5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları, diğer monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları

ATC kodu: L01FX17

Etki mekanizması

Sacituzumab govitekan, Trop-2 eksprese eden kanser hücrelerine bağlanır, hücre içine alınır ve daha sonra hidrolize edilebilir bağlayıcıdan SN-38 salınır. SN-38, topoizomeraz I ile etkileşimde bulunarak topoizomeraz I indüklü tek zincir kırıklarının tekrar ligasyonunu önler. Oluşan DNA hasarı apoptoz ve hücre ölümüne yol açar.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Sacituzumab govitekanın etkililiği ve güvenliliği, meme kanseri için önceden en az iki kemoterapi (üst sınır yok) sonrasında nüksetmiş rezeke edilemeyen lokal ileri veya metastatik üçlü negatif meme kanseri olan (mÜNMK) 529 hastada yürütülen uluslararası Faz 3, çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma olan ASCENT'te (IMMU-132-05) değerlendirilmiştir. Daha sınırlı hastalık için daha erken adjuvan veya neoadjuvan tedavi, kemoterapinin tamamlanmasından sonraki 12 aylık bir süre içinde rezeke edilemeyen lokal ileri veya metastatik hastalık gelişmesi durumunda gerekli önceki rejimlerden biri olarak nitelendirilmiştir. Kontrendikasyonları veya taksanlara karşı intoleransları olmadığı sürece, tüm

hastalar adjuvan, neoadjuvan veya ileri evre koşullarında önceden taksan tedavisi almıştır. Kanıtlanmış bir germline BRCA1/BRCA2 mutasyonu olan hastalar için önceki iki kemoterapiden biri olarak poli-ADP riboz polimeraz (PARP) inhibitörlerine izin verilmiştir.

Hastalar, 21 günlük bir tedavi döngüsünün 1. ve 8. günlerinde intravenöz infüzyon olarak 10 mg/kg sacituzumab govitekan veya vücut yüzey alanına ve onaylanmış ürün bilgisine göre uygun dozda Hekimin Tercih Ettiği Tedaviyi (HTET) almak üzere randomize edilmiştir (1:1). HTET, aşağıdaki tek ajan rejimlerinden birinin randomizasyonundan önce araştırmacı tarafından belirlenmiştir: eribulin (n=139), kapesitabin (n=33), gemsitabin (n=38) veya vinorelbin (hastanın ≥ 2. derece nöropatisi olması dışında, n=52). Stabil beyin metastazı olan hastalar (önceden tedavi edilmiş, progresyon göstermemiş, nöbet önleyici tıbbi ürünler olmadan ve en az 2 hafta boyunca stabil kortikosteroid dozu alarak) çalışmaya alınmak üzere uygun bulunmuştur. Beyin metastazını saptamak amacıyla yapılan manyetik rezonans görüntüleme (MRG) yalnızca bilinen veya şüpheli beyin metastazı olan hastalar için istenmiştir. Bilinen Gilbert hastalığı, “yalnız kemikâ€� hastalığı, bilinen kararsız angina geçmişi, miyokard enfarktüsü veya konjestif kalp yetmezliği, aktif kronik inflamatuar bağırsak hastalığı veya gastrointestinal (GI) perforasyonu, insan immün yetmezlik virüsü (HIV), aktif hepatit B veya C enfeksiyonu veya 30 gün içinde canlı aşı olan ya da daha önce irinotekan almış olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.

Hastalar hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar tedavi almaya devam etmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası başlangıçta beyin metastazı olmayan (yani, BM(-)) hastalarda, radyoloji uzmanlarından oluşan körlenmiş, bağımsız, merkezi bir değerlendirme kurulu (BICR) tarafından Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) v1.1 kullanılarak ölçülen progresyonsuz sağkalım (PS) olarak belirlenmiştir. Sekonder etkililik sonlanım noktaları, beyin metastazı olan ve olmayan tüm hastalar dahil genel popülasyon için BICR'ye göre PS'yi, genel sağkalımı (GS), objektif yanıt oranını (OYO), yanıt süresini (YS) içermiştir.

Primer analiz, sacituzumab govitekan grubundaki 235 BM(-) hastasını ve HTET grubundaki 233 BM(-) hastasını; genel popülasyon analizi ise sacituzumab govitekan grubundaki 267 hastayı ve HTET grubundaki 262 hastayı içermektedir.

Genel popülasyonun (n=529) demografik verileri ve başlangıç özellikleri şu şekildedir: medyan yaş 54 (aralık: 27-82 yıl) ve %81 < 65 yaş; %99,6 kadın; %79 beyaz; %12 siyah; önceki sistemik tedavilerin medyan sayısı 4; %69'u daha önce 2 ila 3 kemoterapi almış; %31'i önceden

> 3 kemoterapi almış; %42'sinde hepatik metastaz mevcut; %12'sinde beyin metastazı mevcut veya beyin metastazı geçmişi var; %8'inin BRCA1/BRCA2 mutasyon durumu pozitif; 339 hastada BRCA durumu mevcut. Çalışma girişinde, tüm hastaların ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performans durumu 0 (%43) veya 1 (%57) olarak kaydedilmiştir. 4. evre tanısından çalışma girişine kadar geçen medyan süre 16,2 ay (aralık: -0,4 ila 202,9 ay) olarak hesaplanmıştır. En sık kullanılan önceki kemoterapiler siklofosfamid (%83), antrasiklin (%83), doksorubisin (%53), paklitaksel (%78), karboplatin (%65), kapesitabin (%67), gemsitabin (%36), dosetaksel (%35) ve eribulin (%33) olmuştur. Genel olarak, hastaların %29'u önceden PD-1/PD-L1 tedavisi almıştır. Genel popülasyonda metastatik koşullarda yalnız 1 seri tedavi alan sacituzumab govitekan kolundaki hasta oranı %13 olmuştur.

BM(-) popülasyonundaki etkililik sonuçları, sırasıyla 0,41 (n=468; %95 GA: 0,32, 0,52; p

değeri: <0,0001) ve 0,48'lik (n=468; %95 GA: 0,38, 0,59; p değeri: <0,0001) tehlike oranlarıyla (HR) PS ve GS'de sacituzumab govitekanda HTET'ye göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde iyileşme göstermiştir. Medyan PS 5,6 aya karşılık 1,7 ay; medyan GS, sırasıyla sacituzumab govitekan ve HTET ile tedavi edilen hastalarda 6,7 aya karşı 12,1 ay olmuştur.

Genel popülasyondaki etkililik sonuçları, önceden belirlenen nihai analizde (11 Mart 2020 son

tarih) BM(-) popülasyonu ile tutarlı olmuştur ve Tablo 3'te özetlenmiştir.

Tablo 3: Etkililik Sonlanım Noktaları (Genel Popülasyon) – Önceden Belirlenen Nihai Analiz

	Önceden Belirlenen Nihai Analiz (11 Mart 2020 son tarih)
	Sacituzumab govitekan n=267	Hekimin Tercih Ettiği Tedavi (HTET) n=262
Progresyonsuz sağkalım (PS)
Olay sayısı (%)	190 (71,2)	171 (65,3)
Ay cinsinden medyan PS (%95 GA)	4,8	1,7
	(4,1; 5,8)	(1,5; 2,5)
Tehlike oranı (%95 GA)	0,43 (0,35; 0,54)
p-değeri	<0,0001
Genel sağkalım
Ölüm sayısı (%)	179 (67)	206 (78,6)
Ay cinsinden medyan GS (%95 GA)	11,8	6,9
	(10,5; 13,8)	(5,9; 7,7)
Tehlike oranı (%95 GA)	0,51 (0,41; 0,62)
p-değeri	<0,0001
Genel yanıt oranı (GYO)
Yanıt veren sayısı (%)	83 (31)	11 (4)
Olasılık oranı (%95 GA)	10,99 (5,66; 21,36)
p-değeri	<0,0001
Tam yanıt, n (%)	10 (4)	2 (1)
Kısmi yanıt, n (%)	73 (27)	9 (3)
Yanıt süresi (YS)
Ay cinsinden medyan YS (%95 GA)	6,3	3,6
	(5,5; 9)	(2,8; NE)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler‌

Sacituzumab govitekan ve SN-38'in serum farmakokinetik özellikleri IMMU132-05 çalışmasında 10 mg/kg vücut ağırlığı dozunda tek ajan olarak sacituzumab govitekan alan mÜNMK hastalarından oluşan bir popülasyonda değerlendirilmiştir. Sacituzumab govitekan ve serbest SN-38'in farmakokinetik parametreleri Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4: Sacituzumab Govitekan ve Serbest SN-38'in Ortalama PK Parametrelerinin (%CV) Özeti

	Sacituzumab govitekan	Serbest SN-38
C[ng/mL]	240.000 (%22,2)	90,6 (%65)
EAA[ng*sa/mL]	5.340.000 (%23,7)	2.730 (%41,1)

C: Maksimum plazma konsantrasyonu

EAA: 168 saat boyunca plazma konsantrasyonu eğrisi altında kalan alan

Emilim:

Bu tıbbi ürün intravenöz olarak uygulandığı için geçerli değildir.

Dağılım:

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, sacituzumab govitekanın merkezi hacim dağılımı 2,96 L olmuştur.

Biyotransformasyon:

Sacituzumab govitekan ile yapılmış metabolizma çalışması bulunmamaktadır.

SN-38 (sacituzumab govitekanın küçük moleküllü kısmı) UGT1A1 aracılığıyla metabolize

edilir.

Eliminasyon:

Sacituzumab govitekan ve serbest SN-38'in ortalama yarılanma ömrü sırasıyla 15,3 ve 19,7

saat olmuştur. Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, sacituzumab govitekanın

klirensi 0,14 L/saat'tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Konu hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Sacituzumab govitekan ile tedavi edilen hastalarda (n=527) yapılan farmakokinetik analizlerde yaşın, ırkın veya hafif derece böbrek yetmezliğinin sacituzumab govitekan farmakokinetiği üzerinde etkisi saptanmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Renal eliminasyonun sacituzumab govitekanın küçük moleküllü kısmı SN-38'in atılımına minimal olarak katkıda bulunduğu bilinmektedir. Orta derece böbrek yetmezliği, şiddetli böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek hastalığı (CrCl ≤15 mL/dk) olan hastalarda sacituzumab govitekanın farmakokinetiği hakkında veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derece karaciğer yetmezliği (bilirubin ≤NÜS ve AST >NÜS veya bilirubin >1,0 ila <1,5 NÜS ve herhangi bir düzeyde AST; n=59) olan hastalarda sacituzumab govitekanın maruziyeti normal karaciğer fonksiyonu (bilirubin veya AST <NÜS; n=191) olan hastalarınkine benzerdir.

Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sacituzumab govitekan maruziyeti bilinmemektedir. Bu hastalarda hepatik UGT1A1 aktivitesindeki azalma nedeniyle SN-38 maruziyeti artabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

SN-38'in Çin hamster overi hücrelerinde in vitro memeli hücresi mikronükleus testinde klastojenik olduğu ve in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) testinde mutajenik olmadığı saptanmıştır.

Sinomolgus maymunları üzerinde yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmasında, ≥60 mg/kg dozlarında (vücut ağırlığı allometrik ölçeklemesine dayanarak insanda önerilen doz olan 10 mg/kg vücut ağırlığı dozun 1,9 katı) intravenöz sacituzumab govitekan uygulamasının endometriyal atrofi, uterus kanaması, overde foliküler atrezi artışı ve vajinal epitel hücrelerinde atrofi ile sonuçlandığı saptanmıştır.

Yeni yardımcı madde 2-(N-morfolino)etan sülfonik asit (MES)'e yönelik klinik olmayan veriler, geleneksel tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir tehlike arz etmez.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.