ERBITUX 100 mg/20 ml IV infüzyon için çözelti içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ

[ 20 September  2013 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Etki mekanizması

Cetuximab özellikle epidermal büyüme faktör reseptörünü (EGFR) hedefleyen bir kimerik monoklonal IgGantikorudur.

EGFR sinyal yolları, hücrenin canlı kalmasının kontrol edilmesinde, hücre döngüsünün devamlılığı, anjiyogenez, hücre göçü ve hücresel invazyon/metastazın kontrolünde rol almaktadır.

Cetuximab, EGFR'ye endojen ligandlarına göre 5 ila 10 kat daha yüksek affinite ile bağlanma eğilimi gösterir. Cetuximab endojen EGFR ligandlarının bağlanmasını engeller ve bu da reseptörün fonksiyon göstermesini önler. Cetuximab ayrıca EGFR'nin internalizasyonunu indükleyerek EGFR'de down regülasyon sağlayabilir. Cetuximab aynı zamanda sitotoksik immün efektör hücrelerini, EGFR (eksprese eden) bulunduran tümör hücrelerine (antikora bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) yönlendirir.

Cetuximab HER ailesinden olan diğer reseptörlere bağlanmaz.

Proto-onkojen RAS'ın (rat sarkoma) protein ürünü, EGFR'nin sinyal iletim yolunda (down- stream) üstlendiği dönüştürücü etki ile kilit rol oynar. Tümörlerde, RAS'ın EGFR tarafından aktive edilmesi, EGFR aracılığıyla kontrol edilen proliferasyon, sağkalım ve pro-anjiyojenik faktörlerin üretiminde artışa neden olur.

RAS, insanlardaki kanserlerde en sık aktive edilen onkogen ailesinden birisidir. RAS genlerinin belirli bölgelerinde (2, 3 ve 4 eksonlar) gelişen mutasyonlar, EGFR sinyallerinden bağımsız olarak RAS proteininin aktive olmasıyla sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler

Hem in vitro hem de in vivo testlerde, cetuximab proliferasyonu engeller ve EGFR bulunduran insan tümör hücrelerinin apopitozunu başlatır. In vitro cetuximab, tümör hücreleri tarafından anjiyojenik faktörlerin üretimini engeller ve endotelyal hücre göçünü bloke eder. In vivo cetuximab, tümör hücreleri tarafından anjiyojenik faktörlerin ekspresyonunu engeller ve tümör hücrelerindeki neo-vaskülarizasyonun ve metastazın azalmasına sebep olur.

İmmünojenisite

İnsan antikimerik antikorlarının (HACA) gelişimi, monoklonal kimerik antikorların sınıf etkisidir. HACA'nın gelişimi üzerine bugünkü veriler sınırlıdır. Genel olarak, endikasyon çalışmalarında yer alan hastaların %3,4'ünde, %0-%9,6 arasında değişen insidansla ölçülebilir düzeylerde HACA varlığı tespit edilmiştir. Bugüne kadar HACA'nın cetuximabın etkisini nötralize ettiğini kanıtlayan bir veri bulunmamaktadır. HACA'nın tespit edilmesinin hipersensitivite reaksiyonlarının oluşması veya cetuximaba bağlı başka istenmeyen bir etkisiyle ilişkisi kurulmamıştır.

Kolorektal Kanser

Tümör materyali içerisindeEGFR'ninimmünhistokimyasaltespiti için bir tanı testi (EGFR

eksprese eden tümör olarak kabul edilir. Klinik çalışmalar için değerlendirilen metastatik kolorektal kanserli hastaların yaklaşık %75'inde EGFR eksprese eden (+) tümör bulunmaktadır ve bu nedenle bu hastalar cetuximab tedavisi için uygun olarak değerlendirilir. Cetuximabın etkililik ve güvenliliği EGFR saptanmamış hastalar için belgelenmemiştir.

Çalışma verileri, metastatik kolorektal kanserli ve aktive edici RAS mutasyonları olan hastaların cetuximab veya kemoterapi ile birlikte cetuximab tedavisinden yarar görme olasılığının daha düşük olduğunu göstermektedir ve okzaliplatin + sürekli 5-FU/FA infüzyonuna ek tedavi olarak, progresyonsuz sağkalım (PFS) süresi üzerinde belirgin bir negatif etki gösterilmiştir.

Cetuximabın tek başına veya kemoterapi ile birlikte kullanımı, 5 randomize kontrollü klinik çalışmada ve çok sayıda destekleyici çalışma ile araştırılmıştır. 5 randomize kontrollü çalışmada, EGFR ekspresyonu tespit edilebilen ve ECOG performans düzeyi ≤2 olan toplam 3734 metastatik kolorektal kanserli hasta incelenmiştir. Çalışmaya dahil edilen hastaların çoğunda ECOG performans düzeyi ≤1 idi. Tüm çalışmalarda, cetuximab bölüm 4.2'de tanımlandığı şekilde kullanılmıştır.

Randomize çalışmaların 4'ünde KRAS ekson 2 mutasyon varlığının cetuximab ile tedavi yanıtı için prediktif bir faktör olduğu gösterilmiştir. Hastaların 2072'sinde KRAS mutasyonuna ait bilgi mevcuttur. EMR 62 202-013, EMR 62 202-047 çalışmaları için yapılan sonraki post-hoc analizlerde, KRAS ekson 2'den başka RAS genleri (NRAS ve KRAS) üzerinde başka mutasyonlar da saptanmıştır. Sadece çalışma EMR 62 202-007'de post-hoc analiz mümkün olmamıştır.

Bu çalışmaların yanısıra, bir araştırmacı tarafından başlatılan randomize kontrollu faz III çalışmada cetuximab kemoterapi ile kombinasyonda incelenmiştir (COIN, sürekli kemoterapi

+ cetuximab ya da aralıklı kemoterapi). Bu çalışmada EGFR varlığının bir dahil etme kriteri olmadığı bu çalışmada yaklaşık % 81 hastadan tümör numunesi KRAS tanımlanması için retrospektif olarak analiz edilmişti.

Araştırıcı sponsorlu bir klinik faz III çalışma olan FIRE-3 çalışmasında, KRAS ekson 2 doğal tip mKRK'li hastaların birinci basamak tedavisinde cetuximab veya bevasizumab ile kombinasyon halinde FOLFIRI tedavisi karşılaştırılmıştır. KRAS ekson 2 dışındaki RAS genlerinde görülen mutasyonlarla ilgili olarak daha ileri post-hoc analizler değerlendirilmiştir.

Kemoterapi ile birlikte cetuximab