınırlayıcı faktör olmuştur.
Periferik Kan Progenitör Hücre Mobilizasyonunda Özel Önlemler
Mobilizasyon yönteminin seçimi
Aynı hasta popülasyonunda yapılan klinik çalışmalarda, GRANOCYTE'ın kemoterapi sonrasında kullanılmasının, tek başına kullanılmasına oranla, yine aynı laboratuvarda değerlendirilen periferik kan progenitör hücre (PBPC) mobilizasyonunu daha fazla artırdığı görülmüştür. Bununla birlikte, iki mobilizasyon yöntemi arasında seçim yapılırken, her hasta için tedavinin genel hedefleri ile ilişkili olarak değerlendirme yapılmalıdır.
Daha önce radyoterapi ve/veya sitotoksik tedavinin uygulanmış olması
Daha önce yoğun miyelosupresif tedavi ve/veya radyoterapi uygulanmış olan hastalarda, periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu kabul edilebilir minimum düzeye (≥2 x 106 CD34+/kg) ulaşmayabilir ve bu nedenle kan hücreleri istenilen düzeye çıkamayabilir.
Periferik kan progenitör hücre transplantasyon programı, hastanın tedavisinin erken dönemlerinde planlanmalı ve yüksek doz kemoterapi uygulanmadan önce mobilize olmuş periferik kan progenitör hücre sayısına özellikle dikkat edilmelidir. Hücre sayısı düşükse, periferik kan progenitör hücre transplantasyon programı, diğer tedavi şekilleriyle değiştirilmelidir.
Progenitör hücre sayılarının değerlendirilmesi
Laboratuvarlar arasında CD34+ hücre sayısının sitometrik analiz sonuçları değişkenlik gösterebildiğinden, progenitör hücre miktarının saptanma yöntemine dikkat edilmelidir.
Elde edilecek minimum CD34+ hücre sayısı çok iyi tanımlanmamıştır. Yeterli hematolojik rekonstitüsyon elde edebilmek için minimum değer olarak önerilen a‰¥2,0 x 106 CD34+ hücre/kg, yayımlanmış deneyimlere dayanmaktadır. Elde edilen daha yüksek değerler (a‰¥2,0 x 10CD34+ hücre/kg) trombositler dahil, daha hızlı bir düzelme sağlarken, daha düşük değerlerdeki düzelme daha yavaş olmaktadır.
Sağlıklı donörlerde
Sağlıklı insanlar için doğrudan yararı bulunmayan bir prosedür olan periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu, sadece kemik iliği bağışı gibi yasal sınırlar içinde uygulanmalıdır.
GRANOCYTE'ın 60 yaşın üstündeki donörlerdeki etkililiği ve güvenliliği araştırılmadığından, bu kişilerde bu amaçla kullanılması önerilmemektedir. Bazı lokal düzenlemeler olması ve çalışma olmaması nedeniyle minör donörler değerlendirilmemelidir.
Periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu prosedürü, kemik iliği bağışı için bilinen klinik ve laboratuvar uygunluk kriterlerine, özellikle normal hematolojik değerlere sahip olan donörlerde uygulanmalıdır.
Çalışılan deneklerin %24'ünde belirgin lökositoz (lökosit sayısı a‰¥ 50 x 109/L) gözlenmiştir. Çalışılan deneklerin %42'sinde afereze bağlı trombositopeni (trombosit sayısı < 100 x 109/L) gözlenmiştir. Lökoferezi takiben nadiren 50 x 109/L'nin altına düşen değerler gözlenmiş olsa da, istenmeyen klinik etki meydana gelmemiş ve tüm vakalarda düzelme görülmüştür.
Lökoferez, bu nedenle, antikoagülan kullanan ya da hemostaz bozukluğu olduğu bilinen kişilerde uygulanmamalıdır. Birden fazla lökoferez yapılması gerekiyorsa, trombosit sayısı aferezden önce 100 x 109/L'nin altında olan donörlere özel dikkat gösterilmelidir. Genel bir kural olarak, trombosit sayısı 75 x 109/L'nin altında olanlara aferez uygulanmamalıdır.
Donörlerin seçiminde, venöz damar yolu gerekebileceği düşünülerek, mümkünse santral venöz kateter takılmasından kaçınılmalıdır.
GRANOCYTE ile mobilize edilmiş allojenik periferik kök hücre alıcısı hastalarda GRANOCYTE ile mobilize edilmiş allojenik periferik kök hücre alıcısı hastalarda allojenik kök hücre grefti artmış kronik GVH (Greft Versus Host) hastalığı riski ile ilişkili olabilir ve greftin fonksiyonelliğine dair uzun süreli veriler sınırlıdır.
Diğer özel önlemler
Ağır karaciğer ya da böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, GRANOCYTE'ın etkililiği ve
güvenliliği kanıtlanmamıştır.
Daha önce uygulanmış bulunan yoğun radyoterapi veya kemoterapi gibi nedenlere bağlı olarak miyeloid progenitör hücreleri ileri derecede azalmış bulunan hastalarda, nötrofil yanıtı bazen azalır. GRANOCYTE'ün bu durumlardaki güvenliliği kanıtlanmamıştır.
Granülosit kolonisi stimüle edici faktörlerin (G-CSF) uygulamasının ardından sağlıklı donörlerde veya hastalarda yaygın olarak ancak genellikle asemptomatik splenomegali vakaları ve çok seyrek olarak dalak ruptürü vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, fiziksel muayene ve ultrason gibi yöntemlerle dalak boyutları dikkatle izlenmelidir. Batın sol üst kadran veya omuz ucu ağrısı bildirildiğinde, dalak ruptürü olasılığı değerlendirilmelidir.
Granülosit koloni-stimüle edici faktör kullanımı sonrası Kapiler Kaçış Sendromu (Capillary Leak Syndrome) rapor edilmiştir. Kapiler Kaçış Sendromu; hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ile karakterize bir sendromdur. Hastada, kapiler kaçış sendromunun semptomları görülürse lenograstim tedavisi bırakılmalıdır ve aralarında yoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği standart semptomatik tedavi uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).
Orak hücre hastalığı veya orak hücre taşıyıcısı olan hastalarda, orak hücre krizi, potansiyel olarak lenograstim kullanımıyla ilgili olabilir. Bu nedenle, doktorlar orak hücre taşıyıcısı veya orak hücre hastalığı olanlarda GRANOCYTE'ı reçete ederken dikkatli olmalıdır.
Lenograstim alan hastalarda ve donörlerde glomerulonefrit vakaları bildirilmiştir. Glomerulonefrit olayının doz azaltılmasıyla veya ilacın durdurulmasıyla çoğunlukla ortadan kalkmıştır. İdrar tahlili yapılarak izlenmesi önerilir.
Sağlıklı donörler ve kanser hastalarında G-CSF uygulanmasından sonra aortit bildirilmiştir. Yaşanan semptomlar ateş, karın ağrısı, halsizlik, sırt ağrısı ve artmış enflamatuvar belirteçleri (örneğin: C-reaktif protein ve lökosit sayısı) içerir. Çoğu vakada aortit, Bilgisayarlı Tomografi ile teşhis edilmiş ve genellikle G-CSF'in kesilmesi ile düzelmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).
GRANOCYTE 34 fenilalanin içermektedir. Fenilketonürisi olan hastalarda zararlı olabilir.
Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.
Hızlı bölünen miyeloid hücrelerin sitotoksik kemoterapiye duyarlılıkları nedeniyle, kemoterapi öncesi 24 saat ile kemoterapi bitiminden sonra da 24 saat içerisinde GRANOCYTE uygulanmamalıdır (Bölüm 4.4 a€œÖzel kullanım uyarıları ve önlemleria€ne bakınız).
Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinler ile olası etkileşimleri klinik çalışmalarda henüz araştırılmamıştır.
Böbrek ve karaciğer yetmezlikli hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Çocuklarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Gebelik kategorisi: C
Bilgi bulunmamaktadır.
Lenograstimin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılmış araştırmalar üreme toksistesinin bulunduğunu göstermiştir (Bölüm 5.3 a€œKlinik öncesi güvenlilik verileria€ne bakınız). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
GRANOCYTE kesin olarak gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.
Lenograstimin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda lenograstimin süte geçip geçmediğini gösteren çalışma yapılmamıştır. GRANOCYTE tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir.
Üreme yeteneği ve fertilite üzerine etkisi bilinmemektedir.
Güvenlilik profili çocuklarda, adölesanlarda ve yetişkinlerde benzerdir.
Periferik Kök Hücre veya Kemik İliği Transplantasyonunda
Çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo uygulananlara kıyasla GRANOCYTE uygulananlarda ortalama trombosit sayısı daha düşük bulunmuş, ancak bu durum kan kaybına bağlı istenmeyen etki insidansında artışa yol açmamış ve kemik iliği transplantasyonundan sonra son trombosit infüzyonunun yapıldığı güne kadar geçen gün sayısı, medyan değer açısından her iki grupta da benzer olmuştur (Bölüm 4.4 a€œÖzel kullanım uyarıları ve önlemleria€ne bakınız).
Periferik Kök Hücre veya Kemik İliği Transplantasyonunda ve kemoterapinin neden olduğu nötropenilerde
Klinik çalışmalarda, GRANOCYTE veya plasebo kullanan hastalarda en sık rapor edilen (%15) advers olayların benzer olduğu gözlenmiştir. Bu advers olaylar genelde, hazırlık rejiminde ve kemoterapi alan kanser hastalarında görülenlerdi. En sık bildirilen advers olaylar sepsis, enfeksiyon, alopesi, karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma, ateş, başağrısı, ürtiker ve ağız boşluğunun enfeksiyöz/enflamatuvar hastalıklarıdır.
Sağlıklı donörlerde periferik kan progenitör hücre mobilizasyonunda
Hafif ve orta şiddette geçici nitelikte en yaygın istenmeyen etkiler: ağrı, kemik ağrısı, sırt ağrısı, asteni, ateş, başağrısı ve bulantı, artmış AST, ALT, kan alkalen fosfataz ve LDH.
Aferesiz ilişkili trombositopeni ve lökositoz çalışmaya dahil edilenlerin sırasıyla % 42 ve % 24'ünde görülmüştür.
Yaygın ama genel olarak asemptomatik splenomegali ve çok nadir olarak splenik ruptür bildirilmiştir.
Lenograstim ilk subkütanöz uygulaması sonrasında çok nadiren anafilaksi de dahil olmak
üzere alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.
* Pazarlama sonrası yaşamı tehdit eden advers ilaç reaksiyonları:
Tedavi gecikirse hayati tehlikesi olan Kapiler Kaçış Sendromu, granülosit koloni-stimüle edici faktörlerin uygulanmasından sonra; en çok kemoterapi alan kanser hastalarında olmak üzere yaygın olmayan (a‰¥ 1/1.000 ila < 1/100) sıklıkta bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)
Klinik araştırmalar ve pazarlama sonrası izlem verilerinden elde edilmiş advers etki sıklıkları: Çok yaygın (a‰¥1/10); yaygın (a‰¥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (a‰¥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (a‰¥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Çok seyrek: Dalak rüptürü*
*G-CSF uygulanan sağlıklı donörler ve hastalarda dalak rüptürü bildirilmiştir (Bölüm 4.4 a€œÖzel kullanım uyarıları önlemleria€ne bakınız).
Çok seyrek: Alerjik reaksiyon, anafilaktik şok
Çok yaygın: Baş ağrısı, asteni
Yaygın olmayan: Kapiler kaçış sendromu* Seyrek: Aortit
Bilinmiyor: Venöz tromboembolizm, Arteriyal tromboembolizm
* Yaşamı tehdit edici kapiler kaçış sendromu pazarlama sonrası raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).
Yaygın olmayan: Hemoptizi**
Seyrek: Pulmoner ödem, interstisyel pnömoni*, pulmoner infiltratlar, pulmoner fibroz, pulmoner hemoraji**
* Solunum sistemiyle ilgili bazı vakalarda fatal olabilen solunum yetmezliği veya akut
respiratuvar distres sendromu (ARDS) gelişmiştir.
** Çok nadir görülen akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) dahil olmak üzere dispne, hipoksi veya hemoptizi gibi pulmoner advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Yaygın: Karın ağrısı
Çok yaygın: AST/ALT yükselmesi*, Alkalen fosfataz yükselmesi
* AST ve/veya ALT düzeyinde geçici yükselmeler bildirilmiştir. Vakaların çoğunda, lenograstim tedavisi kesildikten sonra karaciğer fonksiyon bozukluklarında düzelme görülmüştür.
Çok seyrek: Kutanöz vaskülit, Sweet sendromu*, eritema nodosum, piyoderma gangrenosum,
Lyell sendromu
Sweet sendromu, eritema nodosum ve piyoderma gangrenosum genellikle nötrofilik dermatozlara yol açtığı bilinen hematolojik maligniteli hastalarda bildirilmiş olmakla birlikte, maligniteye bağlı olmayan nötropenili hastalarda da görülmüştür.
Çok yaygın: Kas iskelet ağrısı* Yaygın: Ağrı**
GRANOCYTE doz aşımının etkileri tam olarak bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). GRANOCYTE tedavisinin kesilmesi, genellikle kan dolaşımındaki nötrofillerin 1-2 gün içinde % 50 oranında azalmasını, 1 ila 7 gün içinde normal sınırlara dönmesi ile sonuçlanır. GRANOCYTE için en yüksek doz olan günde 40 mikrogram/kg (5,12 milyon Uluslararası Ünite/kg/gün) ile tedavi edilen üç hastanın birinde, tedavinin beşinci gününde lökosit sayısının 50 x 109/L'ye ulaştığı görülmüştür. İnsanlarda, günde 40 mikrogram/kg'a kadar olan dozların kas - kemik ağrıları dışında toksik yan etkileri gözlenmemiştir.