AGREDUR READY 50 mcg/ml I.V. infüzyon için çözelti (250 ml) Klinik Özellikler
Polifarma İlaç San.ve Tic. A.Ş.
[ 29 October 2019 ]
Polifarma İlaç San.ve Tic. A.Ş.
[ 29 October 2019 ]
AGREDUR READY kararsız anjina veya Q dalgası oluşturmayan miyokard enfarktüsü ile başvuran ve göğüs ağrısı atağını son 12 saat içinde yaşamış, EKG değişiklikleri olan ve/veya kardiyak enzimleri yükselmiş hastalarda erken miyokard enfarktüsünü önlemek için endikedir.
AGREDUR READY tedavisinden en fazla yarar görebilecek hastalar akut anjina semptomları başladıktan sonraki ilk 3-4 gün içinde miyokard enfarktüsü gelişme riski yüksek hastalardır. (örnek: erken PTCA uygulaması ihtimali olan hastalar) (ayrıca bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).
AGREDUR READY asetil salisilik asit veya aspirin (ASA) ve fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte kullanılmak üzere tasarlanmıştır.
Bu ürün yalnızca hastanede, akut koroner sendromların tedavisinde deneyimli uzman hekimler tarafından uygulanmalıdır.
AGREDUR READY kullanıma hazır dozda geliştirilmiştir, seyreltme gerektirmez.
Pozoloji:
Aşağıdaki tablo vücut ağırlığına göre doz ayarlaması için kılavuz olarak verilmiştir.
Tablo 1. Vücut ağırlığına göre doz ayarlaması için kılavuz olarak verilmiştir.
0,4 mcg/kg/dakika Yükleme Dozu Çoğu Hastada | 0,4 mcg/kg/dakika Yükleme Dozu Ağır Böbrek Yetmezliği | 25 mcg/kg Bolus Doz Çoğu Hastada | 25 mcg/kg Bolus Doz Ağır Böbrek Yetmezliği | |||||
Hastanın Ağırlığı (kg) | 30 dakika Yükleme İnfüzyon Hızı (ml/saat) | İdame İnfüzyon Hızı (ml/saat) | 30 dakika Yükleme İnfüzyon Hızı (ml/saat) | İdame İnfüzyon Hızı (ml/saat) | Bolus (ml) | İdame İnfüzyon Hızı (ml/saat) | Bolus (ml) | İdame İnfüzyon Hızı (ml/saat) |
30-37 | ||||||||
38-45 | ||||||||
46-54 | ||||||||
55-62 | ||||||||
63-70 | ||||||||
71-79 | ||||||||
80-87 | 42 | |||||||
88-95 | 44 | 46 | ||||||
96-104 | 48 | 50 | ||||||
105-112 | 52 | 54 | ||||||
113-120 | 56 | 58 | ||||||
121-128 | 60 | 62 | ||||||
129-137 | 64 | 67 | ||||||
138-145 | 68 | 71 | ||||||
146-153 | 72 | 75 | ||||||
Uygulama sıklığı ve süresi:
NSTE-AKS için erken invaziv bir yol ile tedavi edilen ve tanı sonrası en az 4 saatten 48 saate kadar anjiografi çekilmesi planlanmayan hastalarda, AGREDUR READY 30 dakika süreyle 0,4 mikrogram (mcg)/kg/dk başlangıç infüzyon hızıyla intravenöz yolla verilir. Başlangıç infüzyonunun sonunda, AGREDUR READY’ye 0,1 mikrogram (mcg)/kg/dk idame infüzyon hızıyla devam edilmelidir. AGREDUR READY, fraksiyonlanmamış heparin (Genellikle AGREDUR READY tedavisinin başlaması ile birlikte intravenöz bolus olarak 50-60 ünite [U]/kg, daha sonra aktive edilmiş tromboplastin zamanı (APTT) normalin yaklaşık iki katı değerde tutulmak üzere titre edilerek, yaklaşık 1000 U/saat olarak devam edilir.) ve kontrendike olmadıkça ASA’yı içeren ama bununla sınırlı olmayan oral antiplatelet tedavisi ile beraber verilmelidir.
Perkütan Koroner Girişim (PKG) yapılması planlanan NSTE-AKS hastalarında teşhisin ilk 4 saatinde veya akut miyokard infarktüsü geçiren ve primer PKG yapılması istenen hastalarda; 3 dakikalık bir sürenin üzerinde 25 mikrogram/kg başlangıç bolus dozu ve takiben 12-24 saat boyunca dakikada 0,15 mikrogram/kg bir hızda ve 48 saate kadar sürekli infüzyon ile uygulanmalıdır. AGREDUR READY fraksiyonlanmamış heparin (yukarıda belirlenen dozlarda) ve kontrendike olmadığı sürece ASA’yı içeren ama bununla sınırlı olmayan (bkz. Bölüm 5.1) oral antiplatelet tedavisi ile beraber verilmelidir.
AGREDUR READY tedavisine başlama ve tedavi süresi
NSTE-AKS için erken invaziv bir yol ile tedavi edilen ve tanı sonrası en az 4 saatten 48 saate kadar anjiyografi çekilmesi planlanmayan hastalarda, tanı konmasıyla beraber 0,4 mikrogram/kg/dakika AGREDUR READY yükleme dozu başlatılmalıdır. 0,4 mikrogram/kg/dk yükleme doz rejimi teşhise göre başlatılmalıdır. Önerilen süre en az 48 saattir. AGREDUR READY ve fraksiyonlanmamış heparin infüzyonuna koroner anjiografi sırasında devam edilebilir ve anjioplasti/aterektomiden sonra en az 12 saat ve en fazla 24 saat idame ettirilmelidir. Hasta klinik yönden stabilize olduğunda ve tedavi eden hekim tarafından hiçbir koroner girişim prosedürü planlanmıyorsa, infüzyon kesilmelidir. Tüm tedavi süresi 108 saati aşmamalıdır.
NSTE-AKS tanısı konan ve invaziv bir yol ile tedavi edilen hastada tanıdan sonraki 4 saat içinde anjiografi çekilirse, PKG’nin başlangıcında, 12-24 saat boyunca ve 48 saate kadar süren, 25 mikrogram/kg AGREDUR READY bolus dozu başlatılmalıdır.
Primer PKG uygulanacak akut miyokardiyal infarktüsü olan hastalarda, 25 mikrogram/kg bolus dozuna teşhis konur konmaz en kısa sürede başlanmalıdır.
Eş zamanlı tedavi (fraksiyonlanmamış heparin, asetil salisalik asiti (ASA) içeren oral antiplatelet tedavisi)
Fraksiyonlanmamış heparin tedavisine 50-60 U/kg İ.V. bolus ile başlanır ve daha sonra saatte 1000 U idame infüzyonuyla devam edilir. Heparin dozu normal değerin yaklaşık iki katı düzeyinde APTT’yi sürdürmek için titre edilir.
Kontrendike olmadıkça, tüm hastalar AGREDUR READY’e başlamadan önce ASA’yı içeren ama bununla sınırlı olmayan, oral antiplatelet ilaçları almalıdır (bkz. Bölüm 5.1). Bu ilaçlara en azından AGREDUR READY infüzyonu süresince devam edilmelidir. Birçok çalışma ile AGREDUR READY’nin PKG tedavisine yardımcı olarak kullanımını araştıran çoğu çalışmada, ASA ile birlikte oral antiplatelet tedavi olarak klopidegrel kullanılmıştır. Randomize kontrollü çalışmalarda AGREDUR READY’nin prasurgel veya tikagrelor’un herhangi biri ile kombinasyonunun etkililiği kanıtlanmamıştır.
Anjiyoplasti (PTCA) gerekirse, heparin PTCA’dan sonra kesilmeli ve pıhtılaşma normale döndüğü anda yani aktif pıhtılaşma zamanı (ACT) 180 saniyenin altına düştüğünde kılıflar çıkarılmalıdır (genellikle heparin kesildikten 2-6 saat sonra).
Uygulama şekli:
AGREDUR READY kullanıma hazır şekilde sunulmaktadır, kullanılmadan önce seyreltilmesi gerekmez.
Parenteral ilaçlar kullanımdan önce, solüsyon ve torba uygun olduğu takdirde, gözle görülür partiküller veya renk değişikliği açısından kontrol edilmelidir.
AGREDUR READY sadece intravenöz yoldan verilmelidir ve aynı infüzyon tüpünden fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte uygulanabilir.
AGREDUR READY’nin steril ekipman kullanılarak kalibre edilmiş infüzyon setiyle uygulanması önerilir.
Başlangıç dozu infüzyon süresinin uzamamasına ve hastanın vücut ağırlığına dayalı idame dozu infüzyon hızları hesaplanırken hata yapılmamasına dikkat edilmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:
Ağır böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi <30ml/dk) AGREDUR READY dozu %50 azaltılmalıdır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
Karaciğer yetmezliği:
Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tirofibanın plazma klerensinde klinik yönden anlamlı azalmaya dair kanıt yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
18 yaş altındaki çocuklarda tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur; dolayısıyla bu hastalarda AGREDUR READY kullanımı önerilmez.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).
AGREDUR READY, etkin maddeye veya preparatta bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan veya bir GP IIb/IIIa reseptör antagonistinin daha önce kullanımı sırasında trombositopeni geçiren hastalarda kullanılmamalıdır.
Trombosit agregasyonunun inhibisyonu kanama riskini artırdığından AGREDUR READY aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:
• Son 30 gün içinde inme hikayesi ya da herhangi bir hemorajik inme hikayesi,
• Bilinen intrakraniyal hastalık hikayesi (örn., neoplazm, arteriyovenöz malformasyon, anevrizma),
• Aktif veya yakın tarihte geçirilmiş (tedaviden önceki 30 gün içinde), klinik yönden anlamlı kanama (örn., gastrointestinal kanama),
• Malign hipertansiyon,
• Son altı haftada önemli travma veya majör cerrahi müdahale,
• Trombositopeni (trombosit sayısı <100.000/mm3), trombosit fonksiyon bozuklukları,
• Pıhtılaşma bozuklukları (örn., protrombin zamanı normalin >1,3 katı veya INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) >1,5),
• Ağır karaciğer yetmezliği,
4.4 Özel uyarılar ve kullanım önerileri
AGREDUR READY’nin fraksiyonlanmamış heparin olmaksızın tek başına uygulanması önerilmez.
AGREDUR READY’nin enoksaparin ile birlikte uygulanmasına ilişkin deneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). AGREDUR READY’nin enoksaparin ile birlikte uygulanması, AGREDUR READY ile fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte uygulanmasına göre kutanöz ve oral kanama olaylarının (TIMI kanamaları hariç**) sıklığının artmasıyla ilişkilidir. Özellikle anjiyografi ve/veya PKG ile birlikte ilave fraksiyonlanmamış heparin alan hastalarda AGREDUR READY ve enoksaparinin eş zamanlı uygulanmasıyla ciddi kanama olayları riskindeki artış göz ardı edilemez. AGREDUR READY ile enoksaparin kombinasyonunun etkinliği belirlenmemiştir. AGREDUR READY’nin diğer düşük molekül ağırlıklı heparinlerle uygulanmasının güvenlilik ve etkililiği araştırılmamıştır.
** TIMI majör kanamaları >50 g/l hemoglobin düşüşü ile tanımlı veya tanımlanmamış kanama bölgesi, intrakraniyal kanama veya kardiyak tamponad olarak tanımlanır. TIMI minör kanamaları bilinen bir bölgeden kanama veya spontan gözle görünür hematüri, hematemez veya hemoptizi ile birlikte >30 g/l fakat <50 g/l hemoglobin düşüşü olarak tanımlanır. TIMI “Loss no site” kanama, kanama bölgesi belirli olmaksızın >40g/l fakat <50 g/l hemaglobin düşüsü olarak tanımlanır.
Aşağıdaki hastalıklarda ve durumlarda tirofiban kullanımıyla ilişkili deneyim yeterli değildir, ancak kanama riskinde artıştan kuşkulanılmaktadır. Dolayısıyla, AGREDUR READY aşağıdaki durumlarda önerilmez:
• Son 2 hafta içinde travmatik veya uzun süren kardiyopulmoner resüsitasyon, organ biyopsisi veya litotripsi
• >6 hafta ancak <3 ay öncesinde geçirilen şiddetli travma veya majör cerrahi müdahale
• Son 3 ayda aktif peptik ülser
• Kontrol edilemeyen hipertansiyon (>180/110 mm Hg)
• Akut perikardit
• Aktif veya bilinen vaskülit hikayesi
• Kuşkulanılan aort diseksiyonu
• Hemorajik retinopati
• Dışkıda gizli kan veya hematüri
• Trombolitik tedavi (bkz. Bölüm 4.5)
• Önemli derecede kanama riskini artıran ilaçların eş zamanlı kullanımı (bkz. Bölüm 4.5)
Trombolitik tedavinin endike olduğu hastalarda (örn., EKG’de yeni patolojik Q dalgaları veya yükselmiş ST segmentleri veya sol dal bloğu ile birlikte akut transmural miyokard enfarktüsü) tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur. Dolayısıyla bu durumlarda AGREDUR READY kullanımı önerilmez.
Trombolitik tedaviyi gerektiren durumlar ortaya çıktığında (PTCA sırasında akut oklüzyon dahil) veya hastaya acil koroner arter bypass greft (CABG) operasyonu yapılması gerekiyorsa veya hastanın intraaortik balon pompaya gereksinimi varsa AGREDUR READY infüzyonu derhal durdurulmalıdır. Acil PTCA yapılan hastalarda etkinlik verileri sınırlıdır.
Çocuklarda tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur; dolayısıyla bu hastalarda AGREDUR READY kullanımı önerilmez.
Diğer dikkat edilecek hususlar ve ölçümler
Tirofibanın tekrarlanan uygulamaları ile ilişkili veriler yetersizdir.
AGREDUR READY ile tedavi süresince hastalar kanama açısından dikkatle izlenmelidir. Hemoraji tedavisi gerekirse, AGREDUR READY’nin kesilmesi düşünülmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.9). Majör veya kontrol edilemeyen kanama durumlarında AGREDUR READY derhal kesilmelidir.
AGREDUR READY aşağıdaki durumlarda ve hasta gruplarında çok dikkatli kullanılmalıdır:
• Yakın tarihte klinik olarak anlamlı kanama (1 yıldan az),
• AGREDUR READY uygulamasından önceki 24 saat içinde kompres edilemeyen bir damara giriş,
• Yakın tarihte epidural prosedür (lumbar ponksiyon ve spinal anestezi dahil),
• Ağır akut veya kronik kalp yetmezliği,
• Kardiyojenik şok,
• Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği,
• Trombosit sayısı <150.000 mm3, bilinen koagülopati, trombosit fonksiyon bozukluğu veya trombositopeni hikayesi,
• Hemoglobin konsantrasyonu < 11 g/dl veya hematokrit < %34.
• Tiklopidin, klopidogrel, adenozin, dipiridamol, sulfinpirazon ve prostasiklin ile eş zamanlı kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Doza bağlı etkililik
AGREDUR READY’nin 10 mikrogram/kg bolus dozu uygulaması, abciximab ile kıyaslandığında 30 günde klinik olarak ilgili sonlanım noktalarında daha kötü olmadığını göstermesi bakımından başarısız olmuştur (bkz. Bölüm 5.1).
Yaşlı hastalar, kadın hastalar ve vücut ağırlığı düşük hastalar
Yaşlı ve/veya kadın hastalarda kanama komplikasyonlarının insidansı sırasıyla genç veya erkek hastalara göre daha yüksektir. Vücut ağırlığı düşük hastalarda kanama insidansı vücut ağırlığı daha fazla hastalara göre daha yüksektir. Bu nedenlerle AGREDUR READY bu hastalarda dikkatli kullanılmalı ve heparin etkisi dikkatle izlenmelidir.
Böbrek fonksiyon bozukluğu
Klinik çalışma bulgularına göre kanama riski kreatinin klerensi azaldıkça ve dolayısıyla plazmadan tirofiban klerensi azaldıkça artmaktadır. Buna bağlı olarak böbrek fonksiyonu azalmış hastalar (kreatinin klerensi <60 ml/dak) AGREDUR READY tedavisi sırasında kanama için dikkatle takip edilmeli ve heparin etkisi dikkatle izlenmelidir. Ağır böbrek yetmezliğinde AGREDUR READY dozu düşürülmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.2)
Femoral artere giriş
AGREDUR READY tedavisi sırasında kanama oranları anlamlı olarak artar; bu artış özellikle femoral arter bölgesinde kateter kılıfının girdiği yerde olmaktadır. Damara girerken sadece femoral arterin ön duvarının delinmesine dikkat edilmelidir. Arter kılıfları pıhtılaşma normale döndüğü anda yani aktif pıhtılaşma zamanı (ACT) 180 saniyenin altına düştüğünde çıkarılabilir (genellikle heparin kesildikten 2-6 saat sonra).
Giriş kılıfı çıkarıldıktan sonra hemostaz yakın gözetim altında, dikkatle sağlanmalıdır.
Genel hemşirelik bakımı
AGREDUR READY tedavisi sırasında vasküler girişler ve kas içi enjeksiyonlar en aza indirilmelidir. İntravenöz giriş sadece vücudun kompres edilebilen bölgelerinde yapılmalıdır. Tüm damara giriş yerleri dokümante edilmeli ve yakından takip edilmelidir. Üriner kateterler, nazotrakeal intübasyon ve nazogastrik tüplerin kullanımı dikkatle ele alınmalıdır.
Laboratuvar değerlerinin takibi
AGREDUR READY tedavisine başlamadan önce trombosit sayısı, hemoglobin ve hematokrit düzeyleri kontrol edilmelidir. Daha sonra tedaviye başlandıktan sonraki 2-6 saatte ve ardından tedavi boyunca en azından her gün bu kontroller yapılmalıdır (veya belirgin bir azalma kanıtı varsa daha sık aralıklarla). Daha önce GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri alan hastalarda (çapraz reaksiyon gelişebilir), trombosit sayısı derhal ölçülmelidir (örn., tekrar kullanımdan sonra uygulamanın ilk saatinde) (ayrıca bkz. Bölüm 4.8). Trombosit sayısı 90.000/mm3’ün altına düşerse, psödotrombositopeniyi dışlamak için ek trombosit sayımı yapılmalıdır. Trombositopeni doğrulanırsa AGREDUR READY ve heparin kesilmelidir. Hastalar kanama yönünden izlenmeli ve gerekirse tedavi edilmelidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.9).
Ek olarak, aktif tromboplastin zamanı (APTT) tedaviden önce belirlenmeli ve heparinin antikoagülan etkileri, APTT ölçümlerinin tekrarı ile dikkatle kontrol edilmeli ve doz uygun şekilde ayarlanmalıdır (ayrıca bkz. Bölüm 4.2). GP IIb/IIIa reseptör antagonistleri gibi, hemostazı etkileyen diğer preparatlarla birlikte heparin uygulanırken yaşamı tehdit eden kanamaların görülme potansiyeli vardır.
Bu tıbbi ürün her bir 100 ml’lik kısmı içerisinde 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.
Birçok trombosit agregasyon inhibitörünün kullanımı ve bunların heparin, varfarin ve trombolitik ajanlarla birlikte uygulanması kanama riskini artırır. Hemostazın klinik ve biyolojik parametreleri düzenli olarak izlenmelidir.
AGREDUR READY ile ASA’nın birlikte uygulanması ex vivo adenozindifosfat (ADP) ile indüklenen trombosit agregasyon testinde gösterildiği gibi, trombosit agregasyonunun inhibisyonunu tek başına aspirine göre daha fazla artırır. AGREDUR READY ile fraksiyonlanmamış heparinin birlikte kullanımı kanama zamanını tek başına fraksiyonlanmamış heparin kullanımına göre daha fazla uzatır.
AGREDUR READY’nin fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve klopidogrel’in eş zamanlı kullanımıyla, sadece fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve klopidogrel’in beraber kullanılmasında benzer bir kanama insidansı vardır. (Bölüm 4.4 ve 4.8’e de bakınız).
AGREDUR READY kanama zamanını uzatmış ancak AGREDUR READY ile tiklopidinin birlikte uygulanması kanama süresini ilave olarak etkilememiştir.
Varfarinin, AGREDUR READY ve heparin ile birlikte kullanılması kanama riskinde artış ile ilişkilidir.
AGREDUR READY, trombolitik tedavide [AGREDUR READY uygulamadan önceki <48 saat içinde veya aynı anda uygulama ya da kanama riskini önemli derecede artıran ilaçlarla birlikte kullanım (ör., oral antikoagülanlar, diğer parenteral GP IIb/IIIa inhibitörleri, dekstran solüsyonları)] önerilmez. Bu durumlarda tirofiban kullanımıyla ilişkili yeterli deneyim yoktur, ancak kanama riskinde artıştan kuşkulanılmaktadır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Gebelik kategorisi B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) AGREDUR READY için çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrolüne ilişkin veri mevcut değildir.
Gebelik dönemi
Tirofiban için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalar gebelik, embriyo/fetüs gelişimi, doğum ve doğumdan sonra gelişme üzerine etkiler bakımından sınırlı bilgiler sağlamıştır. Kesin gerekli olmadıkça AGREDUR READY gebelikte kullanılmamalıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. (bkz. Bölüm 5.3)
Laktasyon dönemi
Tirofibanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmese de, sıçan sütüne geçtiği bilinmektedir. Emzirilen bebekte yan etki potansiyeli olduğundan, ilacın anne için önemi göz önüne alınarak emzirme veya ilaç kullanımından hangisine son verileceğine karar verilmelidir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Tirofiban hidroklorürün farklı dozlarıyla tedavi edilen erkek ve dişi sıçanlarla yapılan çalışmalarda doğurganlık ve üreme performansı etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).
Bununla birlikte, insanlardaki üreme toksisitesi ile ilgili bir sonuca varmak için hayvan çalışmaları yeterli değildir.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerine etkiler
Tirofibanın araç veya makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerine ilişkin veri yoktur.
a. Güvenlik profili özeti
Tirofibanın heparin, aspirin ve diğer oral anti-trombosit ajanlarla birlikte kullanıldığında bildirilen en yaygın advers etki genellikle hafif mukokütanöz veya kateterizasyon yerinde kanamayı içeren kanamadır. Gastrointestinal, retroperitoneal, intrakraniyal, hemoroidal kanama, spinal bölgede epidural hematom kanama, hemoperikardiyum, pulmoner (alveoler) hemoraji de bildirilmiştir. Tirofibanın pivot çalışmalarında TIMI majör ve intrakraniyal kanama sırasıyla <%2,2 ve <%0,1 idi. En ciddi advers etki fatal kanama olmuştur. Tirofibanın uygulandığı pivot çalışmalarda heparin ve tirofiban ile tedavi edilen hastaların %1,5’inde trombositopeni (trombosit sayısı <90.000 mm3) gelişmiştir. Şiddetli trombositopeni (trombosit sayısı <50.000 mm3) insidansı % 0,3 olarak bildirilmiştir. Tirofiban ve heparin ile ilişkili olarak en sık görülen kanama dışındaki advers ilaç reaksiyonları (insidans>%1), bulantı (%1,7), ateş (%1,5), ve baş ağrısıdır (%1,1).
b. Advers reaksiyonların tablolaştırılmış özeti
Altı çift kör kontrollü klinik çalışmanın (tirofiban ile birlikte heparin alan 1953 hastanın dahil olduğu) yanında pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers etkilerin listesi Tablo 2’de sunulmuştur. Organ sistemi sınıfları içerisinde, yan etkiler aşağıdaki kategorileri kullanan sıklık başlıkları altında listelenmiştir:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100’den <1/10’a); yaygın olmayan (>1/1.000’den<1/100’e); seyrek (>1/10.000’den <1/1.000’e); çok seyrek ( <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Pazarlama sonrası vakalar büyüklüğü belirli olmayan bir popülasyondan gelen spontan raporlardan elde edildiğinden, doğru insidansları belirlemek mümkün değildir. Bu yüzden, bu yan etkilerin sıklığı bilinmiyor olarak sınıflandırılmıştır.
Tablo 2: Klinik çalışmalardaki ve pazarlaması sonrası elde edilen istenmeyen etkiler
Sistem Organ Sınıflaması | Çok Yaygın | Yaygın | Seyrek | Bilinmiyor |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | Trombosit sayımında akut ve/veya ciddi azalma <20.000mm3 | |||
Bağışıklık sistemi hastalıkları | Anafilaktik reaksiyonlar dahil şiddetli alerjik reaksiyonlar | |||
Sinir sistemi hastalıkları | Baş ağrısı | İntrakraniyal kanama, spinal epidural hematom | ||
Kardiyak hastalıklar | Hemoperikardiyum | |||
Vasküler hastalıklar | Hematom | |||
Solunum sistemi, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar | Hemoptizi, epistaksis | Pulmoner (alveolar) hemoraji | ||
Gastrointestinal hastalıklar | Bulantı | Oral hemoraji, gingival hemoraji | GI hemoraji, hematomez | Retroperitoniyal kanama |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | Ekimoz | |||
Böbrek ve idraı yolu hastalıkları | Hematüri | |||
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | Ateş | |||
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilgili komplikasyonlar | Ameliyat sonrası hemoraji* | İntravasküler giriş bölgesinde hemoraji | ||
Araştırma bulguları | Dışkıda veya idrarda gizli kan | Hematokrit ve hemoglobinde azalma, TS <90.000mm3 | TS <50.000mm3 |
*Birincil olarak kateter ile ilişkili
c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Kanama
Tirofiban 0,4 mikrogram/kg/dk infüzyon rejimi ve 25 mikrogram/kg doz bolus rejimi ile önemli kanama komplikasyonlarının oranı düşüktür ve belirgin olarak artmamıştır.
Tirofiban 0,4 mikrogram/kg infüzyon rejiminin kullanıldığı PRISM-PLUS çalışmasında, TIMI kriterlerine göre majör kanama insidansı heparin ile beraber verilen tirofiban için %1,4 ve tek başına heparin için %0,8 dir. TIMI minör kanama insidansı heparin ile beraber verilen tirofiban için %10,5 ve tek başına heparin için %8’dir. Kan nakli yapılan hastaların yüzdeleri heparin ile beraber verilen tirofiban için %4 ve tek başına heparin için %2,8 dir.
ADVANCE çalışmasından elde edilen veriler, tirofibanın 25 mikrogram/kg bolus dozu ile kanama vakaları sayısının düşük olduğunu ve plasebo ile karşılaştırıldığında belirgin bir şekilde artmadığını ileri sürmektedir. Her iki grupta da hiç TIMI majör kanaması ve kan nakli yoktur. Tirofibanın 25 mikrogram/kg bolus dozu ile görülen TIMI minör kanaması plasebo kolundaki %1’e nazaran %4 olarak bildirilmiştir (p=0,19).
On-TIME 2 çalışmasında, tirofiban 25 mikrogram/kg bolus doz rejimi uygulanan grup ve kontrol grubu arasında, TIMI majör kanamaları ile (%3,4’e karşı %2,9, p=0,58) ve TIMI minör kanamaları (%5,9’a karşı %4,4, p=0,206) görülme sıklığında belirgin bir değişiklik gösterilmemiştir.
MULTISTRATEGY çalışmasında standart dozda abciximab uygulaması ile 25 mikrogram/kg dozda tirofiban uygulaması karşılaştırıldığında TIMI majör (%2,4’e karşı %1,6, p=0,44) ve minör (%4,8’e karşı %6,2, p=0,4) kanama oranları arasında belirgin bir farklılık gösterilmemiştir.
Hemorajik komplikasyonların meta analiz kapsamında değerlendirilmesi göz önünde bulundurulduğunda (n=4076 ACS hastaları), plasebo ile karşılaştırıldığında, 25 mikrogram/kg tirofiban bolus doz rejiminin majör kanama veya trombositopeninin görülme oranlarını belirgin olarak arttırmadığı görülmüştür. Klinik çalışmalarda, bireysel çalışma sonuçlarında 25 mikrogram/kg bolus doz rejimi ile abciximab karşılaştırıldığında bu iki tedavi arasında majör kanama oranlarında belirgin bir fark olmadığı görülmüştür.
Trombositopeni
Tirofiban tedavisi süresince trombosit sayısında akut azalma veya trombositopeni plasebo grubuna göre daha sık görülmüştür. Bu düşüşler tirofiban kesildikten sonra normale dönmüştür. Trombositlerde akut ve şiddetli azalmalar (trombosit sayısı <20.000/mm3) daha önce GP IIb/IIIa reseptör antagonistlerini tekrar uyguladıktan sonra trombositopeni yaşamamış hastalarda gözlenmiştir ki bunlar; üşüme, düşük dereceli ateş veya kanama komplikasyonlarıyla ilişkili olabilir.
Abciximab ile 25 mikrogram/kg bolus doz rejimlerini karşılaştıran çalışmaların analizinde tirofiban için anlamlı derece düşük trombositopeni oranı gösterilmiştir. (%0,45’e karşı %1.7; OR=0,31; p=0,004)
Alerjik reaksiyonlar
Anaflaktik reaksiyonları içeren şiddetli alerjik reaksiyonlar (örn; bronkospazm, ürtiker) tirofiban tedavisinin başlangıcında (ilk günde de gözlenmiştir) ve tekrar uygulandığında ortaya çıkmıştır. Bazı olgularda şiddetli trombositopeni (trombosit sayısı <10.000/mm3) görülmüştür.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
Klinik çalışmalarda tirofiban hidroklorür ile kasıtsız doz aşımı 3 dakikalık bolus şeklinde 50 mikrogram/kg’a kadar dozlarda veya başlangıç infüzyonu olarak 1,2 mikrogram /kg/dk dozu ile görülmüştür. 1,47 mikrogram/kg/dk’ya kadar idame infüzyon hızında da doz aşımı gözlenmiştir.
Doz aşımı semptomları
En sık bildirilen doz aşımı semptomu kanamadır. Genellikle mukoza kanaması ve kardiyak kateterizasyon için girilen arter bölgesinde lokalize kanamalar görülmüştür. İntrakraniyal hemoraji ve retroperitoneal kanamalara ait tekil olgular da bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)
Tedavi
Tirofiban doz aşımı, hastanın durumuna ve hekimin değerlendirmesine göre tedavi edilmelidir. Hemoraji tedavisi gerekliyse, AGREDUR READY infüzyonu kesilmelidir. Kan ve /veya trombosit transfüzyonları da düşünülmelidir. AGREDUR READY hemodiyalizle uzaklaştırabilir.