VARIKANOL %0.5 enjeksiyonluk çözelti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Lokal enjeksiyonla uygulanan sklerozan ajan ATC kodu: C05BB02

Etki mekanizması:

Lauromakrogol 400, konsantrasyon ve hacmine bağlı olarak kan damarlarının endoteline hasar verici bir etkiye sahiptir.

Varislerin sklerizasyon ile tedavisini takiben uygulanan kompresyon bandajı, hasarlı ven duvarlarını sıkıştırarak, aşırı kan pıhtısı oluşumunu ve başlangıçta oluşan pariyetal kan pıhtısının rekanalizasyonunu önlemektedir. Bu, hedeflenen fibröz dokuya dönüşümü ve dolayısıyla da sklerozu sağlamaktadır.

Ayrıca, lokal anestezik etkisi de vardır. Lauromakrogol 400, duyusal sinir liflerinin ileti kapasitesinin yanı sıra, terminal duyu organlarının (reseptörler) uyarılabilirliğini de lokal ve geri dönüşümlü olarak baskılamaktadır.

Klinik çalışmalar

VARİKANOL'ün farklı konsantrasyonlarında kapsamlı bulgular vardır ancak kontrollü klinik çalışmalardan bilinen uzun vadeli sonuçlar yoktur.

Sodyum tetradesilsülfat ile karşılaştırılması:

%0,5 Lauromakrogol 400 için toplam 51 hastada sodyum tetradesilsülfat ile karşılaştırıldığı, ABD'deki iki benzer çalışmadan elde edilen sonuçlar mevcuttur. Küçük varislerin (<1 mm) resolüsyonu ile ilgili olarak, her iki tedavi grubu arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.

%0,5 Lauromakrogol 400 için, bir çalışmada 4,51'lik bir etkililik puanı (standart sapma 0,47), diğer bir çalışmada tedaviden 4 ay sonra 3,96'ya (standart sapma 0,83) karşılık bulunmuştur. (“1â€� = tedaviden önceki halinden daha kötü; “2â€� = olduğu gibi aynı; “3â€� = varislerin azınlığı çözüldü; “4â€� = varislerin çoğunluğu çözüldü; “5â€� = tüm varisler çözüldü).

Plasebo kontrollü çalışma:

Plasebo kontrollü bir çalışmada, %0,5 lauromakrogol 400 (13 hasta), küçük varislerin (ayakta

<1 mm çapında) tedavisi için plasebo grubundan (14 hasta) istatistiksel olarak anlamlı daha iyi sonuçlar göstermiştir. Primer etkililik sonlanım noktası olarak, varislerin çözünürlük derecesi belirlenmiştir. “Kötüleşmişâ€�, “etkisizâ€�, “biraz etkiliâ€�, “etkiliâ€�, “oldukça etkiliâ€� arasında ayrım yapılmıştır.

Ayrıca hasta memnuniyeti 5 puanlık bir ölçek ile elde edilmiş (“memnun değilâ€�, “kısmen memnun değilâ€�, “memnun ya da memnuniyetsiz değilâ€�, “genel olarak memnunâ€�, “memnunâ€�), istatistiksel olarak anlamlı derecede %0,5 lauromakrogol 400 lehine olduğu ortaya çıkmıştır.

EASI çalışması:

Çok merkezli, randomize, çift kör bir çalışmada (EASI çalışması), %0,5 lauromakrogol 400 ile (ağsı venler, (n=94)), %1 lauromakrogol 400 ile (retiküler varisler, (n=86)), sodyum tetradesilsülfat %1 olarak bilinen ABD'de onaylanmış bir sklerozan ajan ile (her iki çeşit varis için AB pazarlama yetkisine göre kullanılan, (n=105)), ya da plasebo olarak bir izotonik salin ile (aynı şekilde her iki çeşit varis için, (n=53)) toplam 338 hasta tedavi edilmiştir.

Primer sonlanım noktasının değerlendirilmesi için, uzman doktor ve iki kör deneyimli uzman, standart bir prosedüre göre 10x10 cm'lik tedavi alanından alınan dijital görüntüleri, üç olası tedavi seansının sonundan 12 hafta sonra, aynı alanın tedaviden hemen önce alınan görüntüleri ile karşılaştırılmıştır. Verimlilik dijital görüntüler kullanılarak değerlendirilmiştir, 1= öncekinden daha kötü, 2= önceki ile aynı, 3= orta derecede iyileşme, 4= iyi iyileşme veya 5= tedavinin tam başarısı.

Lauromakrogol 400'ün etkililiği 4,52 ± 0,65 olarak derecelendirilmiştir. Plasebo 2,19 ± 0,41 ile istatistiksel olarak anlamlı derecede daha kötüdür (p<0,0001). Sodyum tetradesilsülfat %1 (4,47 ± 0,74) lauromakrogol 400 ile benzer olarak derecelendirilmiştir. Lauromakrogol 400 ile tedavi edilen hastaların %95'inde, sodyum tetradesilsülfat %1 ile tedavi edilen hastaların

%92'sinde, ancak plasebo ile tedavi edilen hastaların sadece %8'inde tedavinin başarısı, 4 veya 5 puanlık skor olarak belirlenmiştir (plaseboya göre fark p<0,0001).

12 ve 26 haftadan sonra, hastalar memnuniyet derecelerini sınıflandırmıştır (1=hiç memnun değil, 2=memnun değil, 3=orta derecede memnun, 4=memnun, 5=çok memnun). İstatistiksel olarak anlamlı derecede (p<0,0001) çoğu hasta sodyum tetradesilsülfat %1 (%64, %63) ya da plasebo (%13, %11) ile karşılaştırıldığında lauromakrogol 400 (%88, %84) ile memnun veya çok memnun kalmışlardır.

Lokal semptomların insidansı, ör. irritasyon, hiperpigmentasyon ve hematom, sodyum tetradesilsülfat %1 ile tedavi edilen hastalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti. Bu durum bu hastaların düşük memnuniyetinin nedenini açıklayabilir.

Pozoloji ile ilgili veriler, çeşitli polidokanol konsantrasyonları ile çalışmalar:

Konsantrasyon kontrollü çalışmalarda, luromakrogol 400 %0,25, %0,5, %1, %2 ve %3 etkililiği (varislerin çözünürlüğünü, makroskopik değerlendirme ve hasta değerlendirmesini içeren kompozit değerlendirme) çeşitli tiplerdeki varisler için 5 puanlık bir ölçek ile incelenmiş; kötüleşmiş, etkisiz, biraz etkili, etkili, oldukça etkili arasında ayrım yapılmıştır.

Küçük varisler

Lauromakrogol 400 %0,5 (18 hasta) ve %1 (18 hasta) karşılaştırması: İstatistiksel olarak anlamı bir farklılık yoktur.

Lauromakrogol 400 %0,5 (18 hasta) ve %1 (19 hasta) karşılaştırması: , Lauromakrogol 400 %1 istatistiksel olarak anlamlı daha iyi sonuçlar göstermiştir.

Orta büyüklükteki varisler

Lauromakrogol 400 %0,5 (26 hasta) ve %1 (28 hasta) karşılaştırması: Lauromakrogol 400 %1 istatistiksel olarak anlamlı daha iyi sonuçlar göstermiştir. Lauromakrogol 400 %1 (23 hasta) ve %2 (24 hasta) karşılaştırması:

İstatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktur.

Büyük varisler

Lauromakrogol 400 %2 (30 hasta) ve %3 (26 hasta) karşılaştırması: Lauromakrogol 400 %3 istatistiksel olarak anlamlı daha iyi sonuçlar göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

37 mg C-lauromakrogol 400, altı sağlıklı deneğe yüksek oranda seyreltilmiş çözelti halinde, büyük safen vene uygulama yoluyla verilmiştir. Lauromakrogol 400'ün plazmada konsantrasyon-zaman seyri bifazik özellikte olmuştur. AUCdeğeri 3,16 mcg x saat/mL'dir. Bir başka çalışmada, varisli 6 hastada (çap>3 mm) %3 lauromakrogol 400'ün tedavisinden sonra lauromakrogol 400 moleküllerinin plazma konsantrasyonları saptanmıştır. AUCdeğeri 6,19-10,9 mcg x saat/mL'dir.

Dağılım:

Dağılım hacmi 17,9 L olarak bulunmuştur.

Biyotransformasyon:

Klinik olmayan çalışmalar lauromakrogol 400'ün kısmen metabolize olduğunu göstermiştir. Ağırlıklı olarak, hepatik sitokrom P450 enzimleri farklı polimerizasyon derecesine sahip ürünlere veya metabolitlere parçalanır. Lauromakrogol 400, yağlı alkollere metabolize edilmiştir ve ß-oksidasyona uğramıştır.

Eliminasyon:

Lauromakrogol 400 ve işaretli metabolitlerinin terminal eliminasyon yarı ömrü 4,09 saat olarak bulunmuştur. Total klerens ise 11,68 L/saattir. Uygulanan dozun %89'u ilk 12 saat içerisinde kandan elimine edilmiştir.

Bir başka çalışmada, plazma yarı ömrü 0,94-1,27 saat, ortalama total klerens 12,41 L/saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Lauromakrogol 400'ün farmakokinetik özellikleri doz doğrusallığı göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan deneylerinde, lauromakrogol 400'ün nispeten düşük bir akut toksisiteye sahip olduğu gözlenmiştir. Güvenlilik farmakolojisi çalışmalarında negatif kronotropik, inotropik ve dromotropik etkiler gözlenmiş ve kan basıncında düşüş saptanmıştır. Eş zamanlı olarak diğer lokal anestezikler verildiğinde ilave proaritmik etkiler gözlenmiştir. Tekrarlanan lauromakrogol 400 uygulamasından sonra, araştırılan tüm türlerdeki bazı hayvanlarda bağırsaklarda, böbreküstü bezlerinde ve karaciğerde (tavşanlarda bunlara ek olarak böbreklerde) histolojik değişiklikler gözlenmiştir.

Lauromakrogol 400, araştırılan tüm türlerde hematüriye neden olmuştur. 4 mg/kg vücut ağırlığı/gün ya da daha yüksek dozlarda, erkek sıçanlarda art arda 7 gün uygulamadan sonra karaciğer ağırlığında artış görülmüştür. 14 mg/kg/gün ya da daha yüksek dozlarda ise ALAT/GPT ve ASAT/GOT aktivitesinde artış görülmüştür.

Mutajenisite:

Lauromakrogol 400 in vitro ve in vivo olarak kapsamlı testlere tabi tutulmuştur. Lauromakrogol 400'ün memeli hücrelerinde poliploidleri indüklediği bir in vitro test haricinde, tüm testlerin sonuçları negatif bulunmuştur. Bununla birlikte, tıbbi ürün talimatlara uyularak kullanıldığı takdirde, herhangi anlamlı bir klinik genotoksik potansiyel beklenmemektedir.

Üreme toksisitesi:

Lauromakrogol 400'ün birkaç hafta boyunca ya da organogenez esnasında her gün intravenöz uygulanması, sıçanlarda erkek ya da dişi fertilitesi ya da erken embriyo gelişimi üzerinde herhangi bir etkiye neden olmamıştır. Aynı zamanda sıçanlarda ya da tavşanlarda teratojenik etkileri indüklememiştir; fakat maternal toksik doz aralığında embriyotoksik ve fötotoksik etkiler (artan embriyo/fötal mortalitesi, fötal ağırlığının azalması) görülmüştür. Organogenez esnasında uygulama art arda 4 gün olacak şekilde aralıklarla sınırlandığında, maternal toksik etki ya da embriyotoksik/fötotoksik etkiler ortaya çıkmamıştır (tavşanlarda). Gebeliğin geç döneminde ve emzirme döneminde annelerine iki günde bir intravenöz lauromakrogol 400 uygulanan sıçanlarda perinatal ve postnatal gelişim, davranış ve üremede herhangi bir bozulma olmamıştır. Lauromakrogol 400, sıçanlarda plasental bariyeri geçer.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.