4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ZİVER (İvermektin) aşağıdaki tedavilerde endikedir:

İntestinal strongiloidiyaz (anguillulosis) tedavisi,

Wuchereria bancrofti'ye bağlı lenfatik filariasisi olan hastalarda şüpheli ya da tanısı konmuş mikrofilaremi tedavisi,

Önceki tedavi başarısız olduğunda insan sarkoptik uyuzunun tedavisi. Uyuz tanısı klinik olarak ve/veya parazitolojik inceleme ile doğrulanmalıdır. Uyuz tanısı konulmadan kaşıntı tedavisi için önerilmez.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

İntestinal strongiloidiyaz tedavisi:

Önerilen doz vücut ağırlığı başına 200 mikrogram ivermektin tek oral doz şeklindedir. Hastanın kilosuna göre belirlenen doz tablosu aşağıdaki gibidir:

Tablo- 1

VÜCUT AĞIRLIĞI (kg)	DOZ (3 mg tablet sayısı)
15-24	1
25-35	2
36-50	3
51-65	4
66-79	5
≥ 80	6

Wuchereria bancrofti nedeniyle meydana gelen mikrofilaremi tedavisi:

Wuchereria bancrofti nedeniyle meydana gelen mikrofilaremi tedavisi için kütle dağılımı açısından önerilen doz, 6 ayda bir tek oral doz şeklinde yaklaşık 150-200 μg/kg'dır.

Tedavinin yalnızca 12 ayda bir uygulanabildiği endemik bölgelerde, tedavi edilen hastalarda mikrofilaraeminin yeterli şekilde baskılanmasını sağlamak için önerilen doz 300-400 μg / kg'dır.

Hastanın kilosuna göre belirlenen doz tablosu aşağıdaki gibidir:

Tablo-2

VÜCUT AĞIRLIĞI (kg)	6 ayda bir verildiğinde DOZ (3 mg tablet sayısı)	12 ayda bir verildiğinde DOZ (3 mg tablet sayısı)
15-25	1	2
26-44	2	4
45-64	3	6
65-84	4	8

Alternatif olarak, tartı yoksa veya çoklu tedavi kullanımı planlanmışsa, ivermektin dozu, hastanın boyuna göre aşağıdaki şekilde de belirlenebilir:

Tablo-3

BOY (cm)	6 ayda bir verildiğinde DOZ (3 mg tablet sayısı)	12 ayda bir verildiğinde DOZ (3 mg tablet sayısı)
90-119	1	2
120-140	2	4
141-158	3	6
> 158	4	8

Sarcoptes Scabiei (uyuz) tedavisi:

VÜCUT AĞIRLIĞI (kg)	DOZ (3 mg tablet sayısı)
15-24	1
25-35	2
36-50	3
51-65	4

Önerilen doz vücut ağırlığı başına 200 mikrogram ivermektin tek oral doz şeklindedir. Tablo- 4

66-79	5
≥ 80	6

Klasik skabiyez:

Tablo-4'teki gibi uygun doz uygulanmalıdır. İvermektinin ovisidal etkisi olmadığı için ilk doz sonrası 8-15. günler arası 2. doz uygulaması da düşünülmelidir.

Yaygın ve krutlu skabiyez:

Bu şiddetli enfeksiyon durumlarında, iyileşmeyi sağlamak için 8 - 15 gün içinde ivermektin ve/veya eşzamanlı topikal tedavi için de ikinci bir doz gerekli olabilir.

Uygulama Şekli

Oral kullanım içindir.

6 yaşın altında olan çocuklarda, yutmadan önce tabletler kırılmalıdır. Tek oral dozun aç karnına su ile alınması önerilir.

Doz günün herhangi bir saatinde alınabilir, bir bardak su ile birlikte aç karnına yutulmalıdır. Uygulamadan iki saat önce veya sonra hiçbir yiyecek alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ZİVER kullanımına ilişkin bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZİVER kullanımına ilişkin bilgi yoktur. ZİVER, çoğunlukla karaciğerde metabolize olduğu için karaciğer yetmezliği olan hastalara verilirken dikkat edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Tüm endikasyonlarda 15 kg altındaki pediyatrik hastalarda güvenliliği saptanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

İvermektin güvenliliğine ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bağışıklık sistemi baskılanmış, intestinal strongiloidiyaz için tedavi edilen hastalarda ivermektinin etkinliği ve dozaj rejiminin belirlendiği yeterli sayıda klinik çalışma yoktur.

Özellikle bu tip hastalarda, tek bir ivermektin dozunu takiben enfestasyonun devam ettiğini gösteren vakalar bildirilmiştir.

İvermektin, filaria veya anguillulosis enfeksiyonun profilaktik tedavisi için değildir; insanlarda enfektif larvaları öldürmek veya olgunlaşmasını önlemek için ivermektinin etkinliğini gösteren hiçbir veri mevcut değildir.

İvermektin'in, herhangi bir filaria türünün yetişkin solucanına karşı herhangi bir aktivitesi olduğu gösterilmemiştir.

İvermektinin filaria enfeksiyonu durumunda gözlenen tropikal pulmoner eozinofili sendromu, lenfadenit ya da lenfanjit üzerinde herhangi bir faydalı etkisi olduğu gösterilmemiştir.

İvermektin uygulamasının ardından, advers etkilerin yoğunluğu ve ciddiyeti muhtemelen özellikle kandaki tedavi öncesi mikrofilarya yoğunluğu ile ilişkilidir. Loa loa ile eş zamanlı enfekte (koenfeksiyon) olan hastalarda, özellikle kandaki mikrofilarya yoğunluğu genellikle yüksektir. Bu da tedavi edilen hastaların, ciddi advers etkiler ile karşılaşmasında artmış bir risk oluşturmaktadır.

Yüksek miktarda mikrofilarya ile koenfekte olan ve ivermektin tedavisi alan hastalarda nadiren Merkezi Sinir Sistemi (MSS) ile ilişkili advers etkiler (ensefalopatiler) bildirilmiştir. Sonuç olarak, Loa loa endemik alanlarında, ivermektin ile tedaviden önce özel tahliller (ölçümler) alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Loa loa enfeksiyonu bulunmayan hastaların ivermektin ile tedavi almaları sonucunda bilinç kaybının artması ve koma benzeri nörolojik toksisiteler bildirilmiştir. Bu vakalar destek tedavisi ve ivermektinin kesilmesi (bırakılması) ile genellikle düzelmiştir.

Afrika'da Wuchereria bancrofti 'nin neden olduğu filaryazisin dietilkarbamazin sitrat (DEC) ve ivermektin ile birlikte yoğun tedavisinde önerilmez. Loa loa benzeri diğer mikrofilarya koenfeksiyonları ile enfekte olan hastalarda yüksek derecede mikrofilaremi görülebilir. (bkz. Bölüm 4.9).

DEC'e karşı sistemik maruziyeti olan bu tür hastalarda bu ilacın hızlı ve etkili mikrofilarisidal etkilerinden kaynaklı ciddi yan etkiler (advers etkiler) görülebilir. Onkoserkiyazisi olan hastalarda DEC gibi hızlı mikrofilarisidal etkisi bulunan ilaçların alımınını takiben ciddiyeti değişen kütanöz ve/veya sistemik reaksiyonlar (Mazzotti reaksiyonu) ve oftalmik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Bu reaksiyonlar muhtemelen mikrofilaryanın ölümünü takiben salınan ürünlere karşı gelişen inflamatuar yanıtlara bağlı oluşmaktadır.

Onkoseriazise bağlı ivermektin tedavisi alan hastalar, bu reaksiyonlarla ilk kullanımlarında karşılaşabilirler.

Hiperreaktif onkodermatitis veya “Sowdaâ€� tanılı hastaların (özellikle Yemen'de gözlenir) mikrofilarisidal bir ilaçla tedavi sonrası, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (ödem ve onkodermatitin şiddetlenmesi) ile karşılaşması diğer hastalara göre daha olasıdır.

MDR-1 geni mdr-1/abcb1 tek mutasyonu ivermektinin santral sinir sisteminde birikimini artırarak ensefalopatiye neden olduğu ve CYP3A4 mutasyonlarının doz-etki yetersizliğine neden olabileceği dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nadiren de olsa pazara veriliş sonrasında ivermektinin warfarin ile birlikte alımında INR artışı bildirilmiştir.

İvermektin ile dietilkarbamazin sitratın (DEC) birlikte sistemik olarak kullanıldığı diğer mikrofilaryalarla koenfeksiyon bulunan hastalarda ilacın hızlı ve etkili mikrofilarisidal tedavisine bağlı olarak ciddi yan etkiler görülebilmektedir. Bu yan etkiler değişen şiddette kutanöz ve/veya sistemik reaksiyonlar (Mazzotti rekasiyonu) ve oftalmolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar muhtemelen mikrofilaryaların ölümüne karşı alerjik ve inflamatuar yanıtlardan kaynaklanmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolu (Kontrasepsiyon)

Veri bulunmamaktadır. Bu durumdaki kadınlar ilacı kullanmadan önce etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

ZİVER, hamilelikte güvenlik verisi bulunmadığı için hamilelikte kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir.

Onkoserkiyazisin toplu tedavisi sırasında, sınırlı sayıda (yaklaşık 300) gebe kadına ait veriler, gebeliğin ilk trimesterinde ivermektin tedavisiyle ilişkili olabilecek konjenital anomaliler, spontan düşükler, ölü doğumlar ve bebek ölümleri gibi hiçbir advers etkiye işaret etmemiştir. Bugüne kadar başka epidemiyolojik veri mevcut değildir.

İvermektin yalnızca kesin olarak endike olduğunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Uygulanan ivermektin dozunun %2'sinden azı anne sütüne geçebilmektedir.

Yenidoğan bebeklerde kullanım güvenliğine dair veri yoktur. İvermektin, yalnızca emziren annelerde beklenen faydanın potansiyel riskten fazla olması halinde uygulanmalıdır. Bebeklerini emzirmek isteyen annelerin tedavisi, çocuğun doğumundan 1 hafta sonrasına kadar ertelenmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmalarında üreme siteminde toksisite görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Ancak, insanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İvermektin kullanımı ile bilinç kaybının artması ve koma bildirilmiştir. ZİVER'in sizi nasıl etkilediğinden emin olduğunuz zamana kadar araç ve makine kullanımında dikkatli olunuz.

Bazı hastalarda, araç veya makine kullanma yeteneğini etkileyebilecek baş dönme hissi, sersemlik, dönme hissi (vertigo), titreme, yorgunluk veya uyku hali gibi advers etkiler yapabilmektedir. Araç ve makine kullanmadan önce veya dikkatinizin açık olması gereken işlerde önce ZİVER'e karşı vermiş olduğunuz reaksiyonlardan emin olunuz (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

İvermektin tedavisi ile ilişkili advers ilaç reaksiyonları sıklıkları aşağıdaki verilmektedir. Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Klinik çalışmalar

Strongiloidiyaz

İvermektinin strongiloidiyaz tedavisinde genel olarak iyi tolere edildiği gösterilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hali

Yaygın olmayan: Uyuklama, vertigo, tremor

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Göğüste ağrı/sıkışma, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karında şişkinlik, diyare, mide bulantısı Yaygın olmayan: Anoreksi, kabızlık, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı

Yaygın olmayan: Döküntü, ürtiker

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş

Yaygın olmayan: Asteni/yorgunluk, karın ağrısı

Araştırmalar

Yaygın: ALT ve/veya AST yükselmesi, lökopeni Yaygın olmayan: Anemi

Onkoserkiazis

İvermektinin onkoserkiazis tedavisinde genel olarak iyi tolere edildiği gösterilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aksiller lenf nodülü büyümesi, inguinal lenf nodülü büyümesi, inguinal lenf nodülünde gerginlik

Yaygın: Aksiller lenf nodülünde gerginlik, servikal lenf nodülü büyümesi, servikal lenf nodülünde gerginlik, diğer lenf nodüllerinde büyüme, diğer lenf nodüllerinde gerginlik

Göz hastalıkları

Yaygın: Limbitis, punktat opasite

Seyrek: Gözde anormal his, göz kapağı ödemi, anterior uveit, konjunktivit, limbit, keratit, korioretinit ya da koroidit

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon, taşikardi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Kaşıntı, deride ödem, papüler ve püstüler ya da ürtikerli döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji/sinovit Seyrek: Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın: Ateş

Yaygın: Yüzde ödem, periferik ödem

Araştırmalar

Yaygın: Eozinofili, hemoglobin artışı.

Skabiyez

Sinir sistemi hastalıkları

Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, letarji, uyuşukluk

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Anoreksi, karında rahatsızlık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: İnsanda akarların antijenlerine karşı oluşan sensitivite sonucundaki geçici kaşıntı alevlenmesine bağlı görülen immünolojik reaksiyon

Pazarlama sonrası deneyim

Onkoserkiaz

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Konjunktival kanama

Tüm endikasyonlar

Sinir Sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Nöbet, bilinç bulanıklığı ve koma

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Hipotansiyon (esas olarak ortostatik hipotansiyon)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Bilinmiyor: Astım kötüleşmesi

Deri ve deri altı hastalıkları

Bilinmiyor: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu

Araştırmalar

Bilinmiyor: Karaciğer enzimlerinde artış, bilirubin artışı

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilen dozlarda kullanımı önemlidir. Aşırı dozda ivermektin kullanımı ile bilinç kaybında artış ve koma vakaları bildirilmiştir.

İnsanlarda bilinmeyen miktarlarda ivermektin veteriner formülasyonlarının yutma, enjeksiyon, vücut yüzeylerinde maruziyet yolu ile kazara zehirlenmelerinde, aşağıdaki semptomlar rapor edilmiştir: döküntü, kontakt dermatit, ödem, baş ağrısı, vertigo, asteni, bulantı, kusma, diyare ve abdominal ağrı. Bildirilen diğer advers etkiler; nöbet, ataksi, dispne, parestezi ve ürtikeri içermektedir.

Kaza ile zehirlenme durumunda tedavi yönetimi:

Özel bakım ünitelerinde gözetim altında gerekirse sıvı replasmanı ve

hipertansif tedavi ile semptomatik tedavi önerilmektedir. Mevcut veri olmamasına karşın, kaza ile ivermektine bağlı intoksikasyonlarda GABA agonistlerin tedavide verilmesinden kaçınılması gerektiği önerilebilmektedir.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, aç durumda 2000 mcg/kg'a kadar ivermektin ya da yüksek yağ (48,6 g yağ) içeren bir öğünü takiben 600 mcg/kg'a kadar ivermektin oral uygulanmasından sonra, gıda alımından bağımsız olarak herhangi bir dozda merkezi sinir sistemi toksisitesi belirtisi gözlenmemiştir. (5.2. bakınız)

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.