5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Aşılar, pnömokok aşıları ATC kodu: J07AL02

Etki mekanizması

VAXNEUVANCE, her biri bir taşıyıcı proteine (CRM) konjuge edilmiş Streptococcus pneumoniae'den (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F, 33F) 15 saflaştırılmış pnömokok kapsüler polisakkarid içerir. VAXNEUVANCE, pnömokok hastalığına karşı

koruma sağlamak için opsonizasyonu, fagositozu ve pnömokokların öldürülmesini artıran antikorları indüklemek için T hücresine bağlı bir immün yanıtı ortaya çıkarır.

18 yaş ve üzeri immünokompetan yetişkinlerde klinik immünojenisite

Streptococcus pneumoniae'ye doğal maruz kalma veya aşılanmayı takiben immün yanıtlar, opsonofagositik aktivite (OPA) ve immünoglobulin G (IgG) yanıtları ölçülerek belirlenebilir. OPA, yutma ve müteakip öldürmeye yönelik olarak fagositik hücrelere prezentasyon için pnömokokal kapsüler polisakkaridleri opsonize edebilen işlevsel antikorları temsil eder ve yetişkinlerde pnömokokal hastalığa karşı önemli bir immünolojik vekil koruma ölçütüdür. OPA titreleri, pnömokokların sağkalımını en az %50 azaltan en yüksek serum seyreltmesinin tersi olarak ifade edilir. VAXNEUVANCE'taki 15 serotipin her biri için serotipe özgü OPA titrelerinin ölçülmesi için valide, multiplekslenmiş bir opsonofagositik miktar tayin (MOPA) kullanılmıştır.

Amerika kıtaları, Avrupa ve Asya Pasifik'te düzenlenen beş çift kör klinik çalışmada (Protokol 007, Protokol 016, Protokol 017, Protokol 019 ve Protokol 021) VAXNEUVANCE'ın immünojenisitesi, daha önce pnömokok aşısı olan veya olmayan bireyler dahil olmak üzere farklı yaş gruplarından sağlıklı ve immünokompetan yetişkinlerde değerlendirilmiştir. Her bir klinik çalışmaya stabil altta yatan tıbbi rahatsızlıkları (örn. diabetes mellitus, renal rahatsızlıklar, kronik kalp hastalığı, kronik karaciğer hastalığı, astım dahil kronik akciğer hastalığı) ve/veya pnömokokal hastalık riskini artırdığı bilinen davranışsal risk faktörleri (örn. Mevcut sigara kullanımı, artan alkol tüketimi) olan yetişkinler katılmıştır.

Her bir çalışmada immünojenisite, aşılama sonrası 30 günde serotipe özgü OPA ve IgG yanıtlarıyla değerlendirilmiştir. Çalışma sonlanım noktaları IOA geometrik ortalama titreleri (GMT'ler) ve IgG geometrik ortalama konsantrasyonlarından (GMC'ler) oluşmuştur. Pivotal çalışmada (Protokol 019), VAXNEUVANCE'ın 13 valanlı pnömokok polisakkarid konjuge aşı ile paylaştığı 13 serotipten 12'sinin OPA GMT'lerinin eşit etkinliğinin, paylaşılan serotip 3 için eşit etkinliğinin ve üstün olduğunun ve 22F ve 33F serotipleri için üstün olduğunun gösterilmesi amaçlanmıştır, VAXNEUVANCE'ın 13 valanlı pnömokok polisakkarid konjuge aşıya üstünlük değerlendirmesi, OPA GMT'lerin grup karşılaştırmalarına ve aşılama öncesi ile aşılamadan 30 gün sonrasına kadar serotipe özgü OPA titrelerinde ≥ 4 kat artışa sahip katılımcıların oranlarına dayanmaktadır.

Pnömokok aşısı olmayan yetişkinler

Çift kör, aktif komparatör kontrollü pivotal klinik çalışmada (Protokol 019), daha önce hiç pnömokok aşısı olmamış 50 yaş ve üzeri 1.205 immünokompetan gönüllü, ya VAXNEUVANCE ya da 13 valanlı pnömokok polisakkarid konjuge aşı almak üzere randomize edilmiştir. Katılımcıların medyan yaşı 66 idi (aralık: 50 ila 92), yaklaşık %69'u 65 yaşın üzerinde ve yaklaşık %12'si 75 yaşın üzerindeydi. %57,3'ü kadındı ve %87'si altta yatan en az bir tıbbi rahatsızlık öyküsü bildirmiştir.

Çalışma, VAXNEUVANCE'ın ortak 13 serotip için 13 valanlı pnömokok polisakkarid konjuge aşıya kıyasla eşit etkinliğe sahip olduğu ve 2 benzersiz serotip ve ortak serotip 3 için üstün olduğunu göstermiştir. Tablo 2, aşılama sonrası 30 gündeki OPA GMT'lerini özetlemektedir. Serotipe özgü IgG GMC'leri, OPA GMT'leri için gözlenen sonuçlarla genellikle tutarlılık göstermiştir.

Tablo 2: Daha Önce Pnömokok Aşısı Olmamış 50 Yaş ve Üzeri Yetişkinlerde Aşılamadan 30 Gün Sonra Serotipe Özgü OPA GMT'leri (Protokol 019)

* GMT'ler, GMT oranı ve %95 CI, bir cLDA modelinden hesaplanmaktadır.

† 13 ortak serotipe yönelik eşit etkinlik sonucu, > 0,5'lik hesaplanmış GMT oranı için

(VAXNEUVANCE/13 valanlı PCV) %95 CI alt sınırına dayandırılmaktadır.

‡ Serotip 3'e yönelik üstünlük sonucu, > 1,2'lik hesaplanmış GMT oranı için

(VAXNEUVANCE/13 valanlı PCV) %95 CI alt sınırına dayandırılmaktadır.

§ 2 benzersiz serotipe yönelik üstünlük sonucu, > 2'lik hesaplanmış GMT oranı için

(VAXNEUVANCE/13 valanlı PCV) %95 CI alt sınırına dayandırılmaktadır. N=Randomize ve aşılanmış katılımcı sayısı; n=Analize katkı sağlayan katılımcı sayısı

CI=güven aralığı; cLDA=zorlanmış boylamsal veri analizi; GMT=geometrik ortalama titre

(1/sey); OPA=opsonofagositik aktivite, PCV= pnömokok konjuge aşı.

Çift kör, tanımlayıcı bir çalışmada (Protokol 017), pnömokokal hastalığa yönelik risk faktörleri olan veya olmayan 18 ila 49 yaş 1.515 immünokompetan gönüllü, VAXNEUVANCE ya da 13 valanlı pnömokok polisakkarid konjuge aşı ve altı ay sonra PPV23 almak üzere 3:1 oranında randomize edilmiştir. Pnömokok hastalığı için risk faktörleri arasında: diabetes mellitus, kalp yetmezliği dahil kronik kalp hastalığı, kompanse sirozlu kronik karaciğer hastalığı, kalıcı astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) dahil olmak üzere kronik akciğer hastalığı, mevcut sigara kullanımı ve artan alkol tüketimi vardı. Genel olarak, VAXNEUVANCE alanların 285'inde (%25,2) risk faktörü yoktu, 620'sinde (%54,7) 1 risk faktörü vardı ve 228'inde (%20,1) 2 veya daha fazla risk faktörü vardı.

VAXNEUVANCE OPA GMT'leri (Tablo 3) ve IgG GMC'leriyle değerlendirildiği üzere aşının içinde bulunan 15 serotipin tümüne immün yanıtları tetiklemiştir. OPA GMT'leri ve IgG GMC'leri, 13 ortak serotip için iki aşılama grubu arasında genellikle karşılaştırılabilir ve 2 benzersiz serotip için VAXNEUVANCE grubunda daha yüksek izlenmiştir. PPV23 ile aşılama

sonrasında, OPA GMT'leri ve IgG GMC'leri, VAXNEUVANCE'ın içerdiği 15 serotipin tümü için iki aşılama grubu arasında genellikle karşılaştırılabilir izlenmiştir.

Bildirilen risk faktörlerinin sayısına dayalı bir alt grup analizinde VAXNEUVANCE, hiç risk faktörü olmayan, 1 veya 2 veya daha fazla risk faktörü olan yetişkinlerde aşılamadan 30 gün sonra OPA GMT'ler ve IgG GMC'ler ile değerlendirildiği üzere aşıda bulunan 15 serotipin tümüne karşı immün yanıtlar ortaya çıkarmıştır. Her bir alt gruptaki sonuçlar, genel olarak genel çalışma popülasyonunda gözlemlenenlerle tutarlıydı. VAXNEUVANCE'ın 6 ay sonra PPV23 ile takip edilen ardışık uygulaması da VAXNEUVANCE'da bulunan 15 serotipin tümü için immünojenikti.

Tablo 3: Daha Önce Hiç Pnömokok Aşısı Olmamış, Pnömokokal Hastalığa yönelik Risk Faktörleri Olan veya Olmayan 18-49 Yaş Yetişkinlerde Aşılamadan 30 Gün Sonra Serotipe Özgü OPA GMT'leri (Protokol 017)

* Grup içi %95 CI'lar, doğal log değerleri ortalamasının CI'ları t-dağılımına göre üs alınarak

elde edilmektedir.

N=Randomize ve aşılanmış katılımcı sayısı; n=Analize katkı sağlayan katılımcı sayısı CI=güven aralığı; GMT=geometrik ortalama titre (1/sey);

OPA=opsonofagositik aktivite, PCV= pnömokok konjuge aşı.

Pnömokok aşılarının yetişkinlerde ardışık uygulanması

VAXNEUVANCE'ın ardından PPV23'ün ardışık uygulaması Protokol 016, Protokol 017'de (bkz. Bölüm 5.1, Pnömokok aşısı almamış yetişkinler) ve Protokol 018'de (bkz. Bölüm 5.1, HIV ile yaşayan yetişkinler) değerlendirilmiştir.

Çift kör, aktif komparatör kontrollü pivotal klinik çalışmada (Protokol 016), 50 yaş ve üzeri 652 yetişkin, ya VAXNEUVANCE ya da 13 valanlı pnömokok polisakkarid konjuge aşı ve bir yıl ardından PPV23 almak üzere randomize edilmiştir.

PPV23 ile aşılama sonrasında, OPA GMT'leri ve IgG GMC'leri, VAXNEUVANCE'taki 15

serotipin tümü için iki aşılama grubu arasında karşılaştırılabilir izlenmiştir.

VAXNEUVANCE'ın tetiklediği immün yanıtlar, OPA GMT'leri ve IgG GMC'leriyle değerlendirildiği üzere aşılama sonrası 12 aya kadar sürmüştür. Serotipe özgü OPA GMT'ler,

12. ayda 30. güne göre daha düşük oldukları için zamanla azalmıştır, ancak VAXNEUVANCE veya 13 valanlı pnömokok polisakkarid konjuge aşıda bulunan tüm serotipler için başlangıç seviyelerin üzerinde kalmıştır. OPA GMT'leri ve IgG GMC'leri, VAXNEUVANCE alıcıları arasında paylaşılan 13 serotip için 12. aydaki müdahale grupları arasında genel olarak benzerdi ve 2 benzersiz serotip için daha yüksekti.

Önceden pnömokok aşısı olan yetişkinler

Çift kör, tanımlayıcı bir çalışmada (Protokol 007), çalışmaya girmeden en az 1 yıl önce PPV23 ile aşılanmış 65 yaş ve üzeri 253 gönüllü, VAXNEUVANCE ya da 13 valanlı pnömokok polisakkarid konjuge aşı almak üzere randomize edilmiştir.

IgG GMC'leri ve OPA GMT'leri, 13 ortak serotip için iki aşılama grubu arasında genellikle karşılaştırılabilir ve 2 benzersiz serotip için VAXNEUVANCE grubunda daha yüksek izlenmiştir.

PPV23'ten ≤ 1 yıl sonra başka bir PCV'nin uygulandığı bir klinik çalışmada, PCV tek başına veya PPV23'ten önce verildiğinde gözlemlenen immün yanıtlara kıyasla yaygın serotipler için immün yanıtlarda azalma gözlemlenmiştir. Bunun klinik önemi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlarda klinik immünojenisite

HIV ile yaşayan yetişkinler

Çift kör, tanımlayıcı bir çalışmada (Protokol 018), CD4+ T hücre sayısı ≥ 50 hücre/µL ve plazma HIV ribonükleik asit (RNA) < 50.000 kopya/mL olan HIV ile yaşayan ≥ 18 yaş pnömokok aşısı olmamış 302 gönüllü VAXNEUVANCE veya 13 valanlı pnömokok polisakkarid konjuge aşı ve ardından 2 ay sonra PPV23'ü almak için randomize edilmiştir. Katılımcıların çoğunda CD4+ T hücre sayısı ≥ 200 hücre/µL; 4'ünde (%1,3) CD4+ T hücre sayısı ≥ 50 ila < 200 hücre/µL, 152'sinde (%50,3) CD4+ T hücre sayısı ≥ 200 ila < 500 hücre/µL ve 146'sında (%48,3) CD4+ T hücre sayısı ≥ 500 hücre/µL idi.

VAXNEUVANCE, aşılamadan 30 gün sonra OPA GMT'leri ve IgG GMC'leri tarafından değerlendirildiği üzere aşıda bulunan 15 serotipin tümüne karşı immün yanıtlar ortaya çıkarmıştır. HIV ile enfekte katılımcılarda görülen immün yanıtlar, sağlıklı katılımcılara kıyasla sürekli olarak daha düşüktü ancak serotip 4 dışında her iki aşı grubu için de benzer düzeydeydi. Serotip 4 için OPA GMT ve IgG GMC, VAXNEUVANCE için daha düşüktü. PPV23 ile ardışık uygulamadan sonra, OPA GMT'leri ve IgG GMC'leri, 15 serotipin tümü için iki aşı grubu arasında genel olarak benzerdi.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Geçerli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan çalışma verileri, tekrarlanan doz toksisitesi ve üreme ve gelişme toksisitesine ilişkin konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamıştır.

Dişi sıçanlara uygulanan VAXNEUVANCE'ın çiftleşme performansı, fertilite,

embriyonik/fetal gelişim veya yavruların gelişimi üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Gebe dişi sıçanlara uygulanan VAXNEUVANCE, yavrularda 15 serotipin tümüne karşı saptanabilir antikorlarla sonuçlanmıştır. Bu, gebelik sırasında ve muhtemelen emzirme yoluyla plasental transfer yoluyla maternal antikorların edinilmesine atfedilebilir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.