BEVAX 100 mg/4 ml IV infüzyonluk çözelti hazýrlamak için konsantre (1 flakon) Klinik Özellikler

Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

[ 30 March  2021 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

    BEVAX, 5-florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak metastatik kolon ve metastatik rektum kanserinin birinci basamak tedavisinde kullanılır. Daha önceki basamaklarda bevacizumabın kullanılmadığı durumlarda 5- florourasil/folinik asit veya 5-florourasil/folinik asit/irinotekan ile kombine olarak ikinci ve sonraki basamaklarda kullanılır.

    BEVAX, daha önce adjuvant amaçlı kemoterapi almamış olan metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda, birinci basamak tedavi olarak okzaliplatin ile kapesitabin veya 5- fluorourasil/folinik asit ile kombine olarak kullanılır.

    Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma

    BEVAX, histolojik olarak Glioblastoma Multiforme (GBM) tanısı almış ve birinci seri

    temozolomid sonrası nüks gelişmiş veya progresyon göstermiş hastalarda kemoterapi ile beraber progresyona kadar kullanımında endikedir. Progresyon sonrası kullanılamaz.

    Serviks kanseri

    BEVAX'ın, lokal tedavilere uygun olmayan persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan erişkin hastaların birinci basamak tedavisinde paklitaksel ve cisplatin veya paklitaksel ve topotekan ile kombinasyon halinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

    BEVAX, rekürren/persistan ya da metastatik serviks kanser tedavisinde daha önce radyo duyarlaştırıcı haricinde sistemik kemoterapi tedavisi almış ve progresyon göstermiş hastalarda endike değildir.

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    BEVAX uzman bir sağlık görevlisi tarafından ve aseptik teknikler kullanılarak hazırlanmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

    Metastatik Kolorektal Kanser (mKRK)

    İntravenöz enfüzyon olarak uygulanan BEVAX için önerilen doz aşağıda verilmiştir:

    Birinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 5 mg/kg vücut ağırlığı veya;

    3 haftada bir verilen 7,5 mg/kg vücut ağırlığı

    İkinci basamak tedavi: 2 haftada bir verilen 10mg/kg vücut ağırlığı, veya;

    3 haftada bir verilen 15mg/kg vücut ağırlığı.

    BEVAX tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam edilmesi önerilir.

    Malign Glioma (DSÖ Evre IV) - Glioblastoma

    Önerilen BEVAX dozu intravenöz infüzyon halinde 2 haftada bir verilmek üzere kg başına 10 mg veya intravenöz infüzyon halinde 3 haftada bir verilmek üzere kg başına 15 mg'dır. BEVAX tedavisine altta yatan hastalığın ilerlemesine kadar devam edilmesi önerilir.

    Serviks Kanseri

    BEVAX, aşağıdaki kemoterapi rejimlerinden biriyle kombinasyon halinde uygulanır: paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve topotekan.

    BEVAX için önerilen doz, 3 haftada bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 15 mg/kg vücut ağırlığıdır.

    Altta yatan hastalığın progresyonuna kadar veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilmesi önerilir (bkz. bölüm 5.1).

    Uygulama şekli:

    Başlangıç BEVAX dozu intravenöz infüzyon halinde 90 dakikanın üzerinde bir zaman periyodunda verilmelidir. İlk infüzyon iyi tolere edildiği takdirde ikinci infüzyon 60 dakikanın üzerinde bir süre boyunca uygulanabilir. 60 dakikalık infüzyon da iyi tolere edildiği takdirde sonraki bütün infüzyonlar 30 dakikanın üzerinde bir süre boyunca verilebilirler.

    BEVAX, intravenöz puşe veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

    Advers reaksiyonlar için BEVAX doz azaltımı önerilmemektedir. Eğer gerekirse, bölüm

    4.4'de anlatıldığı şekilde BEVAX tedavisi kalıcı veya geçici olarak kesilmelidir.

    İlacın kullanılması veya uygulanmasından önce alınması gereken önlemler

    BEVAX'ın uygulamadan önce seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız. BEVAX enfüzyonları glukoz çözeltileri ile birlikte uygulanmamalı veya karıştırılmamalıdır. BEVAX bölüm 6.6'da belirtilen tıbbi ürünler haricindeki tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Bevacizumabın böbrek bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir (bkz. bölüm 5.2).

    Karaciğer yetmezliği:

    Bevacizumabın karaciğer bozukluğu olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir (bkz. bölüm 5.2).

    Pediyatrik popülasyon:

    Bevacizumabın 18 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği gösterilmemiştir. Halihazırda mevcut olan veriler Bölüm 4.8, ve 5.2'de yer almaktadır ancak pozoloji konusunda bir öneri yapılamamaktadır.

    Bevacizumabın kolon, rektum, meme, akciğer, over, fallop tüpleri, periton, serviks, böbrek ve beyin tümörlerinde pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir.

    Geriyatrik popülasyon:

    65 yaş ve üstü hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir.

    4.3. Kontrendikasyonlar

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Diğer tüm terapotik proteinlerde olduğu gibi BEVAX için de potansiyel imunojenesite söz konusudur.

    Gastrointestinal (GI) perforasyonlar ve fistüller (bkz. bölüm 4.8)

    Hastalar BEVAX ile tedavi edildiklerinde gastrointestinal perforasyon ve safra kesesi perforasyonu gelişme riski artabilir. Metastatik kolon veya metastatik rektum kanserli hastalarda, intra-abdominal enflamasyon süreci gastrointestinal perforasyonlar için bir risk faktörü olabilir. Bu nedenle, bu hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Daha önce

    radyasyon tedavisi almış olmak, BEVAX tedavisi gören persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda GI perforasyon için bir risk faktörüdür ve GI perforasyonlu tüm hastalar, önceden radyasyon öyküsü olan hastalardır. Gastrointestinal perforasyon gelişen hastalarda BEVAX kalıcı olarak kesilmelidir.

    GOG-0240 çalışmasında gastrointestinal- vajinal fistül

    Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için BEVAX tedavisi uygulanan hastalarda vajina ile gastrointestinal (GI) kanalın herhangi bir bölümü arasında fistül (GI- vajinal fistül) oluşma riskinde artış olabilir. Daha önce radyasyon tedavisi almış olmak, GI-vajinal fistül gelişimi için majör bir risk faktörüdür ve GI-vajinal fistülü olan tüm hastalar, önceden radyasyon öyküsü olan hastalardır. Daha önce radyasyon uygulanan alanda kanserin tekrarlanması, GI-vajinal fistüllerin gelişimi için diğer bir önemli risk faktörüdür.

    Gastrointestinal olmayan fistüller (bkz. bölüm 4.8)

    BEVAX ile tedavi edilen hastalarda fistül gelişme riski artabilir. Trakeoözofageal (TE) fistül veya 4. derece herhangi bir fistülü olan hastalarda, BEVAX kalıcı olarak kesilmelidir [ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Advers Olaylar İçin Genel Terminoloji Kriterleri, versiyon 3 (NCI- CTCAE v.3)]. Diğer tipte fistülleri olan hastalarda, bevacizumabın kullanımına devam edilmesi ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır. Gastroinestinal sistemde görülmeyen internal fistül vakalarında, BEVAX'ın kesilmesi düşünülmelidir.

    Yara iyileşmesi (bkz. bölüm 4.8)

    BEVAX yara iyileşme sürecini olumsuz etkileyebilir. Bazı vakalarda ölümcül olabilen, anastomoz komplikasyonları içeren ciddi yara iyileşmesi komplikasyonları bildirilmiştir. Büyük cerrahi operasyonlardan sonraki 28 gün içinde veya ameliyat yarası tamamen iyileşinceye kadar BEVAX tedavisi başlatılmamalıdır. BEVAX tedavisi sırasında yara iyileşmesinde komplikasyonlar yaşayan hastalarda, yara tamamen iyileşinceye kadar BEVAX uygulaması durdurulmalıdır. Elektif cerrahi müdahaleler için BEVAX uygulaması durdurulmalıdır.

    Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren nekrotizan fasit nadir olarak bildirilmiştir. Bu durum genellikle yara iyileşmesi komplikasyonlarına, gastrointestinal perforasyona ve fistül oluşumuna sekonderdir. Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda BEVAX tedavisi kesilmeli ve acilen uygun tedavi başlatılmalıdır.

    Hipertansiyon (bkz. bölüm 4.8)

    Bevacizumab ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon insidansında bir artış gözlenmiştir. Klinik güvenlilik verileri hipertansiyon insidansının doza bağımlı olabileceği izlenimini vermektedir. BEVAX tedavisine başlamadan önce, önceden var olan hipertansiyonun kontrol altına alınması gerekir. BEVAX tedavisinin başlangıç aşamasında hipertansiyonu olan hastalar üzerinde BEVAX'ın etkisi hakkında bir bilgi yoktur. BEVAX tedavisi sırasında kan basıncının izlenmesi tavsiye edilir.

    Çoğu durumda hipertansiyon, etkilenen hastanın kişisel durumuna uygun, standart antihipertansif tedaviyle yeterli biçimde kontrol edilmiştir. Sisplatin bazlı kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyonu yönetmek için diüretiklerin kullanımı tavsiye edilmemektedir. Tıbbi olarak anlamlı hipertansiyon yeterli biçimde kontrol edilemediği veya hasta hipertansif kriz ya da hipertansif ensefalopati geliştirdiği takdirde BEVAX'ın tamamen

    kesilmesi gerekir.

    Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) (bkz. bölüm 4.8)

    Bevacizumab tedavisi görmüş ve PRES ile tutarlı belirti ve semptomlar gösteren hastalara ait az sayıda rapor bulunmaktadır. PRES diğer belirtilerle birlikte aşağıda belirtilen belirti ve semptomların bulunduğu nadir bir nörolojik bozukluktur: hipertansiyon ile bağlantılı olan veya olmayan, nöbet, baş ağrısı, mental durum değişikliği, görme bozukluğu veya kortikal körlük. PRES teşhisinin, beyin görüntülemesi, tercihen manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) ile konfirmasyonu gerekir. PRES gelişen hastalarda, BEVAX tedavisinin kesilmesi ve hipertansiyonun kontrolü de dahil olmak üzere spesifik semptomların tedavi edilmesi tavsiye edilmektedir. PRES geçiren hastalarda tekrar BEVAX tedavisi başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.

    Proteinüri (bkz. bölüm 4.8)

    Hipertansiyon hikayesi olan hastalar BEVAX ile tedavi edildiklerinde proteinüri gelişme riski artabilir. Proteinürinin tüm derecelerinin [ABD Ulusal Kanser Enstitüsü, Advers Olaylar İçin Genel Terminoloji Kriterleri, versiyon 3.0] doza bağlı olabileceğini düşündüren kanıt bulunmaktadır. Proteinürinin BEVAX tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında dipstick idrar analizi yöntemiyle izlenmesi tavsiye edilir. Bevacizumab kullanan hastaların %1,4'ünde 4. derece proteinüri (nefrotik sendrom) görülmüştür. Nefrotik sendrom gelişen hastalarda, BEVAX tedavisi tamamen kesilmelidir (NCI-CTCAE v.3).

    Arteriyel tromboembolizm (bkz. bölüm 4.8)

    Klinik çalışmalarda yalnız kemoterapi uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab verilen hastalarda serebrovasküler olay, geçici iskemik atak ve miyokard infarktüsünü içeren arteriyel tromboembolizm reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksek olmuştur.

    Bevacizumabı kemoterapi ile birlikte kullanan ve arteriyel tromboembolizm veya diyabet hikayesi olan ya da 65 yaş üzerindeki hastaların, BEVAX tedavisi sırasında arteriyel tromboembolik reaksiyon geliştirme riski yüksektir. Bu hastaları BEVAX ile tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.

    Arteriyel tromboembolik reaksiyonlar gelişen hastalarda BEVAX tedavisi kalıcı olarak

    kesilmelidir.

    Venöz tromboembolizm (bkz. bölüm 4.8)

    Hastalar, BEVAX tedavisindeyken pulmoner embolizm gibi venöz tromboembolik reaksiyon geliştirme riski altında olabilir.

    Persistan, rekürren veya metastatik serviks kanseri için, paklitaksel ve siplatin ile kombinasyon halinde BEVAX tedavisi uygulanan hastalarda venöz tromboembolik olayların riskinde artış olabilir.

    Yaşamı tehdit eden (4. derece), pulmoner embolizm de dahil venöz tromboembolik reaksiyon yaşayan hastalarda BEVAX tamamen kesilmelidir. ≤ 3. derece tromboembolik reaksiyon yaşayan hastaların yakından takip edilmesi gerekir (NCI-CTCAE v.3).

    Kanama

    BEVAX ile tedavi edilen hastalarda özellikle tümörle ilişkili kanamalar olmak üzere kanama riski artar. BEVAX tedavisi sırasında 3. veya 4. derece kanama görülen hastalarda BEVAX kalıcı olarak kesilmelidir (NCI-CTCAE v.3) (bkz. bölüm 4.8).

    Görüntüleme prosedürlerine veya belirti ve semptomlara dayanarak, tedavi edilmemiş santral sinir sistemi (SSS) metastazları bulunan hastalar, rutin olarak, bevacizumab ile yürütülen klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu sebeple, bu tip hastalarda SSS kanaması riski randomize klinik çalışmalarda prospektif olarak değerlendirilmemiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar SSS kanaması açısından izlenmeli ve intrakraniyal kanama durumunda BEVAX tedavisi kesilmelidir.

    BEVAX tedavisine başlamadan önce konjenital kanama diyatezi, edinilmiş pıhtılaşma bozukluğu bulunan veya tromboemboli tedavisi için tam doz antikoagülan kullanan hastalarda BEVAX'ın güvenlilik profili hakkında, bu hastaların klinik çalışmalara dahil edilmemiş olmaları nedeniyle bir bilgi yoktur. Bu nedenle, bu hastalarda BEVAX tedavisini başlatmadan önce dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, BEVAX tedavisi alırken venöz tromboz geliştiren hastalar, eşzamanlı olarak tam doz varfarin ve bevacizumab ile tedavi edildiklerinde 3. derece veya üzerinde yüksek oranda kanama sergilememiştir (NCI-CTCAE v.3).

    Pulmoner kanama/kan tükürme

    BEVAX ile tedavi edilen küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları, ciddi ve bazı vakalarda ölümcül olabilen pulmoner kanama/kan tükürme (bkz. bölüm 4.8/ Kanama) riski altında bulunabilirler. Yakın zamanda pulmoner kanama/kan tükürme (>2,5 ml kırmızı kan) geçiren hastaların BEVAX ile tedavi edilmemeleri gerekir.

    Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

    VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. BEVAX'a başlamadan önce hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir.

    Konjestif kalp yetmezliği (KKY) (bkz. bölüm 4.8)

    Klinik çalışmalarda konjestif kalp yetmezliğine uyan reaksiyonlar rapor edilmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik düşüşlerden, tedavi edilmeyi ya da hastaneye yatırmayı gerektiren semptomatik KKY'ye kadar çeşitli düzeyde semptomlar rapor edilmiştir. Önceden var olan koroner arter hastalığı veya konjestif kalp yetmezliği gibi klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastaları BEVAX ile tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.

    KKY yaşayan hastaların çoğu metastatik meme kanseri hastası olup daha önce antrasiklinlerle tedavi veya sol akciğer duvarına uygulanan radyoterapi görmüş ya da KKY için başka risk faktörleri mevcut olan hastalardır.

    AVF3694g çalışmasında antrasiklin tedavisi gören ve daha önce antrasiklin kullanmamış hastalarda, sadece antrasiklinlerle tedavi gören gruba kıyasla, antrasiklin + bevacizumab grubunda, tüm derecelerde KKY insidansında artış görülmemiştir. KKY, 3. derece veya daha yüksek reaksiyonlar, kemoterapi ile kombine olarak bevacizumab alan hastalarda tek başına

    kemoterapi alan hastalardan daha sık görülmüştür. Bu durum, eşzamanlı antrasiklin tedavisi görmeyen diğer metastatik meme kanseri çalışmalarındaki hastalarda elde edilen sonuçlar ile tutarlıdır (NCI-CTCAE v.3) (bkz. bölüm 4.8).

    Nötropeni ve enfeksiyonlar (bkz. bölüm 4.8)

    Bazı miyelotoksik kemoterapi rejimleri ile bevacizumab tedavisi gören hastalarda tek başına kemoterapiye göre daha yüksek oranda şiddetli nötropeni, febril nötropeni veya şiddetli nötropeniyle veya şiddetli nötropeni olmaksızın enfeksiyon (bazı fataliteler de dahil) gözlenmiştir. Bu durum genellikle, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve metastatik meme kanserinin platin veya taksan bazlı tedavisinde ve persistan, rekürren veya metastatik serviks kanserinin paklitaksel ve topotekan ile kombinasyon halindeki tedavisinde görülmüştür.

    Hipersensitivite reaksiyonları (anafilaktik şok dahil), infüzyon reaksiyonları (bkz. bölüm 4.8) Hastalar, infüzyon/aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik şok dahil) gelişimi açısından risk

    altında olabilir. Herhangi bir hümanize monoklonal antikor infüzyonu uygulamasında olduğu gibi, bevacizumab uygulaması sırasında ve uygulamadan sonra hastanın durumu yakından gözlenmelidir. Eğer bir reaksiyon oluşursa, infüzyon durdurulmalı ve uygun medikal tedaviler verilmelidir. Sistematik bir ön ilaç tedavisi gerekli görülmemektedir.

    Çene osteonekrozu (bkz. bölüm 4.8)

    Bevacizumab ile tedavi edilen kanser hastalarında çene osteonekrozu vakaları bildirilmiştir; vakaların çoğu daha önceden veya eş zamanlı olarak intravenöz bifosfonat tedavisi almışlardır ve bu durum çene osteonekrozu için belirlenmiş bir risk faktörüdür. BEVAX ve intravenöz bifosfonatlar aynı anda ve art arda kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

    İnvaziv dental prosedürler de tanımlanmış risk faktörüdür. BEVAX ile tedaviye başlamadan önce dental muayene ve preventif dental işlemler düşünülmelidir. Önceden veya halihazırda intravenöz bifosfonat alan hastalarda mümkünse invaziv dental prosedürlerden kaçınılmalıdır.

    Over yetmezliği/Fertilite

    BEVAX kadın fertilitesini azaltabilir (bkz. bölüm 4.6 ve 4.8). Bu sebeple, BEVAX tedavisine başlamadan önce çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ile fertilite koruma stratejileri görüşülmelidir.

    Yardımcı maddeler

    BEVAX'ın her bir flakonu 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında

    a€œsodyum içermez.a€

    Biyobenzer tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak için, uygulanan ürünün ticari adı ve seri

    numarası hasta dosyasında açıkça kaydedilmeli veya belirtilmelidir.

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Antineoplastik ajanların bevacizumab farmakokinetiği üzerine etkisi

    Bir popülasyon farmakokinetiği analizi sonuçlarına göre, birlikte uygulanan kemoterapinin bevacizumab farmakokinetiği üzerine klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimi gözlenmemiştir. Monoterapi olarak bevacizumab ile tedavi edilen hastalar, bevacizumab ile kombine olarak interferon alfa-2a veya diğer kemoterapötikler (IFL, 5-FU/LV,

    karboplatin/paklitaksel, kapesitabin, doksorubisin veya sisplatin/gemsitabin) uygulanan hastalarla karşılaştırıldığında, bevacizumab klerensinde hem istatistiksel olarak anlamlı, hem de klinik olarak ilgili fark bulunmamaktadır.

    Bevacizumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetiği üzerine etkisi

    Birlikte uygulanan interferon alfa 2a, erlotinib (ve aktif metaboliti OSI-420) veya irinotekan (ve aktif metaboliti SN38), kapesitabin, oksaliplatin (serbest ve total platinin ölçümüne göre belirlenen) ve sisplatin gibi kemoterapilerin farmakokinetiği üzerinde bevacizumabın anlamlı hiçbir etkisi ortaya çıkmamıştır.

    Bevacizumabın gemsitabin farmakokinetiği üzerindeki etkileri üzerine sonuç çıkarılamamıştır.

    Bevacizumab ve sunitinib malatın kombinasyonu

    İki metastatik renal hücreli kanser klinik çalışmasında, bevacizumab (iki haftada bir 10 mg/kg) ve sunitinib malat (günde 50 mg) kombinasyonu ile tedavi edilen 19 hastanın 7'sinde mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MAHA) rapor edilmiştir.

    MAHA eritrosit fragmantasyonu, anemi ve trombositopeni görülebilen bir hemolitik bozukluktur. İlave olarak, hastaların bazılarında hipertansiyon (hipertansif kriz içeren), yükselmiş kreatinin ve nörolojik semptomlar gözlenmiştir. Tüm bu bulgular, bevacizumab ve sunitinib malat tedavisinin kesilmesi üzerine geri dönüşümlüdür (bkz. bölüm 4.4; Hipertansiyon, Preteinüri, PRES).

    Platin veya taksan bazlı tedavilerle kombinasyon (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8)

    Şiddetli nötropeni, ateşli nötropeni veya şiddetli nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyonlar (bazı ölümler dahil), esas olarak, küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve metastatik meme kanserinin platin veya taksan bazlı tedavisinde görülmüştür.

    Radyoterapi

    BEVAX ve radyoterapinin eş zamanlı uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği diğer endikasyonlar için belirlenmemiştir.

    Bevacizumab kemoterapi rejimleriyle kombine olarak EGFR monoklonal antikorlar

    Etkileşim çalışması yürütülmemiştir. EGFR monoklonal antikorları mKRK tedavisi için bevacizumab içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmemelidir. Randomize faz III çalışmaları PACCE ve CAIRO-2'den elde edilen sonuçlar, mKRK hastalarında anti-EGFR antikorları panitumumab ve setuksimabın bevacizumab ile birlikte kemoterapinin kombinasyon halinde kullanılmasının, yalnızca bevacizumab ile kemoterapinin kullanımı ile karşılaştırıldığında PFS ve/veya OS'de azalma ve toksisite artışı ile ilişkili olduğunu göstermektedir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

    Pediyatrik popülasyon:

    Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Genel tavsiye

    Gebelik kategorisi: D

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon) Doğurganlık çağındaki kadınlar BEVAX tedavisi süresince ve tedavinin bitişinden sonra 6 ay boyunca uygun kontraseptif önlemler almalıdır.

    Gebelik dönemi

    BEVAX'ın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri olabilir.

    BEVAX'ın gebe kadınlarda kullanılması ile ilgili klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları, malformasyonları da içeren üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). IgG'lerin plasentayı geçtiği bilinmektedir bu sebeple BEVAX'ın fetusta anjiyogenezi inhibe etmesi beklenir. Bu nedenle gebelikte kullanıldığında ciddi doğum defektlerine sebep olabilir. Pazarlama sonrası dönemde, yalnızca bevacizumab ya da embriyotoksik olduğu bilinen kemoterapötiklerle kombinasyon halinde bevacizumab ile tedavi edilen kadınlarda fötal anomaliler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

    BEVAX, gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

    Laktasyon dönemi

    Bevacizumab insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Anneye ait IgG süte geçtiğinden ve BEVAX bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebileceğinden (bkz. bölüm 5.3), kadınlara BEVAX tedavisi sırasında emzirmeyi bırakmaları ve son BEVAX dozunu takiben en az 6 ay boyunca bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

    Üreme yeteneği/Fertilite

    Hayvanlarda yapılan tekrarlayan doz toksisitesi çalışmaları, bevacizumabın kadınlarda fertiliteyi olumsuz etkileyebileceğine işaret etmektedir (bkz. bölüm 5.3). Kolon kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde yapılan bir faz III çalışmanın premenapozal kadınları kapsayan bir alt çalışma grubunda kontrol kolu ile karşılaştırıldığında bevacizumab kolunda daha yüksek sıklıkta yeni over yetmezliği vakası görülmüştür. Bevacizumab tedavisinin sonlandırılmasından sonra hastaların çoğunluğunda over fonksiyonları düzelmiştir. Bevacizumab tedavisinin fertilite üzerine uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    BEVAX tedavisinin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hiç veya ihmal edilebilir düzeyde etkisi bulunmaktadır. Bununla birlikte bevacizumab tedavisi ile uyku hali ve senkop bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8, Tablo 1). Eğer hastalar görme yetilerini veya konsantrasyonlarını, tepki verme kabiliyetlerini etkileyen semptomlar yaşıyorlarsa, semptomlar geçinceye dek araç ve makine kullanmamaları yönünde bilgi verilmelidir.

    4.8. İstenmeyen etkiler

    BEVAX'ın genel güvenlilik profili, klinik deneylerde ağırlıklı olarak bevacizumab ve kemoterapi kombinasyonuyla tedavi edilen ve çeşitli malignitelere maruz 5700'ün üzerindeki hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

    En ciddi advers reaksiyonlar:

    4.9. Doz aşımı ve tedavisi

    İnsanlarda test edilmiş olan en yüksek dozun (iki haftada bir 20 mg/kg vücut ağırlığı, intravenöz) birkaç hastada görülen şiddetli migren ile ilgisi olmuştur.