CLOTINAB 10 mg/5 Ml I.v. Enjeksiyon için Çözelti Klinik Özellikler
Dem İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
Dem İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
CLOTINAB, kardiyak iskemik komplikasyonların önlenmesi için uygulanan perkütan koroner girişime yardımcı bir ajan olup;
• Akut koroner sendrom hastalarında uygulanacak perkütan koroner girişimlerde,
• Yüksek riskli perkütan koroner girişim uygulanan hastalarda (uzun stent, riskli lezyonlar, çok sayıda stent, diyabetik hasta)
CLOTINAB’ın yetişkinlerde önerilen dozu, perkütan koroner girişim başlamadan 10-60 dk önce, i.v. bolus yolla 0.25 mg/kg’dır. Bunu 12 saat boyunca 0.125 mcg/kg/dk (maksimum 10 mcg/dk) dozundaki sürekli i.v. infüzyon takip eder.
24 saat içinde perkütan koroner girişim yapılması planlanan ve geleneksel tedaviye cevap vermeyen kararsız anjina hastaları 0.25 mg/kg i.v. bolus CLOTINAB’ı takiben, 18-24 saat 10 mcg/dk sürekli infüzyon ile tedavi edilebilir. Perkütan koroner girişim sonrası ise bir saat içinde sonlandırılabilir.
Uygulama şekli:
1) Bolus enjeksiyon için gerekli miktarda CLOTINAB bir şırınga içine çekilir. Bolus enjeksiyon için hazırlanan çözelti 0.2 veya 0.22 (im’lik düşük protein bağlayıcı, apirojen, steril bir filtreden geçirilir.
2) Sürekli infüzyon için gerekli miktar CLOTINAB bir şırınga içine çekilir. % 0.9 sodyum klorür veya % 5 dekstroza ilave edildikten sonra karıştırılır ve sürekli infüzyon pompası aracılığıyla hesaplanan oranda infüze edilir. İnfüzyon çözeltisi 0.2 veya 0.22 (im’lik düşük protein bağlayıcı, apirojen ve steril bir filtreden geçirilir, infüzyon sonunda kullanılmamış çözelti atılmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliğinde: Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliğinde: Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki genç erişkinlerde güvenilirliği ve etkinliği henüz çalışılmadığı için kullanılmamalıdır.
CLOTINAB kanama riskini arttırabileceğinden, aşağıdaki klinik durumlarda kontrendikedir:
• Aktif iç kanama,
• Son zamanlarda geçirilmiş (son 6 hafta içinde) klinik olarak önemi olan gastrointestinal (GI) ya da genitoüriner (GU) kanama,
• Son iki yılda geçirilmiş serebrovasküler kaza (CVA) öyküsü veya önemli rezidüel nörolojik zarar vermiş CVA,
• Kanamaya yatkınlık,
• Protrombin zamanı < 1.2 olana kadar uygulanan yedi günlük oral antikoagülan uygulaması,
• Trombositopeni (< 100.000 hücre/mcL),
• Son zamanlarda geçirilmiş (6 hafta içinde) majör cerrahi ve travma,
• İntrakraniyal neoplazma, arteriyovenöz malformasyon veya anevrizma,
• Kontrol edilemeyen ciddi hipertansiyon,
• Olası veya gerçekleşmiş vaskülit,
• Perkütan koroner girişim öncesi veya müdahale sırasında i.v. dekstran kullanılması.
CLOTINAB özellikle heparin, diğer antikoagülanlar veya trombolitikler gibi antikoagülasyon varlığında, kanama riskini arttırma potansiyeline sahiptir (Bkz. Advers Reaksiyonlar:Kanama).
CLOTINAB tedavisine bağlı majör kanama riski trombolitik alan hastalarda artmış olup, bu durumda CLOTINAB kullanımı beklenen yararlara karşı değerlendirilmelidir.
Basınçla kontrol edilemeyen ciddi kanama gözlendiğinde, CLOTINAB ve beraberindeki heparin infüzyonu durdurulmalıdır.
CLOTINAB’ın güvenliliği ve etkinliği, sadece heparin ve aspirinle bir arada uygulaması üzerinde araştırılmıştır.
Başarısız perkütan koroner girişim uygulanmış hastalarda, CLOTINAB’ın sürekli infüzyonu durdurulmalıdır. Çünkü CLOTINAB’ın bu durumdaki etkinliğine dair bir veri yoktur.
Kompresyon ile kontrol edilemeyen ciddi kanama durumlarında, CLOTINAB ve heparin kullanımına hemen son verilmelidir.
Kanama Önlemleri
EPİLOG çalışmasının sonuçları; düşük dozda ve miktarı ayarlanmış heparin uygulaması, antikoagülasyon kılavuzlarına tam olarak uyulması, femoral arteriyel kılıfın erken uzaklaştırılması, özenli bir hasta bakımı ve infüzyon yeri idaresi ve dozu ayarlanmış CLOTINAB infüzyonu ile kanamanın azaltılabileceğini göstermiştir. CLOTINAB ile tedavi sırasında; kateter insersiyon bölgelerinde, arteryel ve venöz giriş bölgelerinde, cutdown bölgelerinde, iğne giriş yerlerinde, gastrointestinal, genitoüriner, retroperitonel bölgeler gibi potansiyel kanama bölgelerinde dikkatli izlem gereklidir.
Arteryel ve venöz girişler, intramüsküler enjeksiyon ve üriner kateterlerin, nazotrakeal intübasyonun, nazogastrik tüpün, otomatik kan basıncı kolluklarının kullanımı azaltılmalıdır.
IV yol uygulandığında, sıkıştınlamayan alanlardan (subklaviyan, jugular venler gibi) kaçınılmalıdır. Serum fizyolojik ya da heparin sürgülerinin kullanımı kan alınması işlemi için düşünülmelidir. Vasküler giriş bölgeleri dokümante ve monitörize edilmelidir. Yara sargısı kaldırıldığında özenli bir bakım sağlanmalıdır.
Femoral arter erişim bölgeleri
Arteryel erişim bölgesinin bakımı, kanamayı önlemede önemlidir. Vasküler erişim girişiminde bulunulduğunda, kılıf erişimi sağlamak için Seldinger tekniğinden tamamıyla kaçınılarak, sadece femoral arter anteriyor duvarının delinmesine dikkat edilmelidir. İhtiyaç duyulmadıkça femoral ven kılıf yerleştirilmesinden kaçınılmalıdır. Vasküler kılıf mevcut iken, yatağın başı 30 derece ve altında olacak şekilde hastalar tam bir yatak istirahatine alınmalı, uygulama yapılan kol ve bacak düz pozisyonda olmalıdır. Gerektiğinde, hastaların omurga ve/veya kasık ağrıları için ilaç verilebilir.
Eğer APTT <50 dk ya da ACT <175 dk ise, işlemin tamamlanmasından hemen sonra heparinin kesilmesi ve arteryel kılıfın 6 saat içinde çekilmesi önerilir (Bkz. Uyarılar: Laboratuvar testleri). Her durumda heparin uygulaması, arteryel kılıfın çekilmesi işleminden en az iki saat önce kesilmelidir. Kılıf ayrımından sonra, hemostaz için manuel kompres veya mekanik bir araç kullanarak, femoral artere 30 dk boyunca basınç uygulanmalıdır. Hemostazı takiben basınç pansumanı uygulanmalıdır. Hasta kılıf ayrımından sonra veya CLOTINAB’ın kesilmesinin ardından 6-8 saat, heparin kesildikten sonra ise 4 saat süreyle yatak istirahatinde bulunmalıdır (Hangisi daha geç gerçekleşiyor ise). Basınç pansumanına ambulasyondan önce son verilmelidir. Femoral arter kılıfı yerinde iken ve femoral arter kılıfı çekildikten sonraki 6 saat boyunca, işlem yapılan bacağın distal nabzı ve kılıf yerleştirme bölgesi sık sık kontrol edilmelidir. Hematom görülürse ölçülmeli ve büyümesi açısından monitörize edilmelidir.
Akut miyokard infarktüsü semptomlarının başlangıcından 12 saat sonraki süre içinde perkütan girişim yapılmalıdır. Uzun süren perkütan koroner müdahaleler (70 dk’dan uzun) ve başarısız perkütan koroner müdahaleler durumlarında kanama riski artabilir ve anjiyoplasti sırasında CLOTINAB’ın etkisi ile daha da artabilir.
Trombolitiklerin, Antikoagülanların ve Diğer Antiplatelet Ajanların Kullanımı
CLOTINAB; EPIC, EPİLOG ve CAPTURE çalışmalarında, heparin ve aspirin ile birlikte kullanılmıştır. CLOTINAB trombosit agregasyonunu inhibe ettiği için hemostaz’ı etkileyen trombolitikler, oral antikoagülanlar, non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar, dipiridamol ve tiklopidin içeren ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkat edilmelidir.
). Trombolitik ajan alan hastalarda CLOTINAB kullanımına dair sınırlı
Trombositopeni
Trombosit sayıları tedaviden önce, CLOTINAB’ın bolus dozunu takiben 2-4 saatleri arasında ve 24. saatte veya taburcu edilmeden önce monitörize edilmelidir. Eğer hastada akut trombosit düşüklüğü varsa (trombosit miktarı 100.000 hücre/mcL’den düşükse ve tedavi öncesi değerlerinden en az % 25 daha azsa), ilave trombosit sayımları yapılmalıdır. Bu trombositler in vitro antikoagülan etkileşime bağlı psödotrombositopeni dışındaki durumlarda, sırasıyla EDTA (etilendiaminetetraasetik asit), sitrat ve heparin içeren 3 ayrı tüpe konulmalıdır. Eğer trombositopeninin varlığı kesinse, CLOTINAB hemen kesilmeli, bu durum uygun şekilde monitörize edilmeli ve tedavi edilmelidir.
Trombosit Fonksiyonlarının Onarımı
Ciddi kontrol edilemeyen kanama durumlarında ya da acil cerrahi müdahale gerektiren ciddi durumlarda CLOTINAB kullanımına son verilmelidir. Eğer trombosit fonksiyonları normale dönmezse, trombosit transfüzyonu ile en azından kısmen geri dönebilir.
CLOTINAB, aspirin ve heparin ile kullanılabilir ve sadece bu ilaçlarla etkileşimi çalışılmıştır.
CLOTINAB’ın ilaç etkileşimleri sistematik olarak henüz çalışılmamış olmakla birlikte; anjina, miyokart enfarktüsü ve hipertansiyon tedavisinde kullanılan geniş bir aralıktaki medikasyonlarla tedavi edilen iskemik kalp rahatsızlığı olan hastalara bu ilaçlarla birlikte uygulanmıştır. Bu tıbbi medikasyonlar; heparin, varfarin, beta-adrenerjik reseptör blokörleri, kalsiyum kanal antagonistleri, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, intravenöz ve oral nitratlar, tiklopidin ve aspirin’dir. Trombolitikler, antitrombosit ajanlar, heparin ve diğer antikoagülanlar kanamanın artmasına neden olabilir. HACA (human antichimeric antibody) titreli hastalarda diğer diyagnostik veya terapötik monoklonal antikorlarla tedavi uygulandığında, alerji ya da aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenebilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki genç erişkinlerde güvenilirliği ve etkinliği henüz çalışılmamıştır.
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Absiksimab’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gebe kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır.
Gebelik dönemi
Absiksimab ile hayvan üreme çalışmaları yürütülmemiştir. Ayrıca absiksimab’m hamile kadınlara uygulandığında fetal zararlara neden olup olmadığı veya üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. CLOTINAB eğer gerçekten ihtiyaç varsa, gebe kadınlara verilmelidir.
Laktasyon dönemi
Hayvan çalışmalarında ve insanlardaki sınırlı veriler absiksimab’ın anne sütüne geçip geçmediği konusunda kesin bir bilgi vermemektedir. Bu nedenle, bebeğin emzirerek beslenmesi/beslenmemesi ve CLOTINAB tedavisine devam edilmesi/edilmemesi kararı, anne sütünün bebeğe faydası ve CLOTINAB tedavisinin anneye faydaları hesaba katılarak verilmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Absiksimab kullanımına bağlı istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Aşırı duyarlılık ve alerjik reaksiyonlar
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Bradikardi
Seyrek: Kardiyak tamponad
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Kanama, hipotansiyon, periferik ödem Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Seyrek: Erişkin solunum güçlüğü sendromu, pulmoner hemoraji
Gastrointestinal hastalıkları
Yaygın: Bulantı, kusma
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Sırt ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygın: Göğüs ağrısı, yüksek ateş, enjeksiyon bölgesinde ağrı, abdominal ağrı
Kanama
CLOTINAB; heparin, diğer antikoagülanlar ve trombolitiklerden kaynaklanan antikoagülasyon varlığında kanama riskini arttırma potansiyeline sahiptir. Faz 3 çalışmalarındaki kanama “Miyokart Enfarktüsünde Tromboliz” isimli çalışma grubundaki kriterlere göre majör, minör ve önemsiz olarak sınıflandırılmıştır. Majör kanama olayları intrakraniyal hemoraji olarak veya hemoglobin miktarında oluşan 5 g/dL’den fazla düşüş olarak tanımlanmıştır. Spontan gros hematüri. spontan hematemez, 3 g/dL’den fazla hemoglobin azalması olan kan kaybı ya da bir kanama bölgesi tespit edilmeksizin en az 4 g/dL’lık hemoglobin azalmasını içermektedir. Önemsiz kanama vakaları; 3 g/dL’den az hemoglobin azalması veya kanama gözlenmeksizin hemoglobin miktarındaki 3-4 g/dL’lik azalmalar olarak tanımlanmıştır. Transfüzyon alan hastalardaki kan kaybının ünitesinin sayısı Landefeld ve arkadaşlarının hazırladığı metodun adaptasyonu ile tahmin edilmiştir.
EPIC çalışmasında, kiloya göre ayarlanmamış standart heparin doz rejimi kullanılmış olup, CLOTINAB tedavisindeki en temel komplikasyon, ilk 36 saat sırasındaki kanamadır. Majör kanama insidansı, minör kanama insidansı ve kan ürünlerinin transfüzyonu önemli oranda artmıştır. CLOTINAB ile tedavi gören majör kanamalı hastaların yaklaşık % 70’inde kasıktaki arteryel erişim bölgesinde kanama vardır. CLOTINAB ile tedavi edilmiş hastalar ayrıca gastrointestinal, genitoüriner, retroperitonal ve diğer bölgelerde daha yüksek majör kanama insidansına sahiptir.
CAPTURE çalışmasında kanama oranları azalmış olup, daha sonraki EPİLOG çalışmasında da doz modifıye edilerek ve hastaya özel bakım teknikleri kullanılarak kanama oranı düşürülmüştür. EPİLOG çalışmasında (heparin ve CLOTINAB dozlama kullanılarak ve önlemler kısmında belirtilen kılıf uzaklaştırma ve arteryel erişim bölgesine ilişkin kılavuzlara uyarak) majör kanama insidansı açısından, CLOTINAB ile tedavi olan ve vücut ağırlığına göre ayarlanmış düşük doz heparin alan hastalar ile plasebo alan hastalar arasında önemli bir fark bulunmamıştır.
EPIC ve CAPTURE çalışmalarındaki alt grup analizlerinde, CABG (koroner arter baypas grafit) dışı majör kanama, ağırlığı <75 kg olan CLOTINAB hastalarında daha sık görülmüştür.
Vücut ağırlığına göre ayarlanmış heparin dozu kullanılan EPİLOG çalışmasında, CLOTINAB tedavisi görmüş hastalarda, CABG dışı majör kanama oranları ağırlık alt gruplarda farklı değildir.
Veriler sınırlı olmakla beraber, CLOTINAB tedavisinin, CABG cerrahisi uygulanmış hastalarda aşırı majör kanama ile ilişkisi bulunamıştır (Tüm tedavi kolları arasındaki oran EPIC çalışmasında % 3-5, CAPTURE ve EPİLOG çalışmalarında ise % 1-2’dir). Uzamış kanama zamanı olan bazı hastalar cerrahi operasyondan önce kanama zamanını düzeltmek için trombosit transfüzyonu almışlardır (Bkz. Önlemler: Trombosit Fonksiyonlarının Onarımı).
CAPTURE, EPİLOG ve EPISTENT çalışmalarında majör kanama, minör kanama ve transfüzyon gerektiren kanama olaylarının oranı Tablo 1 ’de gösterilmiştir. Önemsiz kanama vakalarının oranı Tablo l’de gösterilmemiştir.
Tablo-1: EPISTENT. EPİLOG ve CAPTURK çalışmalarında CABG dışı kanamalar
Kanamalı Hasta Sayısı (%)
EPİLOG ve EPISTENT:
Majör3
Minör
Transfüzyon gerektirenb
Plasebo0 Absiksimab+Düşilk doz
(n=1748) Heparind(n=2525)
18(1.0) 21(0.8)
46(2.6) 82(3.2)
15(0.9) 13(0.5)
Absiksimab+Standart doz Heparin’(n=918) 17(1.9)
70(7.6)
7(0.8)
CAPTURE:
Plasebof Absiksimabf
(n=635) (n=630)
Majör8 12(1.9) 24(3.8)
Minör 12(2.0) 30(4.8)
Transfüzyon gerektirenb_9(1.4)_15(2.4)
aBu sınıflamadan fazla kanaması olan hastalar, en ciddi sınıflamaya göre sadece bir defa sayılmıştır.
Aynı sınıflamada birden çok kanaması olan hastalar sadece bir defa ve o sınıflamada sayılmıştır.
bPaketlenmiş kırmızı kan hücreleri veya tam kan transfuzyonu alan majör CABG dışı kanamalı hastalar ‘Stentli veya stentsiz standart doz heparin (EPİLOG ve EPISTENT) dStentli veya stentsiz düşük doz heparin (EPİLOG ve EPISTENT)
’Standart doz heparin (EPİLOG) fStandart doz heparin (CAPTURE)
İntrakraniyal Hemoraji ve İnme
Üç çalışmada da intrakiraniyal hemorajinin toplam insidansı ve non-hemorajik inme oranı açısından anlamlı bir fark bulunmamaktadır: Hemorajik olmayan inme oranı plasebo hastaları için 7/2225, absiksimab hastaları için ise 10/3112’dir. İntrakraniyal hemoraji insidansı plasebo hastalarında 3/2225, absiksimab hastalarında 6/3112’dir.
Klinik çalışmalarda, trombositopenili hastalar için günlük trombosit sayıları normale dönene kadar izlenmiştir. Eğer bir hastanın trombosit değerleri 60000 hücre/mcL’ye düşmüşse, heparin ve aspirin kesilmiştir. Eğer bir hastanın trombosit değerleri 50000 hücre/|iL’nin altına düşmüşse trombosit transfuzyonu yapılmıştır. Ciddi trombositopeni (50000 hücre/ mcL) olgularının çoğu, CLOTINAB uygulamasının ilk 24 saati içerisinde gözlenmiştir.
Klinik çalışmalarda, absiksimab ile tedavi gören hastalarda, plaseboya göre trombosit sayılarındaki düşüş daha fazladır. Birbirini izleyen CAPTURE ve EPİLOG çalışmalarında trombositopeni oranı ve transfüzyon daha düşüktür (Tablo 2).
Tablo 2. TROMBOSİTOPENİ VE TROMBOSİT TRANSFIİZYONU*
Plasebo+Standart doz Absiksimab+Standart doz Absiksimab+Düşiik doz
Heparin Heparin Heparin
Toplam kayıtlı hasta sayısı EPIC N=696 N=708
CAPTURE N=635 N=630
EPİLOG N=939 N=918 N=935
Trombosit sayısı <50000 hücre/mcLa
olan hastalar Kanamalı hastaların yüzdesi
EPIC 0.7 1.6
CAPTURE 0.3 1.7
EPİLOG 0.4 0.9 0.4
Trombosit sayısı < 100000 hücre/mcL* olan hastalar
EPIC 3.4 5.2
CAPTURE 1.3 5.6
EPİLOG 1.5 2.6 2.5
Trombosit transfıizyonu alan hastalarb
EPIC 2.6 5.5
CAPTURE 0.3 2.1
EPİLOG_U_L6_ÇL9
“Trombosit sayısı <50000 hücre/mcL olan hastalar aynı zamanda <100000 hücre/mcL olan hastalar kategorisine de dahil edilmiştir.
İnsan klinik çalışmalarında doz aşımı ile ilgili bir tecrübe yoktur.