AROMASIN 25 mg 30 draje Farmakolojik Özellikler

Pfizer İlaçları Ltd.Şti.

[ 18 January  2013 ]

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hormon antagonistleri ve ilişkili ajanlar, Aromataz inhibitörleriATC Kodu: L02BG06

Etki mekanizması

AROMASİN, yapısal olarak doğal substrat androstenediona benzeyen, geri dönüşümsüz bir steroid aromataz inhibitörüdür. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak, periferik dokularda androjenlerin aromataz enzimi ile östrojenlere dönüştürülmesiyle oluşur. Aromataz inhibisyonu yoluyla östrojenin azaltılması, hormona bağımlı meme kanseri olan postmenopozal dönemdeki kadınlar için etkili ve seçici bir tedavidir. Postmenopozal kadınlarda oral yoldan kullanılan eksemestan, 5 mg dozundan itibaren belirgin olarak serum östrojen seviyelerini düşürmekte ve 10-25 mg doz ile maksimum supresyon seviyesine (>%90) ulaşmaktadır. Günde 25 mg doz ile tedavi edilen postmenopozal meme kanseri hastalarında, tüm vücut aromatizasyonu % 98 düzeyinde azalır.

AROMASİN herhangi bir östrojenik veya progestojenik aktiviteye sahip değildir. Özellikle yüksek dozlarda, muhtemelen 17-hidro türevine bağlı olarak hafif androjenik aktivite gözlenmiştir. Günlük çok dozlu çalışmalarda, ACTH uyarılması öncesi veya sonrasında yapılan ölçümlerde, eksemestanın kortizol veya aldosteronun adrenal biyosentezi üzerinde farkedilebilir bir etkisi olmamış ve böylece steroidojenik yolda yer alan diğer enzimler de göz önüne alındığında seçiciliğini göstermiştir. Bu nedenle glukokortikoid veya mineralokortikoid replasman tedavisi gerekmemektedir.

Düşük dozlarda dahi serum LH ve FSH seviyelerinde, doza bağımlı olmayan hafif bir artış gözlenmiştir. Bu etki, bu farmakolojik gruptan beklenmekle birlikte, muhtemelen postmenopozal dönemdeki kadınlarda da hipofiz salgısını uyaran östrojen seviyelerindeki düşüş nedeniyle, hipofiz seviyesindeki geri bildirimin sonucudur.

Günde 25 mg AROMASİN’in tiroid fonksiyonu [serbest triiyodotironin (FT3), serbest tiroksin (FT4) ve tiroid stimülan hormon (TSH)] üzerinde anlamlı etkisi olmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Erken evre meme kanseri adjuvan tedavisi

Çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 4724 postmenopozal, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisi aldıktan sonra hastalıksız olan hastalar, 5 yıllık hormon tedavisini tamamlamak için 3-2 yıl AROMASİN (25 mg/gün) ya da tamoksifene (20-30 mg/gün) randomize edilmiştir.

Medyan 52 Ay Hasta Takibi

Medyan 30 aylık tedavi ve 52 aylık takip sonrasında sonuçlar, 2-3 yıl adjuvan tamoksifen tedavisini müteakip eksemestan tedavisinin, tamoksifen tedavisi ile devam edilmesi ile karşılaştırıldığında klinik anlamda ve istatistiksel olarak hastalıksız sağkalımı (DFS, disease-free survival) önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Çalışma dönemi gözlem analizleri eksemestanın tamoksifen ile karşılaştırıldığında meme kanserinin nüksetme riskini %24 oranında azalttığını göstermiştir (nispi risk oranı, (hazard ratio, HR) 0,76, p = 0,00015). Nodal durum ya da önceden yapılan kemoterapiden bağımsız olarak eksemestanın tamoksifene üstün olan faydalı DFS etkisi açıkça ortadadır.

Eksemestan, kontralateral meme kanseri riskini de önemli oranda azaltmış (HR 0,57, p =0,04158). (meme kansersiz sağkalımı (HR 0,76, p = 0,00041) ve uzak nükssüz sağkalımı (HR 0,83, p = 0,02621) önemli oranda uzatmıştır.)

Tüm çalışma grubunda, tamoksifene (262 ölüm) karşı AROMASİN (222 ölüm) lehine ölüm riskinde %15 azalma ile genel sağkalımda artış eğilimi gözlenmiştir. (HR 0,85 [log-rank test: p=0,07362]) Östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen gruptaki hastalarda ise, klinik anlamda ve istatiksel olarak ölüm riskinde %17 anlamlı azalma ile ayarlanmamış genel sağkalım HR’ı 0,83 olmuştur (log-rak test: p=0,04250).

Tüm çalışma grubunda, önceden belirlenmiş prognostik faktörlere (örn: ER durumu, nodal durum, önceden yapılan kemoterapi, HRT ve bisfostonatların kullanımı) göre uyarlandığında, tamoksifen ile karşılaştırıldığında AROMASİN’in, %23 oranında istatistiksel olarak anlamlı ölçüde ölüm riskini azalttığı gözlemlenmiştir (toplam yaşam süresi genel sağkalım HR 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069).

Tüm hastalardaki ve östrojen reseptörü pozitif hastalardaki 52 aylık ana etkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Sonlanıın noktaları Popülasyon

Eksemestan

Olay / N (%)

Tamoksifen

Olay / N (%)

Zarar oranı (%95 ZO)

p-değeri*

Hastalıksız Sağkalım a

Tüm hastalar

354/2352 (%15,1)

453 /2372 (%19,1)

0,76 (0,67-0,88)

0,00015

ER+ hastalar

289 /2023 (%14,3)

370/2021 (%18,3)

0,75 (0,65-0,88)

0,00030

Kontralateral meme kanseri

Tüm hastalar

20 /2352 (%0,9)

35 /2372 (%1,5)

0,57 (0,33-0,99)

0,04158

ER+ hastalar

18 /2023 (%0,9)

33 /2021 (%1,6)

0,54 (0,30-0,95)

0,03048

Meme kansersiz yaşam süresi b

Tüm hastalar

289/2352 (%12,3)

373 /2372 (%15,7)

0,76 (0,65-0,89)

0,00041

ER+ hastalar

232 /2023 (%11,5)

305/2021 (%15,1)

0,73 (0,62-0,87)

0,00038

Uzakta nükssüz sağkalım c

Tüm hastalar

248/2352 (%10,5)

297 /2372 (%12,5)

0,83 (0,70-0,98)

0,02621

ER+ hastalar

194 /2023 (%9,6)

242 /2021 (%12,0)

0,78 (0,65-0,95)

0,01123

Genel sağkalım d

Tüm hastalar

222/2352 (%9,4)

262 /2372 (%11,0)

0,85 (0,71-1,02)

0,07362

ER+ hastalar

178 /2023 (%8,8)

211 /2021 (%10,4)

0,84 (0,68-1,02)

0,07569

a Lokal ya da uzak nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da herhangi bir sebepten ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır.

b Lokal ya da uzak nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır.

c Uzak nüksün ya da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır. d Herhangi bir sebepten ölümün olması anlamındadır.

Bir kemik alt-grup çalışmasında, 2-3 yıl tamoksifen tedavisinden sonra AROMASİN kullanan kadınlarda kemik mineral yoğunluğunda orta düzeyde azalma görülmüştür. Çalışmanın tamamında, 30 aylık tedavi periyodunda kırık tedavisi AROMASİN kullanan hastalarda tamoksifen kullanan hastalara oranla daha yüksek oranda çıkmıştır (sırası ile %4,5 ve %3,3, p = 0,038).

Bir endometriyal alt-grup çalışmasında, 2 yıllık tedavi sonrasında AROMASİN kullanan hastalarda endometriyal kalınlığın ortalama %33 oranında azaldığı görülmüştür; buna karşın tamoksifen kullanan hastalarda dikkate değer bir değişim görülmemiştir. Başlangıcında endometriyal kalınlaşma bildirilen hastaların %54’ünde AROMASİN tedavisi ile endometriyal kalınlık normale dönmüştür (< 5 mm).

Medyan 87 ay hasta takibi

Medyan 30 aylık tedavi döneminden ve medyan 87 aylık takipten sonra bulgular; 2 ila 3 yıllık adjuvan tamoksifen tedavisi ardından eksemestan ile ardışık tedavinin, tamoksifen tedavisine devam edilmesine kıyasla hastalıksız sağkalımda klinik ve istatistiksel anlamlı iyileşmeyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Analiz, gözlem yapılan çalışma dönemi boyunca eksemestanın tamoksifene kıyasla meme kanserinin yineleme riskini %16 azalttığını göstermiştir (HR 0,84, p = 0,002).

Genel olarak hastalıksız sağkalım açısından AROMASİN’in tamoksifene karşı yararlı etkisi, nodal durum veya geçmiş kemoterapiden bağımsız şekilde belirgin olmuştur. Küçük örneklem büyüklüklerine sahip birkaç alt grupta istatistiksel anlam saptanmamıştır. 9’dan fazla pozitif nodül olan veya önceden SMF kemoterapisi uygulanan hastalarda eksemestan lehine bir eğilim ortaya çıkmıştır. Nodal durumu bilinmeyen hastalarda, hem önceki kemoterapi, hem de önceki hormonal tedavinin bilinmeyen / eksik durumu, tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir eğilim gözlenmiştir.

Eksemestan ayrıca meme kanseri olmaksızın sağkalımı (HR 0,82, p = 0,00263) ve uzun süre rekürenssiz sağkalımı (HR 0,85, p = 0,02425) anlamlı şekilde uzatmıştır. AROMASİN ayrıca kontralateral meme kanseri riskini azaltmıştır; bununla birlikte, bu etki istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır (HR 0,74, p = 0,12983). Çalışma popülasyonunun tamamında, HR 0.89 (log sıra testi: p = 0,08972) olmak üzere tamoksifene (420 ölüm) kıyasla eksemestan (373 ölüm) için genel sağkalımda iyileşme eğilimi gözlenmiştir ve bu değer, eksemestan yararına ölüm riskinde %11’lik bir azalmayı temsil etmiştir. Çalışma popülasyonunun tamamında, önceden belirlenen prognostik faktörler (yani ER durumu, nodal durumu, geçmiş kemoterapi, HRT (hormon replasman tedavisi) kullanımı ve bifosfonat kullanımı) için düzeltme yapıldığında tamoksifene kıyasla eksemestan için ölüm riskinde istatistiksel anlamlı %18’lik bir azalma gözlenmiştir (genel sağkalım için hazard oranı 0,82; Wald chi square testi: p = 0,0082).

Bununla birlikte, östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen durumda olan hasta alt grubu için düzeltilmemiş genel sağkalım hazard oranı 0,86 olmuştur (log sıra testi: p = 0,04262); bu değer, ölüm riskinde klinik ve istatistiksel açıdan anlamlı %14’lük bir azalmayı temsil etmektedir.

Yalnızca tamoksifenle tedavi edilen hastalara kıyasla eksemestan uygulanan hastalarda diğer ikinci (meme dışı) primer kanserlerin daha düşük bir insidansta olduğu gözlenmiştir (%7,6’ya karşı %5,6). (Ref: Protokol 96-OEXE-031 için Sinopsis Klinik Çalışma Raporu).

Bir kemik alt çalışmasından elde edilen bulgular; 2 ila 3 yıllık tamoksifen tedavisi ardından 2 ila 3 yıllık eksemestan tedavisinin, tedavi sırasında kemik kaybını arttırdığını göstermektedir (36 ayda BMD (bone mineral density) için başlangıca göre ortalama % değişim: eksemestan için -3,37 [omurga], -2,96 [total kalça] ve tamoksifen için -1,29 [omurga], -2,02 [total kalça]). Ancak takip dönemi sonu itibariyle, tüm bölgelerdeki BMD açısından tamoksifen kolunda son azalmaların biraz daha fazla olmasıyla birlikte, başlangıca göre BMD’deki değişim için tedavi kolları arasında minimum düzeyde fark belirlenmiştir (BMD için başlangıçtan tedavi sonrası 24 aya kadar ortalama % değişim: eksemestan için -2,17 [omurga], -3.06 [total kalça] ve tamoksifen için -3,44 [omurga], -4,15 [total kalça]).

Tedavi sırasında ve sonrasındaki takip süresinde rapor edilen tüm fraktürler AROMASİN grubunda tamoksifen grubuna kıyasla (169 [%7,3]’e karşı 122 [%5,2]; p = 0,004) belirgin olarak daha yüksek olmuştur. Fakat osteoporotik olarak rapor edilen fraktürlerin sayısında bir fark not edilmemiştir.

Final 119 ay hasta takibi

Medyan 30 aylık tedavi döneminden ve medyan 119 aylık takipten sonra bulgular; 2 ila 3 yıllık adjuvan tamoksifen tedavisi ardından eksemestan ile ardışık tedavinin, tamoksifen tedavisine devam edilmesine kıyasla klinik ve istatistiksel olarak belirgin bir şekilde hastalıksız sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdiğini göstermiştir. Analiz, gözlem yapılan çalışma dönemi boyunca eksemestanın tamoksifene kıyasla meme kanserinin yineleme riskini %14 azalttığını göstermiştir (HR 0,86, p = 0,00393). Nodal durum ya da önceden yapılan kemoterapiden bağımsız olarak eksemestanın tamoksifene üstün olan faydalı DFS etkisi ortadadır.

Eksemestan ayrıca meme kanseri olmaksızın sağkalımı (HR 0,83, p < 0,00152) ve uzak rekürenssiz sağkalımı (HR 0,86, p=0,02213) anlamlı şekilde uzatmıştır. Eksemestan ayrıca kontralateral meme kanseri riskini azaltmıştır; bununla birlikte, bu etki istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır (HR 0,75, p = 0,10707).

Tüm çalışma grubunda, tamoksifenle tedavide 510 ölüme (%21,5) kıyasla eksemestanla tedavide 467 ölüm (%19,9) gözlenmiş ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı farksaptanmamıştır (HR 0,91, p=0,15737, çoklu test için ayarlanmamış). Östrojen reseptörü pozitif veya bilinmeyen gruptaki hastalarda ise, tamoksifen grubuna göre eksemestan grubunda uyarlanmamış genel sağkalım HR’ı 0,89 olmuştur (log-rak test: p=0,07881).

Tüm çalışma grubunda, önceden belirlenmiş prognostik faktörlere (örn: ER durumu, nodal durum, önceden yapılan kemoterapi, HRT ve bisfostonatların kullanımı) göre uyarlandığında, tamoksifen ile karşılaştırıldığında eksemestanın, istatistiksel olarak anlamlı ölçüde ölüm riskini %14 oranında azalttığı gözlemlenmiştir (toplam yaşam süresi genel sağkalım HR 0,86; Wald chi square test: p = 0,0257).

Yalnızca tamoksifenle tedavi edilen hastalara kıyasla eksemestan uygulanan hastalarda diğer ikinci (meme dışı) primer kanserlerin daha düşük bir insidansta olduğu gözlenmiştir (%12,4’e karşı %9,9).

Medyan 119 aylık (0-163,94) takip ve medyan 30 aylık (0-40,41) eksemestan tedavi süresi olan ana çalışmada, eksemestan tedavi grubundaki 169 (%7,3) kemik kırığı raporlamasına kıyasla, tamoksifen tedavi grubunda 122 (%5,2) kemik kırığı raporlanmıştır.

Erken evre meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda IES çalışmasında etkililik çalışması

Olay sayısı

Zarar oranı

Eksemestan

Tamoksifen

Zarar oranı

p-değeri

Medyan 30 aylık tedavi süresi ve medyan 34,5 aylık takip

Hastalıksız sağkalıma

213

306

0,69 (95% ZO: 0,580.82)

0,00003

Meme kanseri olmaksızın sağkalımb

171

262

0,65 (95% ZO: 0,540.79)

<0,00001

Kontralateral meme kanseri

0,32 (95% ZO: 0,150,72)

0,00340

Uzak rekürenssiz sağkalımc

142

204

0,70 (95% ZO: 0,560,86)

0,00083

Genel sağkalımd

116

137

0,86 (95% ZO: 0,67

1,10)

0,22962

Medyan 30 aylık tedavi süresi ve medyan 52 ay

ık takip

Hastalıksız sağkalıma

354

453

0,77 (95% ZO: 0,670,88)

0,00015

Meme kanseri olmaksızın sağkalımb

289

373

0,76 (95% ZO: 0,650,89)

0,00041

Kontralateral meme kanseri

0,57 (95% ZO: 0,330,99)

0,04158

Uzak rekürenssiz sağkalımc

248

297

0,83 (95% ZO: 0,700,98)

0,02621

Genel sağkalımd

222

262

0,85 (95% ZO: 0,711,02)

0,07362

Medyan 30 aylık tedavi süresi ve medyan 87 ay

ık takip

Hastalıksız sağkalıma

552

641

0,84 (95% ZO: 0,750,94)

0,002

Meme  kanseri

olmaksızın sağkalımb

434

513

0.82 (95% ZO: 0,720,94)

0,00263

Kontralateral meme kanseri

43

58

0,74 (95% ZO: 0,50

1.10)

0,12983

Uzak rekürenssiz sağkalımc

353

409

0,85 ((95% ZO: 0,740,98)

0,02425

Genel sağkalımd

373

420

0,89 (95% ZO: 0,77

1,02)

0,08972

Medyan 30 aylık tedavi süresi ve medyan 119 aylık takip

Hastalıksız sağkalıma

672

761

0,86 (95% ZO: 0,770,95)

0,00393

Meme  kanseri

olmaksızın sağkalımb

517

608

0,83 (95% ZO: 0,740.93)

0,00152

Kontralateral meme kanseri

57

75

0,75 (95% ZO: 0,53

1,06)

0,10707

Uzak rekürenssiz sağkalımc

411

472

0,86 (95% ZO: 0,750,98)

0,02213

Genel sağkalımd

467

510

0,91 (95% ZO: 0,81

1,04)

0,15737

ZO: Zarar oranı; I a: Lokal ya da uza ölümün ilk olarak b: Lokal ya da uza ölümün ilk olarak c:Uzak nüksün ya d: Herhangi bir se

ES: gruplar arası eksemestan çalışması

ık nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da herhangi bir sebepten görülmesi anlamındadır.

ık nüksün, kontralateral meme kanserinin ya da meme kanserine bağlı görülmesi anlamındadır.

da meme kanserine bağlı ölümün ilk olarak görülmesi anlamındadır.

bepten ölümün olması anlamındadır.

İleri evre meme kanseri tedavisi

Randomize eşleme ile yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada, tamoksifenin ya adjuvan ya da birinci basamak olarak kullanıldığı, tedavi sırasında veya sonrasında hastalığı ilerlemiş postmenopozal meme kanserli hastalarda, megestrol asetat ile yapılan standart hormonal tedavi ile karşılaştırıldığında, günde 25 mg eksemestan tedavisinin, Sağkalımı, Progresyona Kadar Geçen Süreyi (Time to Progression: TTP), Tedavinin Başarısız Olmasına Kadar Geçen Süreyi (Time to Treatment Failure: TTF) istatistiksel olarak anlamlı ölçüde arttırdığı görülmüştür.