4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Anstabil anjina pektoriste standart tedavinin bir parçası olarak,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Anstabil anjina pektoriste standart tedavinin bir parçası olarak günde 1 kez 75-300 mg,

4.3. Kontrendikasyonlar

ATASPİN, aşağıda belirtilen durumlarda kullanılmamalıdır:

Asetilsalisilik aside, diğer salisilatlara veya ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ATASPİN aşağıdaki durumlarda özel bir dikkat gösterilerek kullanılmalıdır:

Analjeziklere/ antiinflamatuvar ajanlara/antiromatizmallere karşı aşırı duyarlılık durumunda ve diğer alerjilerin varlığında, (Bkz. Bölüm 6.1)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eşzamanlı kullanımı kontrendike olan ilaçlar:

15mg/hafta ya da daha yüksek dozlarda kullanılan metotreksat:

Metotreksatın hematolojik toksisitesinde artış (genel olarak anti-inflamatuvar ilaçlar metotreksatın renal klerensini azaltırlar ve salisilatlar metotreksatın plazma proteinlerine bağlanmasını inhibe ederler (Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar).

Kullanım önlemleri gerektiren kombinasyonlar:

15 mg/haftadan düşük dozda kullanılan metotreksat:

Metotreksatın hematolojik toksisitesinde artış (genel olarak anti-inflamatuvar ilaçlar metotreksatın renal klerensini azaltırlar ve salisilatlar metotreksatın plazma proteinlerine bağlanmasını inhibe ederler). Metotreksat ile kombine kullanımı halinde haftalık kan sayımı yapılmalıdır. Hafif böbrek yetmezliği varlığında ve yaşlı hastalarda takip artırılmalıdır.

İbuprofen:

İbuprofenin eş zamanlı kullanımı, asetilsalisilik asit tarafından indüklenen geri dönüşümsüz platelet inhibisyonunu antagonize eder. Yüksek kardiyovasküler risk taşıyan hastalarda ibuprofen tedavisi, asetilsalisilik asidin kardiyovasküler koruyucu özelliklerini sınırlayabilir.

Antikoagülanlar, (kumarin, heparin, varfarin ve fenindion vb.):

Kanama zamanı uzayabilir. Asetilsalisilik asitin trombolitiklerden önce alınması kanama riskini arttırabilir. Kanama zamanı monitorize edilmelidir (Bkz. bölüm 4.4).

Antiplatelet ilaçlar (dipiridamol, klopidogrel vb.):

Gastrointestinal kanama riskini artırabilir (Bkz. bölüm 4.4).

Diğer non-steroidal antienflamatuvar ilaçlar ile birlikte salisilat kullanımı: Sinerjistik etkiye bağlı olarak, ülser ve gastrointestinal kanama riski artabilir.

Selektif Serotonin Re-uptake İnhibitörleri (SSRI):

Sinerjik etkiye bağlı olarak ülser ve üst gastrointestinal kanama riskini arttırabilir.

Digoksin ve lityum:

Renal atılımındaki azalmaya bağlı olarak, digoksin ve lityumun plazma konsantrasyonu yükselebilir. Asetilsalisilik asitle tedavi başlangıcında ve bitiminde digoksin ve lityum plazma konsantrasyonlarının takip edilmesi tavsiye edilir.

Antidiyabetikler, örneğin insülin, sülfonilüre:

Yüksek asetilsalisilik asit dozları, asetilsalisilik asidin hipoglisemik etkisi ve sülfonilüre grubu oral antidiyabetiklerin plazma proteinine bağlanma yerinden uzaklaştırılması ile hipoglisemik etkiyi arttırabilir.

Diüretikler ve antihipertansiflerin asetilsalisilik asit ile kombinasyonu:

NSAİİ'lar, diüretik ve diğer antihipertansif ajanların antihipertansif etkilerini azaltabilir. Diğer NSAİİ'larda olduğu gibi ACE-inhibitörleriyle birlikte kullanımı akut böbrek yetmezliği riskini artırabilir.

Diüretikler: Azalmış renal prostaglandin sentezine bağlı olarak glomerüler filtrasyonda azalma sonucu akut böbrek yetmezliği riski ortaya çıkabilir. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonunun izlenmesi tavsiye edilir.

Sistemik kortikosteroidler:

Asetilsalisilik asit ve kortikosteroidler birlikte kullanıldıklarında gastrointestinal ülser ya da kanama riskinde artış olabilir. (Bkz. bölüm 4.4.)

Karbonik anhidraz enzimleri (Asetazolamid):

Şiddetli asidoz ve artmış sinir sistemi toksisitesiyle sonuçlanabilir.

Valproik asit:

Valproik asidi proteine bağlanma yerinden uzaklaştırarak valproik asit toksisitesinde artışa yol açabilir.

Fenitoin (Antiepileptik):

Salisilat, fenitoinin plazma albuminine bağlanmasını azaltır. Bu durum plazmada total fenitoin düzeyinde artışa, diğer yandan serbest fenitoin düzeyinde artışa yol açabilir. Bağlanmamış konsantrasyonu ve dolayısıyla terapötik etki, önemli ölçüde değişmemiş görülmektedir.

Siklosporin, takrolismus:

NSAİİ'ların siklosporin veya takrolismus ile eş zamanlı kullanımı, siklosporin ve takrolismusun nefrotoksik etkilerini artırabilir. Asetilsalisilik asitin bu ajanlarla kullanımı halinde böbrek fonksiyonları monitorize edilmelidir.

Alkol:

Asetilsalisilik asit ve alkolün aditif etkileri nedeniyle gastrointestinal mukoza hasarında artış ve kanama süresinde uzama olabilir.

Antiasitler salisilik asitin etkisini azaltacaktır. Demir tuzları, karbonatlar ve alkali hidroksitlerle uyumsuzluk gösterir.

Sülfinpirazon, benzbromaron, probenesid gibi ürikozürikler:

Ürikozürik etki azalır (renal tübüler ürik asit eliminasyon çekişmesi). Gut ataklarına sebep olabileceğinden, yatkınlığı olan kişilerde gut ataklarını tetikleyebilir. Bu nedenle birlikte kullanımı önerilmemektedir.

ATASPİN, aşağıdaki ilaçların etkisini artırabilir:

İbritumomab, omasetaksin, tositumomab

Aşağıdaki ilaçlar, ATASPİN'in etkisini artırabilir:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi, gebeliğin son trimesteri için D; birinci ve ikinci trimesteri için C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Düşük doz asetilsalisilik asitin kontraseptif metodlarla klinik olarak ilişkili etkileşimini gösteren klinik ve klinik öncesi çalışma mevcut değildir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gösterilmiştir (Bkz. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Asetilsalisilik asit birinci ve ikinci trimesterde açıkça zorunlu olmadığı müddetçe kullanılmamalıdır. Hamile kalmayı düşünen ya da gebeliğin ilk ve ikinci trimesterindeki kadınlar tarafından asetilsalisilik asit içeren ilaçlar kullanılıyorsa, doz mümkün olduğunca düşük ve tedavi süresi de mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde ise asetilsalisilik asit kullanımı kontrendikedir (Bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar).

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişimi istenmeyen şekilde etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalar erken gebelik döneminde prostaglandin sentezini inhibe eden ilaçların kullanılmasının düşük ve malformasyon riskini arttırabileceğini düşündürür. Riskin doz ve tedavi süresine göre artış gösterdiği düşünülmektedir. (Eldeki veriler asetilsalisilik asit alımı ile düşük riskini arttığına dair ilişkiyi destekler nitelikte değildir). Asetilsalisilik asit için malformasyona yönelik epidemiyolojik çalışma verileri tutarlı olmamakla birlikte, artan gastroşizis (karın duvarının doğuştan yarık şeklinde açık olması) riski göz ardı edilmemelidir. 14.800 anne ve çocuğunda yapılan prospektif çalışmalarda erken gebelikte (1. ve 4. aylar) kullanımının malformasyon oranında artış ile ilişkisi bulunmamıştır.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde kullanıldığında, tüm prostaglandin sentezi inhibitörleri fetüste aşağıdaki etkilere neden olabilir:

Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriosusun erken kapanması ve pulmoner hipertansiyon)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hiçbir etki gözlemlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler sıklık ve sistem organ sınıfı açısından aşağıdaki şekilde sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Artmış kanama eğilimi

Seyrek: Trombositopeni, granülositoz, aplastik anemi

Bilinmiyor: Burun kanaması, diş eti kanaması gibi kanama süresinin uzadığı kanamalar. Asetilsalisilik asidin kesilmesinden sonra 4-8 gün süreyle semptomlar devam edebilir. Sonuç olarak cerrahi işlemler sırasında kanama riski artabilir. Var olan mevcut (hematemez, melena) veya gizli gastrointestinal kanamalar demir eksikliği anemisine (yüksek dozlarda daha sık rastlanan) sebep olabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, anjioödem, allerjik ödem, şoku da içeren anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperürisemi.

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: İntrakranial kanama

Bilinmiyor: Baş ağrısı, baş dönmesi, vertigo

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Azalmış duyma yeteneği, kulak çınlaması.

Vasküler hastalıkları:

Seyrek: Hemorajik vaskülitler

Solunum, Göğüs ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Rinit, dispne Seyrek: Bronkospazm, astım atakları

Üreme sistemi hastalıkları

Seyrek: Menoraji

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Hazımsızlık

Seyrek: Şiddetli gastrointestinal kanama, bulantı, kusma

Bilinmiyor: Gastrik veya duodenal ülser ve perforasyon, diyare

Hepato-bilier hastalıkları

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Ürtiker

Seyrek: Stevens-Johnson sendromu, Lyells sendromu, purpura, eriteme nodozum, eritema multiforme

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu, su ve tuz birikimi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Salisilat toksisitesi (2 gün süreyle >100 mg/kg/günlük doz toksisite oluşturabilir) kronik, terapötik olarak kazanılmış intoksikasyondan ve çocukların ilacı kazara yutması ya da rastlantısal intoksikasyonlar da dahil olmak üzere potansiyel olarak yaşamı tehdit edebilecek akut intoksikasyonlardan (doz aşımı) kaynaklanabilir.

Belirti ve semptomların özgül olmaması nedeniyle kronik salisilat zehirlenmesi sinsi seyredebilir. Hafif kronik salisilat toksisitesi ya da salisilizm genel olarak yalnızca yüksek dozların tekrarlayan kullanımlarından sonra oluşur. Semptomları; baş dönmesi, vertigo, kulak çınlaması, sağırlık, terleme, bulantı ve kusma, baş ağrısı ve konfüzyondur; bunlar dozun düşürülmesiyle kontrol edilebilir. Kulak çınlaması, 150 ila 300 mikrogram/ml düzeyindeki plazma konsantrasyonlarında oluşabilir. Daha ciddi advers olaylar 300 mikrogram/ml'nin üzerindeki konsantrasyonlarda gözlenir.

Akut intoksikasyonun temel özelliği asit-baz dengesinde yaşa ve intoksikasyonun şiddetine göre değişebilecek şiddetli bozulmadır. Çocuklardaki en yaygın görünüm metabolik asidozdur. Zehirlenmenin şiddeti tek başına plazma konsantrasyonlarından kestirilemez. Asetilsalisilik asidin emilimi gastrik boşalmanın azalmasına, midede konkresyon oluşumuna bağlı olarak ya da enterik preparatların alımı sonucu gecikebilir.

Asetilsalisilik asit zehirlenmesinde çok yaygın olmayan hematemez, hiperpireksi, hipoglisemi, hipokalemi, trombositopeni, artmış INR/PTR, intravasküler koagülasyon, böbrek yetmezliği ve non kardiyak pulmoner ödem gözlenebilir.

Konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, koma ve konvülsiyonlar erişkinlerde çocuklara göre daha azdır. Asetilsalisilik asit intoksikasyonunun yönetimi, durumun düzeyi, evresi ve klinik semptomları göz önünde bulundurularak ve standart zehirlenme yönetimi tekniklerine uygun olarak belirlenir. Öncelikli olarak yapılması gerekenler ilacın atılımının hızlandırılması ile elektrolit ve asit- baz metabolizmasının düzeltilmesi olmalıdır. Plazma salisilat konsantrasyonu

ölçülmelidir. Üriner alkalizasyon sağlanarak salisilat atılımı artırılmalıdır. İdrar pHa€˜sı kontrol edilmelidir. Salisilat atılımı artırılmadan zorlu diürez yapılmamalıdır.

Salisilat zehirlenmesinin karmaşık patofizyolojik etkilerine bağlı olarak belirti ve semptomlar/tetkiklere ilişkin bulgular aşağıdakileri kapsayabilir:

Belirti ve semptomlar	Tetkiklere ilişkin bulgular	Terapötik önlemler
HAFİF VE ORTA ŞİDDETLİ İNTOKSİKASYON		Gastrik lavaj, tekrarlayan aktif kömür uygulaması, zorlu alkali diürez
Taşipne, hiperventilasyon, solunumsal alkaloz	Alkalemi, alkalüri	Sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması
Diyaforez
Bulantı, kusma
ORTA VE ŞİDDETLİ İNTOKSİKASYON		Gastrik lavaj, tekrarlayan aktif kömür uygulaması, zorlu alkalin diürez, şiddetli olgularda hemodiyaliz
Kompansatuvar metabolik asidozun eşlik ettiği solunumsal alkaloz	Asidemi, asidüri	Sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması
Hiperpireksi		Sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması
Solunumsal: hiperventilasyon, non- kardiyojenik pulmoner ödemden solunum durması, asfiksiye kadar değişir
Kardiyovasküler: disaritmiler, hipotansiyondan kardiyovasküler areste kadar değişir	Kan basıncında, EKG'de değişiklikler gibi
Sıvı ve elektrolit kaybı; dehidratasyon, oligüri ila böbrek yetmezliği	Hipokalemi, hipernatremi, hiponatremi, böbrek fonksiyonunda değişiklikler gibi	Sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması
Glukoz metabolizmasında bozulma, ketoz	Hiperglisemi, hipoglisemi (özellikle çocuklarda) Keton düzeylerinde artış
Kulak çınlaması, sağırlık
Gastrointestinal kanama
Hematolojik: trombosit inhibisyonundan koagülopatiye kadar değişir	Örnek; PT'de uzama, hipoprotrombinemi
Nörolojik: letarji, konfüzyondan koma ve nöbetlere uzanan bir aralıkta klinik görünümlerle seyreden toksik ensefalopati ve MSS baskılanması

Tedavisi:

Yetişkin bir kişi bir saat içinde 250 mg/kg'dan fazla asetilsalisilik asit kullanırsa aktif kömür verilmelidir. Plazma salisilat konsantrasyonu ölçülmelidir, ancak zehirlenme şiddeti bununla tek başına belirlenemez ve klinik ve biyokimyasal özellikler dikkate alınmalıdır. Atılım, % 1,26 sodyum bikarbonatın uygulanmasıyla elde edilen üriner alkalinizasyon yoluyla arttırılır.

İdrar pH'sı izlenmelidir. Metabolik asidoz intravenöz % 8,4 sodyum bikarbonat ile düzeltilir (önce serum potasyumunu kontrol edilmelidir). Salisilat atılımını arttırmadığı için ve pulmoner ödeme neden olabileceğinden zorlu diürez kullanılmamalıdır. Hemodiyaliz şiddetli zehirlenme için tercih edilen tedavi olup plazma salisilat konsantrasyonları > 700 mg / L (5,1 mmol / L) olan hastalarda veya ciddi klinik veya metabolik özelliklerle ilişkili daha düşük konsantrasyonlarda düşünülmelidir. 10 yaşın altındaki veya 70 yaşın üzerindeki hastalarda salisilat toksisitesi riski artar ve daha erken bir aşamada diyalize ihtiyaç duyulabilir.