CERTICAN 0.75 mg 60 tablet Farmakolojik Özellikler

Novartis Sağlık,Gıda ve Tarım Ürünleri San. Tic. A.Ş.

[ 7 October  2011 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupressif ilaçlar ATC kodu: L04AA18

    Etki mekanizması:

    Proliferasyon sinyal inhibitörü olan everolimus, kemirgenlerdeki ve insan-dışı primatlardaki allotransplantasyon modellerinde allogreft reddini önler. İmmünosüpressif etkisini, T-hücresine spesifik interlökinler (IL-2 ve IL-15) tarafından yönlendirilen, antijen etkisiyle aktive edilen T hücrelerinin çoğalmasını ve dolayısıyla da klonlanmasını inhibe ederek gösterir. Everolimus, söz konusu T hücresi büyüme faktörlerinin kendi reseptörlerine bağlanmasıyla harekete geçen ve normal olarak hücre çoğalmasına neden olan bir hücre-içi sinyal yolunu inhibe etmektedir. Bu sinyalin everolimus tarafından bloke edilmesi, T hücresi proliferasyonunun, hücre siklusunun Gevresinde durmasıyla sonuçlanır.

    Everolimus, moleküler düzeyde, sitoplazmadaki FKBP-12 proteiniyle kompleks oluşturur. Everolimusun varlığında p70 S6 kinaz adlı enzimin büyüme faktörlerinin uyarması sonucu fosforillenmesi inhibe olur. Söz konusu enzimin fosforillenmesi, m-TOR olarak da adlandırılan FRAP adındaki proteinin denetimi altında olduğundan bu bulgu; everolimus + FKBP-12 kompleksinin, FRAP adındaki proteine bağlanarak bunun fonksiyonunu engellediği izlenimini vermektedir. FRAP; hücre metabolizmasını büyümesini ve çoğalmasını yöneten, son derece önemli bir proteindir; FRAP fonksiyonunun engellenmesi, hücre siklusunun everolimus tarafından inhibisyonunu açıklar.

    Böylece everolimus, siklosporinden farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Everolimus + siklosporin kombinasyonu, klinik öncesi allotransplantasyon modellerinde, her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla daha etkili olmuştur.

    Everolimus, yalnızca T hücreleri üzerinde etkili değildir. Hematopoetik hücrelerle hematopoetik olmayan hücrelerin, örneğin damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleriyle uyarılan genel proliferasyonuna engel olur. Damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleri tarafından uyarılan ve endotel hücrelerinin hasar görmesiyle başlayan proliferasyonu, neointima oluşumuna yol açar ve kronik red patogenezinde anahtar rolünü oynar. Everolimus ile yürütülen klinik öncesi çalışmalarda sıçanlardaki aort allotransplantasyon modelinde neointima formasyonunun inhibisyonu görülmüştür.

    Klinik etkililik ve güvenlilik:

    Böbrek transplantasyonu

    Günde 1,5 ve 3 miligramlık sabit dozlarda verilen CERTİCAN, mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporinin ve kortikosteroidlerin standart dozları ile kombinasyon halinde, iki de novo faz III böbrek transplantasyonu çalışmasında (B201 ve B251) araştırılmıştır. Günde iki kez 1 g mikofenolat mofetil (MMF) karşılaştırma ürünü olarak kullanılmıştır. Eş birincil sonlanım noktaları 6 ayda etkililik başarısızlığı (biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon, greft kaybı, ölüm ya da takip kaybı) ve 12 ayda greft kaybı, ölüm ya da takip kaybı olmuştur. CERTİCAN bu çalışmalarda genel anlamda MMF ile eşit etkililikte bulunmuştur. B201 çalışmasında 6 ayda biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı CERTİCAN 1,5 mg/gün, CERTİCAN 3 mg/gün ve MMF grupları için sırasıyla %21,6,

    %18,2 ve %23,5 bulunmuştur. B251 çalışmasında insidanslar CERTİCAN 1,5 mg/gün,

    CERTİCAN 3 mg/gün ve MMF grupları için sırasıyla %17,1, %20 ve %23,5 olmuştur.

    Serum kreatinin düzeyinde yükselmenin eşlik ettiği azalmış allogreft fonksiyonu, MMF hastaları ile karşılaştırıldığında CERTİCAN'ı tam doz mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporin ile birlikte alan gönüllüler arasında daha sık gözlenmiştir. Bu etki, CERTİCAN'ın siklosporin nefrotoksisitesini artırdığını düşündürmektedir. İlaç konsantrasyon-farmakodinamik analizi, böbrek fonksiyonunun siklosporine azalmış maruziyetten etkilenmediğini, diğer yandan kanda çukur everolimus konsantrasyonları 3 ng/mL'nin üzerinde tutulduğu sürece etkililiğinin korunduğunu göstermiştir. Bu kavram sonradan, siklosporine azalmış maruziyet ile kombinasyon halinde CERTİCAN 1,5 mg ve 3 mg/gün (başlangıç doz uygulaması; sonraki dozlar ≥3 ng/mL hedef çukur konsantrasyonuna dayanmıştır) tedavisinin etkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirildiği iki ek Faz III çalışmada doğrulanmıştır (sırasıyla 237 ve 256 hastanın yer aldığı A2306 ve A2307). Her iki çalışmada da böbrek fonksiyonu, etkililik kaybı olmadan korunmuştur. Ancak bu çalışmalarda CERTİCAN'sız bir karşılaştırma kolu yer almamıştır. 833 de novo böbrek transplantasyonu alıcısının iki farkli CERTİCAN dozuyla kombine edilmiş azaltılmış doz siklosporin veya standart doz siklosporin + bir sodyum mikofenolat (MPA) rejimlerinden birine randomize edildiği ve 12 ay süreyle tedavi edildiği bir faz III, çok merkezli, randomize, açık etiketli, kontrollü bir çalışma (A2309) tamamlanmıştır. Tüm hastalar transplantasyon öncesinde ve transplantasyon sonrasında 4. günde basiliksimab ile indüksiyon tedavisi görmüştür.

    İki CERTİCAN grubunda başlangıç dozajları günde iki kez verilen 1,5 mg/gün ve 3 mg olup bu dozajlar daha sonra sırasıyla 3-8 ng/mL ve 6-12 ng/mL olan hedef kan çukur everolimus konsantrasyonları korunacak biçimde modifiye edilmiştir. Sodyum mikofenolat dozajı 1,44 g/gün şeklinde olmuştur. Siklosporin dozajları, Tablo 5'de gösterilen hedef kan çukur konsantrasyon sürdürülecek biçimde uyarlanmıştır. Everolimus ve siklosporinin (Cve C2) kan konsantrasyonları için gerçekte ölçülen değerler Tablo 6'da gösterilmektedir.

    Daha yüksek dozajdaki CERTİCAN rejimi, daha düşük dozajdaki rejim kadar etkili olsa da genel güvenlilik daha kötü olmuştur ve bu nedenle daha yüksek dozaj rejimi önerilmemektedir. CERTİCAN'ın daha düşük dozaj rejimi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2).

    Tablo 5 Çalışma A2309: Hedef siklosporin kan çukur konsantrasyonu pencereleri

    Hedef siklosporin

    C(ng/mL)

    Ay 1

    Ay 2-3

    Ay 4-5

    Ay 6-12

    CERTİCAN grupları

    100-200

    75-150

    50-100

    25-50

    MPA grubu

    200-300

    100-250

    100-250

    100-250

    Tablo 6 Çalışma A2309: Siklosporin ve everolimusun ölçülen çukur kan konsantrasyonları

    Çukur konsantrasyonl ar

    (ng/mL)

    CERTİCAN grupları

    (düşük doz siklosporin)

    MPA

    (standart siklosporin)

    CERTİCAN 1,5 mg

    CERTİCAN 3 mg

    Myfortic 1,44 g

    Siklosporin

    C

    C2

    C

    C2

    C

    C2

    Gün 7

    195 ± 106

    847 ± 412

    192 ± 104

    718 ± 319

    239 ± 130

    934 ± 438

    Ay 1

    173 ± 84

    770 ± 364

    177 ± 99

    762 ± 378

    250 ± 119

    992 ± 482

    Ay 3

    122 ± 53

    580 ± 322

    123 ± 75

    548 ± 272

    182 ± 65

    821 ± 273

    Ay 6

    88 ± 55

    408 ± 226

    80 ± 40

    426 ± 225

    163 ± 103

    751 ± 269

    Ay 9

    55 ± 24

    319 ± 172

    51 ± 30

    296 ± 183

    149 ± 69

    648 ± 265

    Ay 12

    55 ± 38

    291 ± 155

    49 ± 27

    281 ± 198

    137 ± 55

    587± 241

    Everolimus

    (Hedef C3-8)

    (Hedef C6-12)

    -

    Gün 7

    4,5 ± 2,3

    8,3 ± 4,8

    -

    Ay 1

    5,3 ± 2,2

    8,6 ± 3,9

    -

    Ay 3

    6 ± 2,7

    8,8 ± 3,6

    -

    Ay 6

    5,3 ± 1,9

    8 ± 3,1

    -

    Ay 9

    5,3 ± 1,9

    7,7 ± 2,6

    -

    Ay 12

    5,3 ± 2,3

    7,9 ± 3,5

    -

    Sayılar, ölçülen değerlerin ortalama ± SS'si olup C= çukur konsantrasyonu, C2 = dozdan

    2 saat sonraki değeri göstermektedir.

    Birincil etkililik sonlanım noktası, birleşik bir başarısızlık değişkeni olmuştur (biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon, greft kaybı, ölüm ve takip kaybı). Sonuç, Tablo 7'de gösterilmektedir.

    Tablo 7 Çalışma A2309: 6 ve 12. aylarda birleşik ve ayrı etkililik sonlanım noktaları

    (ITT popülasyonunda insidans)

    CERTİCAN 1,5

    mg N=277

    % (n)

    CERTİCAN 3 mg N=279

    % (n)

    MPA 1,44 g N=277

    % (n)

    6 ay

    12 ay

    6 ay

    12 ay

    6 ay

    12 ay

    Birleşik sonlanım noktası

    (1 kriteri)

    19,1 (53)

    25,3 (70)

    16,8 (47)

    21,5 (60)

    18,8

    (52)

    24,2

    (67)

    Fark % (CERTİCAN - MPA)

    %95 GA

    %0,4

    (-6,2,

    6,9)

    %1,1

    (-6,1,

    8,3)

    -%1,9

    (-8,3,

    4,4)

    -%2,7

    (-9,7,

    4,3)

    - -

    - -

    Ayrı sonlanım noktaları

    (2 kriterleri)

    Tedavi edilen

    BKAR

    10,8 (30)

    16,2 (45)

    10(28)

    13,3 (37)

    13,7

    (38)

    17 (47)

    Greft kaybı

    4 (11)

    4,3 (12)

    3,9 (11)

    4,7 (13)

    2,9 (8)

    3,2 (9)

    Ölüm

    2,2 (6)

    2,5 (7)

    1,8 (5)

    3,2 (9)

    1,1 (3)

    2,2 (6)

    Takip kaybı

    3,6 (10)

    4,3 (12)

    2,5 (7)

    2,5 (7)

    1,8 (5)

    3,2 (9)

    Kombine sonlanım noktaları (2

    kriterleri)

    Greft kaybı /

    Ölüm

    5,8 (16)

    6,5 (18)

    5,7 (16)

    7,5 (21)

    4 (11)

    5,4 (15)

    Greft kaybı /

    Ölüm / Takip

    kaybı

    9,4 (26)

    10,8 (30)

    8,2 (23)

    10 (28)

    5,8 (16)

    8,7 (24)

    1 = birincil, 2 = ikincil, GA = güven aralığı, eşit etkililik marjı %10 olmuştur.

    Birleşik sonlanım noktası: tedavi edilmiş ve biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon

    (BKAR), greft kaybı, ölüm veya takip kaybı (FU)

    Böbrek fonksiyonunda, MDRD formülü ile hesaplanan glomerüler filtrasyon oranı (GFR) ile gösterilen değişiklikler Tablo 8'de gösterilmektedir.

    Proteinüri, planlanan vizitlerde idrar proteini/kreatininin spot analizi ile değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 9). Başta 8 ng/mL üzeri Cdeğerlerinde olmak üzere proteinüri düzeylerini everolimus çukur konsantrasyonlarına ilişkilendiren bir konsantrasyon etkisi gösterilmiştir.

    MPA grubuna kıyasla önerilen (daha düşük dozaj) CERTİCAN rejimi ile daha sık bildirilen advers olaylar Bölüm 4.8'de gösterilmektedir. CERTİCAN ile tedavi edilen hastalarda daha düşük sıklıkta viral enfeksiyonlar bildirilmiş olup bu durum temelde CMV enfeksiyonu (%0,7 karşısında %5,95) ve BK virüsü enfeksiyonu (%1,5 karşısında %4,8) için daha düşük olan bildirim oranlarından kaynaklanmıştır.

    Tablo 8 Çalışma A2309: 12 ayda böbrek fonksiyonu (MDRD ile hesaplanan GFR)

    (ITT popülasyonu)

    CERTİCAN 1,5

    mg N=277

    CERTİCAN 3 mg N=279

    MPA 1,44 g N=277

    12 aylık ortalama

    GFR

    (mL/dk/1,73 m2)

    54,6

    51,3

    52,2

    2,37

    -0,89

    -

    Ortalamadaki fark (everolimus - MPA)

    %95 GA

    (-1,7, 6,4)

    (-5, 3,2)

    -

    12 aylık GFR için eksik değer imputasyonu: greft kaybı = 0; ölüm veya böbrek fonksiyonu

    için takip kaybı = LOCF1 (ileri taşınan en son gözlem yaklaşımı 1: Tedavi Sonu (12. aya

    kadar)).

    MDRD: Böbrek hastalığında diyet modifikasyonu

    Tablo 9 Çalışma A2309: İdrar proteini: kreatinin oranı

    Proteinüri kategorisi (mg/mmol)

    Tedavi

    normal%(n) (<3,39)

    hafif%(n) (3,39-

    <33,9)

    sub- nefrotik% (n)

    (33,9-<339)

    nefrotik%(n) (>339)

    Ay 12 (TED)

    CERTİCAN

    1,5 mg

    0,4 (1)

    64,2 (174)

    32,5 (88)

    3 (8)

    CERTİCAN

    3 mg

    0,7 (2)

    59,2 (164)

    33,9 (94)

    5,8 (16)

    MPA 1.44 g

    1,8 (5)

    73,1 (198)

    20,7 (56)

    4,1 (11)

    1 mg/mmol = 8,84 mg/g

    TED: Tedavi sonlanım noktası (12. aydaki değer veya ileri taşınan son gözlem)

    Kalp transplantasyonu

    Faz III kalp çalışmasında (B253), mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporinin ve kortikosteroidlerin standart dozları ile kombinasyon halindeki gerek CERTİCAN 1,5 mg/gün gerekse CERTİCAN 3 mg/gün, azatioprin (AZA) 1-3 mg/kg/gün ile karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. Birincil sonlanım noktası, a‰¥ISHLT derece 3A akut rejeksiyon, hemodinamik sorunların eşlik ettiği akut rejeksiyon, greft kaybı, hasta ölümü veya takip kaybı insidansından oluşan (6, 12 ve 24 aylarda) bir bileşik sonlanım noktası olmuştur. 6, 12 ve 24. aylarda CERTİCAN her iki dozda AZA'dan daha üstün bulunmuştur. 6. ayda a‰¥ISHLT derece 3A biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı 1,5 mg/gün grubu için %27,8, 3 mg/gün grubu için %19 ve AZA grubu için %41,6

    olmuştur (kontrol karşısında 1,5 mg için p = 0,003, kontrol karşısında 3 mg için <0,001 3

    mg).

    Çalışma popülasyonunun bir alt kümesinden elde edilen koroner arter intravasküler ultrason verilerine dayanılarak, her iki CERTİCAN dozu da, uzun vadede greft kaybının önemli bir risk faktörü olan allogreft vaskülopatinin (otomatik bir geri çekilme sekansının en az bir eşli diliminde, maksimum intimal kalınlıkta başlangıca göre a‰¥ 0,5 mm artış şeklinde tanımlı) önlenmesinde AZA'dan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha etkili olmuştur.

    AZA hastaları ile karşılaştırıldığında tam doz mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporinin ile kombinasyon halinde CERTİCAN kullanan gönüllüler arasında serum kreatinin yükselmesi daha sık gözlenmiştir. Bu sonuçlar CERTİCAN'ın, siklosporinin indüklediği nefrotoksisiteyi artırdığına işaret etmiştir.

    Çalışma A2411, de novo kalp transplantasyonu hastalarında siklosporinin mikroemülsiyonu ve kortikosteroidlerin azaltılmış dozları ile kombinasyon halinde CERTİCAN'ı mikofenolik mofetil (MMF) ve siklosporinin mikroemülsiyonu ve

    kortikosteroidlerin standart dozları ile karşılaştıran randomize, 12 aylık, açık etiketli bir çalışmadır. CERTİCAN 1,5 mg/gün dozunda başlatılmış ve bu doz, 3-8 ng/mL hedef kan everolimus çukur konsantrasyonları sürdürülecek biçimde ayarlanmıştır. MMF dozajı günde iki kez 1500 mg'da başlatılmıştır. Siklosporin mikroemülsiyonu dozları aşağıdaki hedef çukur konsantrasyonlarına ayarlanmıştır (ng/mL):

    Tablo 10 Aya göre hedef siklosporin çukur konsantrasyonları

    Hedef siklosporin

    C

    Ay 1

    Ay 2

    Ay 3-4

    Ay 5-6

    Ay 7-12

    CERTİCAN grubu

    200-350

    150-250

    100-200

    75-150

    50-100

    MMF grubu

    200-350

    200-350

    200-300

    150-250

    100-250

    Gerçekte ölçülen kan konsantrasyonları Tablo 11'de gösterilmektedir.

    Tablo 11 Çalışma A2411: CsA kan konsantrasyonları için özet istatistik* (ortalama

    ± SS)

    CERTİCAN grubu (N=91)

    MMF grubu (N=83)

    Vizit

    C

    C

    Gün 4

    154 ± 71

    n=79

    155 ± 96

    n=74

    Ay 1

    245 ± 99

    n=76

    308 ± 96

    n=71

    Ay 3

    199 ± 96

    n=70

    256 ± 73

    n=70

    Ay 6

    157 ± 61

    n=73

    219 ± 83

    n=67

    Ay 9

    133 ± 67 n=72

    187 ± 58 n=64

    Ay 12

    110 ± 50

    n=68

    180 ± 55

    n=64

    *: tam kan çukur konsantrasyonları (C)

    Böbrek fonksiyonundaki değişiklikler Tablo 12'de gösterilmektedir. Etkililik sonucu Tablo 13'te gösterilmektedir.

    Tablo 12 Çalışma A2411: Çalışma sırasında kreatinin klirensinde değişiklikler (eşli değerleri olan hastalar)

    Tahmini kreatinin klirensi (Cockcroft-Gault)*

    mL/mn

    Başlangıç

    Ortalama (±SS)

    Zaman noktasında değer

    Ortalama (±SS)

    Gruplar

    arasındaki fark Ortalama (%95 GA)

    Ay 1

    CERTİCAN

    (n=87)

    73,8 (± 27,8)

    68,5 (± 31,5)

    -7,3

    (-18,1, 3,4)

    MMF (n=78)

    77,4 (± 32,6)

    79,4 (± 36)

    Ay 6

    CERTİCAN

    (n=83)

    74,4 (± 28,2)

    65,4 (± 24,7)

    -5

    (-13,6, 2,9)

    MMF (n=72)

    76 (± 31,8)

    72,4 (± 26,4)

    Ay 12

    CERTİCAN

    (n=71)

    74,8 (± 28,3)

    68,7 (± 27,7)

    -1,8

    (-11,2, 7,5)

    MMF (n=71)

    76,2 (± 32,1)

    71,9 (± 30)