4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TRIUMEQ, erişkinler ve 40 kg ve üzerindeki 12 yaşından büyük adolesanların İnsan Bağışıklık Eksikliği Virüsü (HIV) enfeksiyonu tedavisinde endikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Abakavir içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce, hangi ırka ait olduğundan bağımsız olarak, HIV enfeksiyonu bulunan bireylerin hepsinde HLA-B*5701 allel taşıyıcısı taraması yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TRIUMEQ tedavisine, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalı ve izlenmelidir.

Erişkin ve adolesan popülasyon (en az 40 kg ağırlığında):

TRIUMEQ'in erişkin ve adolesan popülasyonda önerilen dozu günde bir kere bir tablettir.

TRIUMEQ, sabit doz kombinasyonu olduğu ve dozun düşürülmesi mümkün olmadığı için, vücut ağırlığı <40 kg olan erişkinlerde ve adolesanlarda kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli:

TRIUMEQ, yiyecek ile beraber ya da aç karnına alınabilir.

TRIUMEQ'in etkin maddeleri olan dolutegravir, abakavir veya lamivudinin birinin kullanımının sonlandırılması veya dozunun ayarlanması gerektiğinde bu etkin maddelerin ayrı ayrı preparatları bulunmaktadır. Bu etkin maddelerden birinin kullanımının sonlandırılması veya dozunun ayarlanması gerektiğinde, her bir preparatın kendi ürün bilgileri dikkate alınmalıdır. İlaç-ilaç etkileşimlerine (örneğin; rifampisin, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin, fenobarbital, St. John's wort (sarı kantaron), etravirin (güçlendirilmiş proteaz inhibitörü olmadan), efavirenz, nevirapin veya tipranavir/ritonavir) bağlı olarak bir doz ayarlamasının gerektiği durumda dolutegravirin ayrı bir preparatı bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Eğer bir doz alımı unutulursa ve bir sonraki doz ile arasında 4 saatten fazla süre varsa, hatırlanır hatırlanmaz atlanan doz alınmalıdır. Bir sonraki dozun zamanı 4 saat içindeyse, unutulan doz atlanmalı ve daha sonrasında ilaç normalde kullanıldığı şekilde kullanılmaya devam edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

TRIUMEQ'in, kreatinin klirensi <30 mL/dk olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2). Hafif veya orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Buna karşın, kreatinin klirensi <50 mL/dk olan hastalarda lamivudin maruziyeti anlamlı şekilde artar (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Abakavir, ilk olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için bir klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, gerekli olmadıkça bu hastalarda TRIUMEQ kullanımı önerilmemektedir. Hafif düzeyde (Child-Pugh skoru 5-6) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, mümkünse abakavir plazma düzeylerinin takibi de dahil olmak üzere, yakın takip gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşından küçük çocuklarda TRIUMEQ kullanımının etkililiği ve güvenliliği henüz belirlenmemiştir. Bu hasta popülasyonuna ilişkin bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Dolutegravir, abakavir veya lamivudinin 65 yaş ve üzeri hastalarda kullanımı üzerine sınırlı veri mevcuttur. Genç hastalara kıyasla, yaşlı hastalarda farklı doz kullanımı gerekliliğine ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Böbrek fonksiyonunda azalma ve hematolojik parametrelerde değişiklik gibi yaşa bağlı değişiklikler nedeniyle, bu yaş grubunda dikkatli olunmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Dolutegravir, abakavir, lamivudin veya ürünün içeriğindeki yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda TRIUMEQ kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.8 ve Bölüm 6.1).

HLA-B*5701 allel taşıyıcısı olanlarda kontrendikedir.

Dalfampridin olarak da bilinen fampridin, dofetilid veya pilsikainit dahil olmak üzere; organik katyon taşıyıcısı 2 (OCT2)'nin substratları olan ve dar terapötik pencereli tıbbi ürünlerle birlikte eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri



Aşırı duyarlılık reaksiyonları (bkz. Bölüm 4.8):

Hem abakavir hem de dolutegravir aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR) riskine neden olur (bkz. Bölüm 4.8) ve çoklu organ tutulumuna işaret eden semptomlarla birlikte ateş ve/veya döküntü gibi başka semptomlarla ortak özellikler gösterir. TRIUMEQ ile oluşan ADR'ye abakavir veya dolutegravirin neden olup olmadığını saptamak klinik açıdan mümkün değildir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları abakavir ile daha sık gözlenmiştir; bunların bazıları doğru bir şekilde tedavi edilmediğinde yaşamı tehdit edici ve bazı durumlarda ölümcül olabilir. HLA-B*5701 allel testi pozitif çıkan hastalarda abakavirle ADR görülme riski yüksektir. Buna karşın, abakavirle ADR bu alleli taşımayan hastalarda düşük bir sıklıkta bildirilmiştir.

Bu nedenle, aşağıdakilere mutlaka uyulması gerekir:

Tedaviye başlamadan önce mutlaka HLA-B*5701 durumunun belgelenmesi gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TRIUMEQ; dolutegravir, abakavir ve lamivudin ihtiva ettiği için bu etkin maddelerin her biri ile olabilecek etkileşimler TRIUMEQ için de geçerlidir. Dolutegravir, abakavir ve lamivudin arasında klinik açıdan anlamlı bir ilaç etkileşimi olması beklenmez.

Diğer tıbbi ürünlerin dolutegravir, abakavir ve lamivudinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi: Dolutegravir vücuttan ağırlıklı olarak üridin difosfat glukuronozil transferaz (UGT) 1A1 ile metabolizması yoluyla atılır. Dolutegravir ayrıca UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P- glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) de substratıdır. Bu nedenle, TRIUMEQ ve UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 ve/veya P-gp'yi engelleyen diğer tıbbi ürünlerin birlikte kullanılması dolutegravirin plazma konsantrasyonunu artırabilir. Bu enzimleri veya taşıyıcıları indükleyen tıbbi ürünler dolutegravirin plazma konsantrasyonunu düşürerek dolutegravirin terapötik etkisini azaltabilir (bkz. Tablo 1).

Dolutegravirin emilimi bazı anti-asit tıbbi ürünler ile azalır (bkz. Tablo 1).

Abakavir UGT (UGT2B7) ve alkol dehidrojenaz ile metabolize olur; UGT enzimleri indükleyicileri (örneğin; rifampisin, karbamazepin ve fenitoin) veya inhibitörleriyle (örneğin, valproik asit) veya alkol dehidrojenaz yoluyla vücuttan atılan bileşiklerle birlikte alınması abakavire maruziyeti değiştirebilir.

Lamivudin böbrek yoluyla temizlenir. İdrardan lamivudinin aktif renal salgısı organik katyon taşıyıcı (OCT) 2 ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon taşıyıcıları (MATE1 ve MATE-2K) aracılığıyla olur. Bu taşıyıcıların bir inhibitörü olan trimetoprimin lamivudin plazma konsantrasyonlarını artırdığı gösterilmiştir, ancak bu artış klinik açıdan anlamlı olmamıştır (bkz. Tablo 1). Dolutegravir bir OCT2 ve MATE1 inhibitörüdür, ancak bir çapraz çalışma analizine dayanarak lamivudin konsantrasyonlarının, dolutegravir ile birlikte uygulandığında veya uygulanmadığında benzer olduğu saptanmıştır. Bu durum dolutegravirin in vivo ortamda lamivudin maruziyeti üzerinde etkisi olmadığına işaret etmektedir. Lamivudin aynı zamanda hepatik alım taşıyıcısı OCT1'in substratıdır. Hepatik eliminasyon lamivudin klirensinde minör bir rol oynadığından OCT1'in inhibisyonu nedenli ilaç etkileşimlerinin klinik olarak anlamlı olması olası görülmemektedir. Abakavir ve lamivudin in vitro olarak BCRP ve P- gp'nin substratları olsalar da, abakavir ve lamivudinin mutlak biyoyararlanımlarının yüksek olması nedeniyle (bkz. Bölüm 5.2), bu atım taşıyıcı inhibitörlerinin abakavir veya lamivudin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı etkileri olası görülmemektedir.

Dolutegravir, abakavir ve lamivudinin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi: In vivo ortamda dolutegravirin CYP3A4'ün bir substratı olan midazolam üzerinde etkisi olmamıştır. In vivo ve/veya in vitro verilere göre, dolutegravirin CYP3A4, CYP2C9 ve P-gp gibi majör enzim veya taşıyıcıların substratı olan tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

In vitro ortamda dolutegravir OCT2 ve MATE1 renal taşıyıcılarını inhibe etmiştir. In vivo ortamda hastalarda kreatinin klirensinde % 10-14'lik bir azalma gözlenmiştir (sekretuvar fraksiyon OCT2 ve MATE-1 taşınmasına bağlıdır). In vivo ortamda dolutegravir, vücuttan atılımı OCT2 ve/veya MATE-1'e bağlı olan tıbbi ürünlerin (örneğin; dofetilid, pilsikainit, dalfampridin olarak da bilinen fampridin, metformin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. Tablo 1).

In vitro ortamda dolutegravir renal alım organik anyon taşıyıcıları (OAT)1 ve OAT3'ü inhibe etmiştir. OAT substratı tenofovirin in vivo farmakokinetiği üzerinde etkisi olmamasına dayanarak OAT1'in in vivo inhibisyonu olası değildir. OAT3'ün inhibisyonu in vivo ortamda çalışılmamıştır. Dolutegravir, vücuttan atılımı OAT3'e bağlı olan tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

In vitro ortamda abakavir, CYP1A1'i inhibisyon potansiyeli ve CYP3A4 aracılı metabolizmayı inhibisyon için sınırlı potansiyel göstermiştir. Abakavir, MATE1'in inhibitörüdür; bu durumun klinik etkileri bilinmemektedir.

In vitro ortamda lamivudin, OCT1'in ve OCT2'nin inhibitörüdür; bu durumun klinik etkileri bilinmemektedir.

Bazı antiretroviraller ve antiretroviral olmayan tıbbi ürünlerle belirlenen ve teorik olarak mümkün olan etkileşimlerin listesi Tablo 1'de verilmektedir.

Etkileşim tablosu:

Dolutegravir, abakavir, lamivudin ile birlikte kullanılan tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler Tablo 1'de verilmektedir (artış “↑â€� ile, azalma “↓â€� ile, değişiklik olmaması “↔â€� ile, konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan “EAAâ€� olarak, gözlenen maksimum konsantrasyon “Câ€� olarak, doz aralığının sonundaki konsantrasyon “CÏ„â€� olarak belirtilmiştir). Tablonun kapsamlı olduğu düşünülmemelidir; sadece çalışma yapılan sınıflar gösterilmektedir.

Tablo 1: İlaç Etkileşimleri

Tedavi alanlarına göre tıbbi ürünler	Etkileşim geometrik ortalama değişim (%)	Eş zamanlı kullanım önerileri
ANTİRETROVİRAL TIBBİ ÜRÜNLER
Non-nükleozit Revers Transkriptaz İnhibitörleri
Güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmaksızın etravirin/dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %71 C↓ %52 CÏ„ ↓ %88 Etravirin ↔ (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)	Güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmaksızın etravirin, plazma dolutegravir konsantrasyonunu azaltmıştır. Güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmaksızın etravirin kullanan hastalarda önerilen dolutegravir dozu günde iki kez 50 mg'dır. TRIUMEQ bir sabit doz kombinasyonu olduğundan, güçlendirilmiş proteaz inhibitörleri olmaksızın etravirinin eş zamanlı uygulandığı süre boyunca TRIUMEQ'ten yaklaşık 12 saat sonra ek bir 50 mg dolutegravir tablet uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir preparatı mevcuttur. Bkz. Bölüm 4.2).
Lopinavir+ritonavir+etravirin / Dolutegravir	Dolutegravir ↔ EAA ï‚­ %11 Cï‚­ %7 CÏ„ ï‚­ %28 Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirin ↔	Doz ayarlaması gerektirmez.

Darunavir+ritonavir+etravirin / Dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %25 C↓ %12 CÏ„ ↓ %36 Darunavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirin ↔	Doz ayarlaması gerektirmez.
Efavirenz/Dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %57 C↓ %39 CÏ„ ↓ %75 Efavirenz ↔ (tarihsel kontroller) (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)	Efavirenz ile birlikte kullanıldığında dolutegravirin olağan dozu günde iki kere 50 mg'dır. TRIUMEQ bir sabit doz kombinasyonu olduğundan, efavirenzin eş zamanlı uygulandığı süre boyunca TRIUMEQ'ten yaklaşık 12 saat sonra ek bir 50 mg dolutegravir tablet uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir preparatı mevcuttur. Bkz. Bölüm 4.2).
Nevirapin/Dolutegravir	Dolutegravir ↓ (Çalışılmamıştır; indüksiyon nedeniyle maruziyette efavirenzle gözlenene benzer bir azalma beklenmektedir.)	Nevirapin ile birlikte kullanımı, enzim indüksiyonu nedeniyle, dolutegravir plazma konsantrasyonunu düşürebilir. Bu ilaçların eş zamanlı kullanımı henüz çalışılmamıştır. Nevirapinin dolutegravir maruziyeti üzerindeki etkisi, efavirenzinki ile benzer veya daha düşüktür. Nevirapin ile birlikte kullanıldığında dolutegravirin olağan dozu günde iki kere 50 mg'dır. TRIUMEQ bir sabit doz kombinasyonu olduğundan, nevirapinin eş zamanlı uygulandığı süre boyunca TRIUMEQ'ten yaklaşık 12 saat sonra ek bir 50 mg dolutegravir tablet uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir preparatı mevcuttur. Bkz. Bölüm 4.2).

Rilpivirin	Dolutegravir ↔ EAA ï‚­ %12 Cï‚­ %13 CÏ„ ï‚­ %22 Rilpivirin ï‚«	Doz ayarlaması gerektirmez.
Nükleozit Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTİ)
Tenofovir Emtrisitabin, didanozin, stavudin, zidovudin	Dolutegravir ↔ EAA ï‚­ %1 C %3 CÏ„  %8 Tenofovir ï‚« Etkileşim çalışılmamıştır.	TRIUMEQ nükleozit ters transkript inhibitörleriyle birleştirildiğinde doz ayarı gerekmez. Hem lamivudin (TRIUMEQ'teki) hem de embrisitabin sitidin analogları olduğundan (yani hücre içi etkileşim riski), TRIUMEQ'in embrisitabin içeren ürünlerle birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).
Proteaz İnhibitörleri
Atazanavir/Dolutegravir	Dolutegravir ↑ EAA ↑ %91 C↑ %50 CÏ„ ↑ %180 Atazanavir ↔ (tarihsel kontroller) (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin inhibisyonu)	Doz ayarlaması gerektirmez.
Atazanavir+ritonavir /Dolutegravir	Dolutegravir ↑ EAA ↑ %62 C↑ %34 CÏ„ ↑ %121 Atazanavir ↔ Ritonavir ↔	Doz ayarlaması gerektirmez.

Tipranavir+ritonavir /Dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %59 C↓ %47 CÏ„ ↓ %76 Tiranavir ↔ Ritonavir ↔ (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)	Tipranavir/ritonavir ile birlikte kullanıldığında dolutegravirin önerilen dozu günde iki kere 50 mg'dır. TRIUMEQ bir sabit doz kombinasyonu olduğundan, tipranavir/ritonavirin eş zamanlı uygulandığı süre boyunca TRIUMEQ'ten yaklaşık 12 saat sonra ek bir 50 mg dolutegravir tablet uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir preparatı mevcuttur. Bkz. Bölüm 4.2).
Fosamprenavir+ritonavir /Dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %35 C↓ %24 CÏ„ ↓ %49 Fosamprenavir ↔ Ritonavir ↔ (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)	Fosamprenavir/ritonavir dolutegravir konsantrasyonlarını düşürür; ancak sınırlı veriye dayanarak, Faz III çalışmalarda ilacın etkililiğini azaltmadığı görülmüştür. Doz ayarlaması gerektirmez.
Lopinavir+ritonavir / Dolutegravir Lopinavir+ritonavir / Abakavir	Dolutegravir ↔ EAA ↓ %4 C↔ %0 CÏ„ ↓ %6 Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Abakavir EAA ↓ %32	Doz ayarlaması gerektirmez.
Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %22 C↓ %11 CÏ„ ↓ %38 Darunavir ↔ Ritonavir ↔ (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)	Doz ayarlaması gerektirmez.

DİĞER ANTİVİRAL AJANLAR
Daklatasvir/Dolutegravir	Dolutegravir ↔ EAA ï‚­ %33 Cï‚­ %29 CÏ„ ï‚­ %45 Daklatasvir ↔	Daklatasvir, dolutegravirin plazma konsantrasyonlarını klinik olarak anlamlı ölçüde değiştirmemiştir. Dolutegravir daklatasvirin plazma konsantrasyonlarını değiştirmemiştir. Doz ayarlaması gerektirmez.
ANTİİNFEKTİF ÜRÜNLER
Trimetoprim/sülfametoksazol (ko-trimaksazol)/Abakavir Trimetoprim/sülfametoksazol (ko-trimaksazol)/Lamivudin (5 gün süreyle günde bir kere 160 mg/800 mg/300 mg tek doz)	Etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lamivudin: EAA ï‚­%43 Cï‚­%7 Trimetoprim: EAA ↔ Sülfametoksazol: EAA ↔ (organik katyon taşıyıcı inhibisyonu)	Hastada böbrek yetmezliği yoksa TRIUMEQ dozunun ayarlanması gerekmez (bkz. Bölüm 4.2).
ANTİMİKOBAKTERİYELLER
Rifampisin/Dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %54 C↓ %43 CÏ„ ↓ %72 (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)	Rifampisin ile birlikte kullanıldığında dolutegravirin olağan dozu günde iki kere 50 mg'dır. TRIUMEQ bir sabit doz kombinasyonu olduğundan, rifampisinin eş zamanlı uygulandığı süre boyunca TRIUMEQ'ten yaklaşık 12 saat sonra ek bir 50 mg dolutegravir tablet uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir preparatı mevcuttur. Bkz. Bölüm 4.2).
Rifabutin	Dolutegravir ↔ EAA ↓ %5 Cï‚­ %16 CÏ„ ↓ %30 (UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu)	Doz ayarlaması gerektirmez.

ANTİKONVÜLSANLAR
Karbamazepin/Dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %49 C↓ %33 CÏ„ ↓ %73	Karbamazepin ile birlikte kullanıldığında dolutegravirin önerilen dozu günde iki kere 50 mg'dır. TRIUMEQ bir sabit doz kombinasyonu olduğundan, karbamazepinin eş zamanlı uygulandığı süre boyunca TRIUMEQ'ten yaklaşık 12 saat sonra ek bir 50 mg dolutegravir tablet uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir preparatı mevcuttur. Bkz. Bölüm 4.2).
Fenobarbital/Dolutegravir Fenitoin/Dolutegravir Okskarbazepin/Dolutegravir	Dolutegravir (Çalışma yapılmamıştır. UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu nedeniyle azalma beklenmektedir; karbamazepin ile gözlemlenene benzer maruziyet azalması beklenmektedir)	Bu metabolik indükleyicilerle birlikte kullanıldığında dolutegravirin önerilen dozu günde iki kere 50 mg'dır. TRIUMEQ bir sabit doz kombinasyonu olduğundan, bu metabolik indükleyicilerin eş zamanlı uygulandığı süre boyunca TRIUMEQ'ten yaklaşık 12 saat sonra ek bir 50 mg dolutegravir tablet uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir preparatı mevcuttur. Bkz. Bölüm 4.2).
ANTİHİSTAMİNLER (HİSTAMİN H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ)
Ranitidin	Etkileşim çalışması yapılmamıştır. Klinik açıdan anlamlı etkileşim olası değildir.	Doz ayarlaması gerektirmez.
Simetidin	Etkileşim çalışması yapılmamıştır. Klinik açıdan anlamlı etkileşim olası değildir.	Doz ayarlaması gerektirmez.

SİTOTOKSİKLER
Kladribin/Lamivudin	Etkileşim çalışması yapılmamıştır. In vitro ortamda lamivudin, kladribinin hücre içi fosforilasyonunu engelleyerek klinik ortamda kombinasyon durumunda kladribinde olası bir etkililik kaybı riskine yol açar. Ayrıca, bazı klinik bulgular lamivudin ile kladribin arasında olası bir etkileşimi desteklemektedir.	TRIUMEQ'in kladribin ile eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).
OPİOİDLER
Metadon/Abakavir (14 gün süreyle günde bir kere 40 ila 90 mg /600 mg tek dozu takiben 14 gün süreyle günde iki kere 600 mg)	Abakavir EAA ↔ C↓ %35 Metadon: CL/F ↑ %22	Hastaların büyük bir çoğunluğunda olasılıkla metadon dozunun ayarlanması gerekmez, ancak kimi zaman metadon dozunun yeniden titre edilmesi gerekebilir.
RETİNOİDLER
Retinoid bileşikleri (örneğin, izotretinoin)	Etkileşim çalışması yapılmamıştır. Alkol dehidrogenaz (abakavir bileşeni) ile ortak atılım yolağı olduğu göz önüne alındığında olası bir etkileşim söz konusudur.	Doz ayarlaması önerecek düzeyde yeterli veri mevcut değildir.
ÇEŞİTLİ MADDELER
Alkol
Etanol/Dolutegravir Etanol/Lamivudin Etanol/Abakavir (0,7 g/kg tek doz/600 mg tek doz)	Etkileşim çalışması yapılmamıştır. (alkol dehidrogenaz inhibisyonu) Abakavir: EAA ↑ %41 Etanol: EAA ↔	Doz ayarlaması gerektirmez.

Sorbitol
Sorbitol solüsyonu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/Lamivudin	Tek doz lamivudin oral solüsyonu, 300 mg Lamivudin: EAA ↓ %14; %32; %36 C↓ %28; %52, %55	TRIUMEQ ile sorbitol veya diğer osmotik etki gösteren polialkoller veya monosakkarit alkolleri (ksilitol, mannitol, laktitol veya maltitol gibi) içeren tıbbi ürünlerin birlikte kronik kullanımı mümkün olduğunca engellenmelidir. Kullanımın engellenemediği durumlarda HIV-1 viral yükünün daha sıkı takibi değerlendirilmelidir.
Potasyum kanalı blokerleri
Fampridin (Dalfampridine olarak da bilinir.)/Dolutegravir	Fampridin ï‚­	OCT2 taşıyıcısının inhibisyonu ile artmış fampridin plazma konsantrasyonu nedeniyle, dolutegravirin birlikte uygulanmasının nöbetlere yol açma potansiyeli vardır; birlikte uygulama çalışılmamıştır. Fampridinin TRIUMEQ ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Antiaritmikler
Dofetilid Pilsikainit	Dofetilid ↑ Pilsikainit ↑	Dolutegravirin eş zamanlı kullanımı, OCT2 taşıyıcısının inhibisyonu yoluyla dofetilid veya pilsikainit plazma konsantrasyonunu artırma potansiyeline sahiptir; eş zamanlı kullanım çalışılmamıştır. TRIUMEQ ve dofetilidin veya pilsikainidin eş zamanlı kullanımı, yüksek dofetilid veya pilsikainit konsantrasyonuna bağlı yaşamı tehdit eden toksisite potansiyeli nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Antasitler ve takviyeler
Magnezyum/alüminyum içeren antasitler/Dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %74 C↓ %72 (Polivalan iyonlara kompleks bağlanma)	Magnezyum/alüminyum içeren antiasitler, TRIUMEQ uygulamasının belirli bir zaman aralığı dışında (TRIUMEQ alımından minimum 2 saat sonra ya da 6 saat önce) alınmalıdır.
Kalsiyum takviyeleri/Dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %39 C↓ %37 C↓ %39 (Polivalan iyonlara kompleks bağlanma)	Yemekle birlikte alındığında, TRIUMEQ ve kalsiyum, demir veya magnezyum içeren takviyeler veya multivitaminler aynı zamanda alınabilir. Eğer TRIUMEQ aç karnına alınıyorsa, bu gibi takviyeler TRIUMEQ alımından minimum 2 saat sonra ya da 6 saat önce alınmalıdır. Dolutegravir maruziyetinde belirtilen azalmalar, dolutegravirin ve bu takviyelerin açlık durumunda alımınında görülmüştür. Tokluk durumunda, kalsiyum veya demir takviyeleri ile birlikte alımı takiben maruziyette görülen değişiklikler yemek etkisi ile değişmiştir ve bu tokluk durumunda uygulanan dolutegravir ile sağlanan maruziyete benzer bir maruziyete yol açmıştır.
Demir takviyeleri/Dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %54 C↓ %57 C↓ %56 (Polivalan iyonlara kompleks bağlanma)
Multivitaminler (kalsiyum, demir ve magnezyum içeren)/Dolutegravir	Dolutegravir ↓ EAA ↓ %33 C↓ %35 C↓ %32
Kortikosteroidler
Prednizon	Dolutegravir ↔ EAA ï‚­ %11 Cï‚­ %6 CÏ„ ï‚­ %17	Doz ayarlaması gerektirmez.

Antidiyabetikler
Metformin/Dolutegravir	Metformin ↑ Dolutegravir ï‚« Günde bir kere dolutegravir 50 mg ile birlikte uygulandığında: Metformin EAA ï‚­ %79 Cï‚­ %66 Günde iki kere dolutegravir 50 mg ile birlikte uygulandığında: Metformin EAA ï‚­ %145 Cï‚­ %111	Metformin kullanan hastalarda TRIUMEQ'e başlarken veya durdururken glisemik kontrolün sağlanması için metformin dozunun ayarlanması düşünülmelidir. Orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda metformin dolutegravir ile birlikte kullanıldığında, artmış metformin konsantrasyonuna bağlı artmış laktik asidoz riski nedeniyle, metformin dozunun ayarlanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Bitkisel ürünler
Sarı kantaron (St. John's wort) /Dolutegravir	Dolutegravir ↓ (Çalışma yapılmamıştır. UGT1A1 ve CYP3A enzimlerinin indüksiyonu nedeniyle azalma beklenir; karbamazepin ile gözlemlenene benzer maruziyet azalması beklenmektedir.)	St John's wort ile birlikte kullanıldığında dolutegravirin önerilen dozu günde iki kere 50 mg'dır. TRIUMEQ bir sabit doz kombinasyonu olduğundan, sarı kantaronun (St. John's wort) eş zamanlı uygulandığı süre boyunca TRIUMEQ'ten yaklaşık 12 saat sonra ek bir 50 mg dolutegravir tablet uygulanmalıdır (bu doz ayarlaması için dolutegravirin ayrı bir preparatı mevcuttur. Bkz. Bölüm 4.2).
Oral kontraseptifler
Etinil estradiyol (EE) ve norgestromin (NGMN)/Dolutegravir	Dolutegravirin etkisi: EE ↔ EAA ↑ %3 C↓ %1 Dolutegravirin etkisi: NGMN ↔ EAA ↓ %2 C↓ %11	Dolutegravirin luteinleyici hormon (LH), folikül stimülan hormon (FSH) ve progesteron üzerinde farmakodinamik bir etkisi mevcut değildir. TRIUMEQ ile birlikte kullanıldığında, oral kontraseptif dozunun ayarlanması gerekmez.
Antihipertansifler

Riociguat/Abakavir

Riociguat ↑ In vitro olarak, abakavir CYP1A1'i inhibe eder. Tek bir dozluk (0,5 mg) riociguatın TRIUMEQ kullanan HIV hastalarında eş zamanlı uygulanması, sağlıklı bireylerde bildirilen geçmişe yönelik riociguat EAA'sı ile karşılaştırıldığında, yaklaşık 3 kat daha yüksek riociguat EAA

Riociguat dozunun azaltılması gerekebilir. Doz önerileri için riociguatın ürün bilgilerine bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: 1. trimesterde D, 2 ve 3. trimesterde C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, etkili bir kontrasepsiyon yönteminin düşünülmesi de dahil olmak üzere, TRIUMEQ'in bir bileşeni olan dolutegravir ile nöral tüp defektlerinin olası riski hakkında uyarılmalıdır (aşağıya bakınız).

Eğer bir kadın hasta gebe kalmayı planlıyorsa, TRIUMEQ tedavisine devam edilmesinin

yararları ve riskleri hasta ile tartışılmalıdır.

Gebelik dönemi

Dolutegravir/Abakavir/Lamivudinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TRIUMEQ gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Botswana'daki bir doğum sonuç sürveyans çalışmasından elde edilen insan deneyimi, gebe kalım (konsepsiyon) zamanında dolutegravir içermeyen tedavi rejimlerine maruz kalan annelerde 19.361 doğumda 21 vakaya (%0,11: 95% GA %0,07, %0,17) kıyasla, nöral tüp defektleri için gebe kalım (konsepsiyon) zamanında dolutegravir içeren tedavi rejimleri kullanan annelerde 3.591 doğumda 7 vaka (%0,19; 95% GA %0,09, %0,40). şeklinde küçük bir artış göstermiştir.

Genel popülasyonda nöral tüp defekti insidansı 1.000 canlı doğumda 0,5-1 vaka şeklindedir (%0,05-0,1). Çoğu nöral tüp defektleri, gebe kalım (konsepsiyon) sonrasında (son menstrüal periyottan yaklaşık 6 hafta sonra) embriyonik gelişimin ilk 4 haftası içerisinde ortaya çıkar. TRIUMEQ tedavisi sırasında gebelik ilk trimesterde tespit edilirse, başka bir antiretroviral rejime geçişe kıyasla TRIUMEQ tedavisine devam edilmesinin yararları ve riskleri gestasyonal yaş ve nöral tüp defekti gelişiminin kritik zaman periyodu hesaba katılarak hasta ile tartışılmalıdır.

Antiretroviral Gebelik Kaydından elde edilen veriler, gebelik sırasında dolutegravire maruz kalan 600'den fazla kadında majör doğum kusurlarının riskinde bir artış göstermemektedir, ancak bu veriler mevcut durumda nöral tüp defektlerinin riskini belirlemek için yeterli değildir.

Dolutegravir ile hayvanlar üzerinde yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında, nöral tüp

defektleri de dahil olmak üzere, bir advers gelişim sonucu belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde dolutegravire maruziyete ilişkin 1000'den fazla sonuç, feto/neonatal toksisite riskinde artışa ilişkin bir kanıt göstermemiştir. TRIUMEQ, öngörülen faydanın fetüse olası riskten fazla olduğu durumlarda gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde kullanılabilir.

Dolutegravir, insanlarda plasentayı geçer. HIV ile yaşayan gebe kadınlarda, dolutegravirin medyan fetal göbek kordonu konsantrasyonu maternal periferal plazma konsantrasyonu ile karşılaştırıldığında yaklaşık 1,3 kat daha fazla olmuştur.

Dolutegravirin yenidoğanlar üzerindeki etkisine dair yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Lamivudin ile ilgili olarak, büyük miktarda veri (birinci trimesterden 5200'ün üzerinde sonuç) malformatif toksisite olmadığını göstermektedir. Makul sayıda veri (birinci trimesterden elde edilen 1200'ün üzerinde sonuç) abakavirde malformatif toksisite olmadığını göstermektedir.

Abakavir ve lamivudin hücresel DNA replikasyonunu inhibe edebilir ve hayvan modellerinde abakavirin karsinojenik olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu bulguların klinik geçerliliği bilinmemektedir.

Mitokondriyal fonksiyonda bozukluk:

Nükleozit ve nükleotit analoglarının in vitro ve in vivo ortamlarda değişken seviyede mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. Nükleozit analoglarına in utero ortamda ve/veya doğumdan sonra maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyonda bozukluk bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Dolutegravir, anne sütüne küçük miktarlarda geçmektedir (maternal plazmaya medyan dolutegravir anne sütü oranı 0,033 olarak gösterilmiştir). Dolutegravirin neonatlardaki/infantlardaki etkileri üzerine yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Abakavir ve metabolitleri emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir. Abakavir aynı zamanda insan sütüne de geçmektedir.

HIV tedavisi gören 200'den fazla anne-çocuk çiftinden elde edilen verilere göre, lamivudin serum konsantrasyonunun HIV tedavisi gören annelerin emzirdiği infantlarda çok düşük (maternal serum konsantrasyonunun %4'ünden azı) olduğu ve infantlar 24 haftalık döneme ulaştıklarında devamlı olarak tespit edilemeyecek seviyelere düştüğü görülmüştür. Abakavir ve lamivudinin 3 aydan küçük bebeklere uygulandığındaki güvenlilik verisi bulunmamaktadır.

HIV ile yaşayan kadınların bulaşmayı önlemek için bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Dolutegravir, abakavir veya lamivudinin insan erkek veya kadın üremesi üzerine herhangi bir veri yoktur. Hayvan çalışmalarında erkek ve dişi fertilitesi üzerinde dolutegravir, abakavir veya lamivudinin herhangi bir etkisine rastlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRIUMEQ'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Dolutegravir tedavisi sırasında hastalara baş dönmesinin raporlandığı konusunda bilgi verilmelidir. Hastaların araç ve makine kullanma yeteneği üzerine karar verirken, hastaların klinik durumu ve TRIUMEQ'in advers reaksiyon profili de göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Dolutegravir ve abakavir/lamivudin ile ilişkili olma olasılığı bulunan veya mümkün olduğu düşünülen ve en sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı (%12), uykusuzluk (%7), sersemlik (%6) ve baş ağrısıdır (%6).

Aşağıda yer alan advers reaksiyonların birçoğu, abakavir aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişen hastalarda sıkça görülür (bulantı, kusma, diyare, ateş, letarji ve döküntü). Bu nedenle, bu belirtilerin herhangi birinin görüldüğü hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonu varlığı açısından dikkatlice değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Çok seyrek olmakla birlikte, abakavir aşırı duyarlılık reaksiyonunun ekarte edilmediği durumlarda, eritema multiforme, Stevens Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz bildirilmiştir. Bu tür durumlarda abakavir içeren tıbbi ürünler kalıcı olarak sonlandırılmalıdır.

Dolutegravir ve abakavir/lamivudin ile ilişkilendirilen ve bazı hastalarda görülen en şiddetli advers olay, döküntü ve şiddetli karaciğer etkilerini de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonudur (Bölüm 4.4'e ve seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili bu bölümde yer alan açıklamalara bakınız).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi:

Klinik çalışma ve ruhsatlandırma sonrası deneyimlerde TRIUMEQ bileşenleriyle tedaviyle en azından ilişkili olma olasılığı bulunan advers reaksiyonlar Tablo 2'de vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak sıklık değerine göre gösterilmektedir. Sıklıklar; çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000),

çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: Faz IIb-Faz IIIb klinik çalışmalardan veya pazarlama sonrası deneyimden elde edilen havuzlanmış verilerin analizinde dolutegravir + abakavir/lamivudin kombinasyonu ile ilişkili advers reaksiyonlar ve diğer antiretrovirallerle kullanıldığında klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilen dolutegravir, abakavir ve lamivudin ile tedaviye ilişkin advers reaksiyonların tablo halinde özeti

Sıklık	Advers reaksiyon
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan:	Nötropeni, anemi, trombositopeni
Çok seyrek:	Saf kırmızı hücre aplazisi
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın	Aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 4.4)
Yaygın olmayan:	İmmün rekonstitüsyon sendromu (bkz. Bölüm 4.4)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:	Anoreksi
Yaygın olmayan:	Hipertrigliseridemi, hiperglisemi
Çok seyrek:	Laktik asidoz
Psikiyatrik hastalıkları
Çok yaygın:	Uykusuzluk
Yaygın:	Anormal rüyalar, depresyon, kabus, uyku bozukluğu, anksiyete
Yaygın olmayan:	İntihar düşüncesi veya intihar girişimi (özellikle önceden depresyon ya da psikiyatrik hastalık öyküsü olan hastalarda), panik atak
Seyrek	İntihar (özellikle daha önceden depresyon veya psikiyatrik rahatsızlık öyküsü olan hastalarda)
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı
Yaygın:	Baş dönmesi, somnolans, letarji
Çok seyrek:	Periferik nöropati, parestezi
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın:	Öksürük, nazal semptomlar
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın:	Bulantı, diyare
Yaygın:	Kusma, flatulans, karın ağrısı, üst karın ağrısı, karın şişliği, karın rahatsızlığı, gastro-özofageal reflü hastalığı, dispepsi
Seyrek:	Pankreatit
Hepato-biliyer hastalıkları

Yaygın	Alanin aminotransferaz (ALT) ve/veya aspartat aminotransferaz (AST) yükselmeleri
Yaygın olmayan:	Hepatit
Seyrek:	Akut hepatik yetmezlik, bilirubinde yükselme
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın:	Döküntü, kaşıntı, alopesi
Çok seyrek:	Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz
Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın:	Eklem ağrısı, kas bozuklukları (miyalji dahil)
Seyrek:	Rabdomiyoliz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Yorgunluk
Yaygın:	Asteni, ateş, bitkinlik
Araştırmalar
Yaygın:	CPK artışları, kilo artışı
Seyrek:	Amilaz artışları

Seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalar:

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Gerek abakavir gerekse dolutegravir aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR) riskiyle ilişkilendirilmiştir; bunlar abakavirle daha sık olarak gözlenmiştir. Bu tıbbi ürünlerin her birinde gözlenen aşırı duyarlılık reaksiyonu (aşağıda açıklanmaktadır) ateş ve/veya döküntü ile çoklu organ yetmezliğine işaret eden diğer semptomlar gibi bazı ortak özellikler paylaşır. Her ne kadar abakavire verilen reaksiyon tedavi sırasında herhangi bir zamanda görülebilse de, hem abakavir hem de dolutegravirle bağlantılı reaksiyonlarda reaksiyonların ortaya çıkmasına kadar geçen süre normalde 10-14 gündür. ADR klinik zeminde bertaraf edilemiyorsa TRIUMEQ tedavisinin gecikmeden durdurulması şarttır ve TRIUMEQ veya diğer abakavir veya dolutegravir içeren ürünlere asla yeniden başlanmaması gerekir. TRIUMEQ ile bir ADR olduğundan şüphe edilmesi durumunda hastanın tedavisi konusunda daha ayrıntılı bilgi almak için lütfen Bölüm 4.4'e bakınız.

Dolutegravire aşırı duyarlılık

Semptomlar döküntü, genel bulgular, bazen şiddetli karaciğer reaksiyonları da dahil olmak üzere organ fonksiyon bozukluklarından oluşur.

Abakavire aşırı duyarlılık

Bu ADR'nin işaret ve semptomları aşağıda verilmiştir. Bunlar klinik çalışmalar veya ruhsatlandırma sonrası gözetim sırasında saptanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonu görülen hastaların en az %10'unda bildirilenler koyu harflerle vurgulanmıştır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları görülen hastaların neredeyse tümünde, sendromun parçası olarak, ateş ve/veya döküntü (genellikle makülopapüler veya ürtiker) görülür, ancak reaksiyonlar döküntü veya ateş olmadan da meydana gelebilir. Diğer önemli semptomlar arasında gastrointestinal, solunum yolu veya letarji ve halsizlik gibi genel semptomlar bulunabilir.

Cilt Döküntü (genellikle makülopapüler veya ürtiker) Gastrointestinal yol Bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı, ağız ülserasyonu

Solunum yolu Dispne, öksürük, boğaz ağrısı, erişkin solunum distres sendromu, solunum yetmezliği

Çeşitli Ateş, letarji, halsizlik, ödem, lenfadenopati, hipotansiyon, konjonktivit, anafilaksi

Nörolojik/Psikiyatrik Baş ağrısı, paraestezi Hematolojik Lenfopeni

Karaciğer/pankreas Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri, hepatit, karaciğer yetmezliği

Kas ve iskelet sistemi Miyalji, seyrek olarak miyoliz, artralji, yükselmiş kreatin

fosfokinaz

Üroloji Yükselmiş kreatinin, böbrek yetmezliği

Bu ADR'ye bağlı semptomlar tedavi devam ettikçe kötüye gider ve yaşamı tehdit edici olabilir; seyrek olarak ölümle sonuçlanmıştır.

Abakavirle ADR sonrasında abakavire yeniden başlamak semptomların saatler içerisinde hemen dönmesine neden olur. ADR'nin bu tekrarı genellikle ilk ortaya çıkışından daha şiddetlidir ve yaşamı tehdit eden hipotansiyon ve ölüm içerebilir. Abakaviri bırakmadan önce başlıca aşırı duyarlılık semptomlarından sadece biri (yukarıya bakınız) bulunan hastalarda abakivire yeniden başladıktan sonra da sık olmasa bile benzer reaksiyonlar görülmüştür; çok seyrek olarak önceden ADR semptomu olmayan tedaviye yeniden başlayan hastalarda da (yani daha önce abakavire toleransı olduğu düşünülen hastalarda) görülmüştür.

Metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kilo ile kan lipid ve glukoz seviyeleri artabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip, ileri evre HIV hastalığı veya uzun süreli KART maruziyeti olan hastalarda osteonekroz olguları bildirilmiştir. Bu hastalığın sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4.).

İmmün reaktivasyon sendromu

KART tedavisine başlandığında şiddetli bağışıklık yetersizliği bulunan HIV enfeksiyonlu hastalar asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir yanıt verebilir. Otoimmün bozukluklar (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) da bildirilmiştir. Buna karşın, başlangıca kadar bildirilen süre daha değişkendir ve bu olaylar tedaviye başlandıktan aylar sonra da ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.4).

Laboratuar kimya değerlerindeki değişiklikler:

Dolutegravir tedavisinin ilk haftasında serum kreatinin değerlerinde artış görülmüştür ve bu artış 96 hafta boyunca stabil kalmıştır. SINGLE çalışmasında, 96 haftalık tedavi sonrasında başlangıç değerine göre ortalama 12,6 mcgmol/L değerinde bir değişim gözlenmiştir. Bu değişikliklerin, glomerular filtrasyon hızında bir değişimi yansıtmadığından, klinik açıdan önemli olmadıkları düşünülmektedir.

Ayrıca dolutegravir tedavisiyle ağırlıklı olarak egzersizle ilişkili, asemptomatik kreatinin

fosfokinaz (CPK) değerlerinde artış bildirilmiştir.

Hepatit B veya C ile ortak enfeksiyon (ko-enfeksiyon):

Dolutegravirin Faz III çalışmalarında, başlangıç karaciğer kimyası testlerinin normalin üst sınırının (ULN) 5 katını geçmemesi şartıyla, hepatit B ve/veya C ortak enfeksiyonu bulunan hastaların çalışmalara dahil edilmesine izin verilmiştir. Genelde, hepatit B ve/veya C ortak enfeksiyonu bulunan hastalardaki güvenlilik profili hepatit B veya C ortak enfeksiyonu bulunmayan hastalarda gözlenene benzer olmuştur, ancak AST ve ALT anormalliği oranları tüm tedavi grupları için hepatit B ve/veya C ortak enfeksiyonu olan alt grupta daha yüksektir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda TRIUMEQ'in etkileriyle ilgili klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Bileşenler adölesanlarda (12-17 yaş arası) ayrı ayrı araştırılmıştır.

Adölesanları (12-17 yaş arası) tedavi etmek için diğer antiretroviral ajanlarla birlikte tek olarak kullanılan dolutegravire ait sınırlı verilere göre, erişkin popülasyonda gözlenenlerin dışında ek advers reaksiyon tipine rastlanmamıştır.

Abakavir ve lamivudin preparatları kendi başına ayrı ayrı ve ikili bir nükleozit temelinde ART kullanmamış ve ART kullanmış HIV enfeksiyonlu pediyatrik hastaların tedavisinde antiretrovitral tedavi kombinasyonu olarak araştırılmıştır (üç aylıktan küçük bebeklerde abakavir ve lamivudin kullanımıyla ilgili veriler sınırlıdır). Erişkin popülasyonda gözlenenlerin dışında ek advers reaksiyon tipine rastlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bulgu ve belirtiler:

Advers reaksiyon olarak listelenenler dışında; dolutegravir, abakavir veya lamivudinin akut

doz aşımına ilişkin spesifik bir bulgu veya belirti tespit edilmemiştir.

Tedavi:

Doz aşımı, klinik olarak endike olduğu ve mümkün olduğu durumlarda ulusal zehir merkezi tarafından önerildiği şekilde tedavi edilmelidir. TRIUMEQ'in doz aşımına yönelik spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı görülürse, hastaya gerektiğinde uygun takip ile destekleyici tedavi verilmelidir. Lamivudin diyalize olabildiği için, henüz çalışılmamış olsa da, doz aşımı tedavisinde sürekli hemodiyalizden yararlanılabilir. Abakavirin peritoneal diyaliz veya hemodiyaliz ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Dolutegravir plazma proteinlerine yüksek düzeyde bağlandığı için, diyaliz ile büyük ölçüde atılması muhtemel değildir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.