ZEBİNİX 400 mg tablet

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, Karboksamid türevleri ATC kodu: N03AF04

Etki mekanizması:

Eslikarbazepin asetatın tam etki mekanizması bilinmemektedir. Ancak, in vitro elektrofızyolojik çalışmalar hem eslikarbazepin asetat hem de metabolitlerinin voltaja-bağımlı sodyum kanallarının inaktif dönemini stabilize ederek, aktif duruma geri dönmelerini ve böylece tekrar eden nöronal ateşlemeyi engellediğini göstermektedir.

Farmakodinamik etki:

Eslikarbazepin asetat ve aktif metabolitleri, insanlarda antikonvülzan etkililiği öngören klinik dışı modellerde nöbetlerin gelişimini önlemiştir. İnsanlarda, eslikarbazepin asetatın farmakolojik etkinliği başlıca aktif metabolit eslikarbazepin aracılığıyladır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Eslikarbazepin asetatın etkililiği kısmi epilepsisi olan ve aynı anda bir ila üç adet antiepileptik tıbbi ürün ile tedaviye yanıt vermeyen 1,049 erişkin hastada yapılan faz III çift kör plasebo kontrollü üç çalışmada gösterilmiştir. Bu çalışmalarda okskarbazepin ve felbamatın kullanılmasına izin verilmemiştir. Eslikarbazepin asetat günde bir kez 400 mg, 800 mg ve 1200 mg’lık dozlarda test edilmiştir. Günde bir kez eslikarbazepin asetat 800 mg ve günde bir kez 1200 mg 12 haftalık bir idame periyodunda nöbet sıklığını azaltma açısından plasebodan anlamlı olarak daha etkili bulunmuştur. Tüm faz III çalışmalarda nöbet sıklığında %50’lik bir azalmaya sahip gönüllü yüzdesi günde bir kez plasebo için %19, eslikarbazepin asetat 400 mg için %21, eslikarbazepin asetat 800 mg için %34 ve eslikarbazepin asetat 1200 mg için %36 olarak belirlenmiştir.

Genel özellikler

Emilim:

Eslikarbazepin asetat geniş ölçüde eslikarbazepine dönüşür. Eslikarbazepin asetatın plazma düzeyleri, oral uygulamayı takiben genellikle nicelik sınırının altında kalır. Eslikarbazepin tmax doz sonrası 2 ila 3. saatte sağlanır. Biyoyararlanım, idrarda geri kazanılan metabolit miktarı bir eslikarbazepin asetat dozunun %90’ından fazlasına tekabül ettiğinden, yüksek olarak kabul edilebilir.

Dağılım:

Eslikarbazepinin plazma proteinlerine bağlanması nispeten düşük olup (<%40), konsantrasyondan bağımsızdır. İn vitro çalışmalar plazma protein bağlanmasının varfarin, diazepam, digoksin, fenitoin ve tolbatumid varlığından anlamlı olarak etkilenmediği gösterilmiştir. Varfarin, diazepam, digoksin, fenitoin ve tolbutamid bağlanması eslikarbazepin varlığından anlamlı olarak etkilenmemiştir.

Biyotransformasvon:

Eslikarbazepin asetat hidrolitik ilk geçiş metabolizması ile hızlı ve geniş ölçüde başlıca aktif metaboliti eslikarbazepine biyotransformasyon gösterir. Eslikarbazepinin doruk plazma konsantrasyonlan (Cmaks) doz sonrası 2 ila 3. saatte elde edilir ve kararlı durum plazma konsantrasyonlan günde bir kez doz uygulamasının 4 ila 5. gününden sonra elde edilip, 20-24 saat düzeninde etkili bir yanlanma ömrü ile tutarlıdır. Sağlıklı gönüllülerde ve epileptik erişkin hastalarda yapılan çalışmalarda eslikarbazepinin görünen yanlanma ömrü sırasıyla 10-20 saat ve 13-20 saat olarak belirlenmiştir. Plazmadaki minör metabolitler aktif oldukları gösterilen R-likarbazepin ve oksakarbazepin, eslikarbazepin asetat glukuronik asit konjugatlan, eslikarbazepin, R-eslikarbazepin ve okskarbazepindir.

Eslikarbazepin asetat kendi metabolizmasını veya klerensini etkilememektedir.

Taze insan hepatositlerinde eslikarbazepin ile yapılan çalışmalarda glukronidasyon aracılı hafif bir E1GT1 Al aktivasyonu gözlenmiştir.

Eliminasyon:

Eslikarbazepin asetat metabolitleri sistemik dolaşımdan başlıca renal atılım ile değişmemiş olarak ve glukuronid konjugatlan olarak atılır. Toplamda eslikarbazepin ve glukuronidi, idrara çıkan toplam metabolitlerin %90’ından fazlasına tekabül eder; değişmemiş formda yaklaşık 2/3 ve glukuronid konjugatı olarak 1/3’dür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Eslikarbazepin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde ve hastalarda doğrusal olup, 400-1200 mg aralığında doz bağımlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda (65 yas üzeri):

Eslikarbazepin asetatın farmakokinetik profili kreatinin klerensi>60 mL/d olan yaşlı hastalarda etkilenmemektedir (bkz., Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliğinde:

Eslikarbazepin asetat metabolitleri sistemik dolaşımdan başlıca renal atılımla elimine edilir. Hafif ila şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda yapılan bir çalışma klerensin renal fonksiyona bağımlı olduğunu göstermiştir. ZEBİNİX ile tedavi sırasında kreatinin klerensi <60 mL/d olan hastalarda doz ayarlaması önerilir (bkz., Bölüm 4.2).

Hemodiyaliz eslikarbazepin asetat metabolitlerini plazmadan uzaklaştırır.

Karaciğer yetmezliğinde:

Eslikarbazepinin farmakokinetiği ve metabolizması sağlıklı gönüllülerde ve orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda çoklu oral dozlardan sonra değerlendirilmiştir. Orta şiddette hepatik bozukluk eslikarbazepin asetat farmakokinetiğini etkilememiştir. Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz., Bölüm 4.2).

Eslikarbazepinin farmakokinetiği şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda değerlendirilmemiştir.

Cinsiyet

Sağlıklı gönüllüler ve hastalarda yapılan çalışmalar eslikarbazepin asetatın farmakokinetiğinin cinsiyetten etkilenmediğini göstermiştir.

Hayvan çalışmalarında gözlenen advers etkiler eslikarbazepine klinik maruziyet düzeylerinden daha düşük maruziyet düzeylerinde meydana gelmiştir (eslikarbazepin asetatın başlıca ve farmakolojik olarak aktif metaboliti). Bu nedenle karşılaştırmalı maruziyete dayalı olarak güvenlilik sınırları oluşturulamamıştır.

Sıçanlarda yapılan tekrar eden doz çalışmalarında nefrotoksisiteye ilişkin kanıtlar gözlenmiştir, ancak aynı durum fareler ve köpeklerle yapılan çalışmalarda gözlenmemiş olup, bu türlerdeki spontan kronik progresif nefropati alevlenmesi ile tutarlıdır.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan tekrar eden doz toksisitesi çalışmalarında karaciğer sentrilobüler hipertrofısi görülmüş olup, farelerde yapılan karsinoj enisite çalışmalarında artmış karaciğer tümör insidansı gözlenmiştir. Bu bulgular eslikarbazepin asetat kullanan hastalarda gözlenmemiş bir etki olan hepatik mikrozomal enzimlere ilişkin bir artışla tutarlıdır.

Eslikarbazepin asetat ile genotoksisite çalışmaları insanlar için özel bir tehlikeyi göstermemektedir.