ZERBAXA 1G/0.5G inf. kons. çöz. hazırlamak için toz içeren 10 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller, diğer betalaktam antibakteriyelleri, diğer sefalosporinler ve penemler, seftolozan ve beta-laktamaz inhibitörü ATC kodu: J01DI54

Etki mekanizması

Seftolozan, antimikrobiyallerin sefalosporin grubundandır. Seftolozan, önemli penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP) bağlanarak ve bunun sonucunda bakteriyel hücre duvarı sentezinin inhibisyonuna ve ardından hücre ölümüne neden olarak bakterisit etki gösterir.

Tazobaktam, penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta-laktamdır. CTX-M, SHV ve TEM enzimleri dahil birçok Moleküler Sınıf A beta-laktamazın inhibitörüdür. Aşağı bakınız.

Direnç mekanizması

Seftolozan/tazobaktama karşı bakteriyel direnç mekanizmaları şunlardır:

Seftolozanı hidrolize edebilen ve tazobaktam tarafından inhibe olmayan beta- laktamazların üretimi (aşağı bakınız)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Seftolozan/tazobaktamın Cve EAA değerleri; tek doz seftolozanın 250 mg ila 3 mg, tek doz ve tazobaktamın 500 mg ila 1,5 g doz aralığında yaklaşık olarak dozla orantılı biçimde artar. Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde 10 güne kadar 8 saatte bir 1 saatlik 1 g/0,5 g seftolozan/tazobaktam veya 2 g/1 g seftolozan/tazobaktamın intravenöz infüzyonundan sonra, kayda değer seftolozan/tazobaktam birikimi görülmemiştir. Seftolozanın veya tazobaktamın eliminasyon yarı ömrü (t) dozdan bağımsızdır.

Dağılım:

Seftolozan ve tazobaktamın insan plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (sırasıyla yaklaşık %16 ila %21 ve %30). Sağlıklı yetişkin erkeklerde (n=51) tek bir 1 g/0,5 g IV dozundan sonra seftolozan/tazobaktamın ortalama (değişim katsayısı %CV) kararlı durum dağılım hacmi, seftolozan ve tazobaktam için sırasıyla 13,5 L (%21) ve 18,2 L'dir (%25) ve hücre dışı sıvı hacmine benzerdir.

Ventile edilmiş olan ve pnömoni olduğu doğrulanan veya pnömoniden şüphelenilen hastalarda (N=22), 8 saatte bir 2 g/1 g seftolozan/tazobaktam veya böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmış dozun 1 saatlik intravenöz infüzyonlarından sonra akciğer epitel cidar sıvısında seftolozan ve tazobaktam konsantrasyonları dozaj aralığının %100'ü boyunca sırasıyla 8 mcg/mL ve 1 mcg/mL'den yüksek bulunmuştur. Seftolozan ve tazobaktamın ortalama akciğer epiteli-serbest plazma EAA oranları sırasıyla yaklaşık %50 ve %62'dir ve 1 g/0,5 g seftolozan/tazobaktam alan sağlıklı gönüllülerdekiyle benzerdir (sırasıyla yaklaşık %61 ve

%63).

Biyotransformasyon:

Seftolozan idrarda değişmemiş ana madde olarak atılmaktadır ve bu yüzden kaydadeğer bir düzeyde metabolize edilmemektedir. Tazobaktamın beta-laktam halkası hidrolize edilerek, farmakolojik olarak inaktif olan tazobaktam metaboliti M1'e dönüşmektedir.

Eliminasyon:

Seftolozan, tazobaktam ve tazobaktam metaboliti M1 böbrekler tarafından elimine edilir. Sağlıklı yetişkin erkeklere tek bir 1 g/0,5 g IV seftolozan/tazobaktam dozu uygulandıktan sonra, seftolozanın %95'inden fazlası idrarda değişmemiş ana madde olarak atılmıştır. Tazobaktamın %80'inden fazlası ana bileşen olarak atılmış ve geriye kalan miktarı da tazobaktam M1 metaboliti olarak atılmıştır. Tek doz seftolozan/tazobaktamdan sonra, seftolozanın renal klerensi (3,41 - 6,69 L/sa) plazma klerensine (4,10 - 6,73 L/sa) benzerdir ve bağlanmamış bölümünün glomerüler filtrasyon hızıyla benzerdir; bu da, seftolozanın böbrekler tarafından glomerüler filtrasyon yoluyla atıldığını gösterir.

Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde seftolozan ve tazobaktamın ortalama terminal eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla yaklaşık 3 saat ve 1 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Seftolozan/tazobaktamın Cve EAA değerleri dozla orantılı olarak artar. Böbrek fonksiyonu normal olan sağlıklı yetişkinlerde 10 güne kadar 8 saatte bir uygulanan 2 g/1 g'a kadar çoklu IV infüzyonlarından sonra, seftolozan/tazobaktamın plazma düzeyleri kaydadeğer ölçüde artmaz. Seftolozanın eliminasyon yarı ömrü (t) dozdan bağımsızdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Seftolozan, tazobaktam ve tazobaktam metaboliti M1 böbrekler tarafından elimine edilir.

Seftolozan dozuna göre normalize edilen geometrik ortalama EAA değeri, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda, böbrek fonksiyonu normal olan yetişkin sağlıklı gönüllülere göre sırasıyla 1,26 kat, 2,5 kat ve 5 kat artmıştır. İlgili tazobaktam dozuna göre normalize edilen geometrik ortalama EAA, yaklaşık 1,3 kat, 2 kat ve 4 kat artmıştır. Normal böbrek fonksiyonu olan kişilerle benzer sistemik maruziyeti korumak için doz ayarlaması yapılması gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz alan yetişkin hastalarda, uygulanan seftolozan/tazobaktam dozunun yaklaşık üçte ikisi hemodiyaliz yoluyla uzaklaştırılabilir. Hemodiyalize giren ve son evre böbrek hastalığının eşlik ettiği komplike intra-abdominal enfeksiyonlar, komplike idrar yolu enfeksiyonlar ve akut piyelonefriti olan yetişkin hastalar için önerilen doz, tek bir 500 mg/250 mg seftolozan/tazobaktam yükleme dozu ve sonrasında tedavi döneminin geri kalanı boyunca 8 saatte bir 100 mg/50 mg seftolozan/tazobaktam idame dozudur. Hemodiyalize giren ve son evre böbrek hastalığının eşlik ettiği hastaneden edinilmiş pnömonisi olan (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) yetişkin hastalarda önerilen doz tek bir 1,5 g/0,75 g seftolozan/tazobaktam yükleme dozu ve sonrasında tedavi döneminin geri kalanı boyunca 8 saatte bir 300 mg/150 mg seftolozan/tazobaktam idame dozudur. Hemodiyaliz olduğunda, doz diyalizin tamamlanmasından hemen sonra uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Renal klerenste artış:

Kreatinin klerensi (CrCL) 180 mL/dak veya daha yüksek olan kritik derecede ağır yetişkin hastalara (N=10) 2 g/1 g seftolozan/tazobaktamın 1 saatlik tek bir intravenöz infüzyonla verilmesinin ardından seftolozan ve tazobaktamın ortalama terminal yarı ömür değerleri sırasıyla 2,6 saat ve 1,5 saattir. Serbest plazmadaki seftolozan konsantrasyonları 8 saatlik periyodun %70'inde 8 mcg/mL'den yüksektir ve serbest tazobaktam konsantrasyonları 8 saatlik periyodun %60'ında 1 mcg/mL'den yüksektir. Hastaneden edinilmiş pnömoni (ventilatör ilişkili pnömoni dahil) olan, renal klerensi artmış yetişkin hastalarda seftolozan/tazobaktam dozunda ayarlama önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Seftolozan/tazobaktam hepatik metabolizmaya uğramadığı için, seftolozan/tazobaktamın sistemik klerensinin karaciğer yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda seftolozan/tazobaktam için doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik Popülasyon:

Seftolozan/tazobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyonda, maruz kalımda yaşla ilgili olarak klinik açıdan anlamlı farklar görülmemiştir. Seftolozan/tazobaktam dozunda yalnızca yaşa dayalı doz ayarlaması yapmak gerekli değildir.

Pediyatrik Popülasyon:

durum EAA ve Cmaks'ı tahmin etmek ve ayrıca farmakokinetik/farmakodinamik hedefe ulaşma olasılığını (PTA) değerlendirmek için simülasyonlar gerçekleştirmek için popülasyon farmakokinetik modellemesi yapılmıştır.

Komplike intraabdominal enfeksiyonları veya komplike idrar yolu enfeksiyonları olan 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda seftolozan ve tazobaktam için kararlı durum EAA ve Cmax değerleri genellikle yetişkinlere benzerdir. 2 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda seftolozan ve tazobaktamın kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Bu pediyatrik hastalarda önerilen doz rejimleri, popülasyon farmakokinetik modelleri kullanılarak yürütülen simülasyonlara dayanmaktadır ve 2 yaşın altındaki pediyatrik hastalar ve daha büyük çocuklar ve yetişkinler arasında kararlı durum EAA ve Cmaks'ta klinik olarak anlamlı farklılıklar beklenmemektedir.

Komplike karın içi enfeksiyonları veya komplike idrar yolu enfeksiyonları olan eGFR ≤ 50 mL/dk/1,73 m olan pediyatrik hastalar için bir doz rejimi önermek için yetersiz klinik farmakokinetik veri mevcuttur.

Cinsiyet:

Seftolozan/tazobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyonda, seftolozan ve tazobaktamın EAA değerlerinde klinik açıdan anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir.

Etnik köken:

Seftolozan/tazobaktamın farmakokinetik analizinin yapıldığı bir popülasyon da, seftolozan/tazobaktamın EAA değerlerinde beyaz ırk için diğer tüm etnik gruplara göre klinik açıdan anlamlı bir fark görülmemiştir. Irka göre doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, yetişkin ve juvenil hayvanlarda tekrarlanan doz toksisitesi ya da genotoksisiteyle ilgili geleneksel çalışmalara göre, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Seftolozan/tazobaktam ile karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Klinik dışı çalışmalardaki etkiler, yalnızca maksimum insan maruziyetinin yeterince aştığı düşünülen maruziyetlerde gözlemlenmiş olup, klinik kullanımla çok az ilgili olduğunu göstermektedir.

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen ancak hayvanlarda klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyet düzeylerinde görülen ve klinik kullanım açısından muhtemelen önemli olabilecek advers reaksiyonlar şunlardır: Gebelik ve laktasyon sırasında sıçanlara seftolozan uygulanması, 300 ve 1.000 mg/kg/gün maternal dozlarda postnatal 60. günde erkek yavrularda işitsel irkilme tepkisinde düşüşle ilişkilendirilmiştir. Sıçanlarda 300 mg/kg/gün dozu, insanlarda önerilen en yüksek dozda (8 saatte bir 2 g) görülen seftolozan plazma EAA değerinden daha düşük seftolozan plazma maruz kalımıyla (EAA) ilişkili bulunmuştur.

Sıçanlarda intraperitoneal tazobaktam uygulamasından sonra, maternal toksisiteyle birlikte perinatal/postnatal gelişimde bozukluk görülmüştür (yavru ağırlıklarında azalma, ölü doğumlarda artış, yavru ölümünde artış).

Çevresel risk değerlendirmesi (ÇRD)

Çevresel Risk Değerlendirmesi çalışmaları, etkin maddelerden biri olan seftolozanın yüzey sularında yaşayan organizmalar için risk oluşturabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 6.6).

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.