TERBISIL PLUS %1 + %0.1 krem (20 G) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Topikal kullanım için diğer antifungaller, kombinasyonlar

ATC Kodu: D01AE20

TERBİSİL® PLUS'ın bileşiminde, antienflamatuvar ve antipruritik etkilere sahip mometazon furoat ile güçlü bir topikal antifungal ilaç olan terbinafin hidroklorür birlikte kullanılmaktadır. Terbinafin hidroklorür; Tinea pedis, Tinea korporis, Tinea kruris, kutanöz kandidiyazis, pityriazis versikolor gibi dermatofitlerin neden olduğu fungal deri enfeksiyonlarında geniş antifungal aktivite spektrumu olan bir allilamindir. Düşük konsantrasyonlarda terbinafin dermatofitlere, küf mantarlarına ve bazı dimorfik mantar türlerine karşı fungusidal etki gösterir. Maya mantarlarına karşı etkisi, türe bağlı olarak, fungusidal (örn. Candida albicans, Pityrosporum orbiculare veya Malassezia furfur) veya fungustatik özelliktedir.

Terbinafin, mantarın sterol biyosentezini erken dönemde spesifik olarak engeller. Bu durum ergosterol yetmezliğine ve intraselüler skualen birikimine yol açarak, mantar

hücresinin ölümü ile sonuçlanır. Terbinafin, mantar hücre membranında skualen epoksidaz enzimi inhibisyonu yolu ile etki gösterir. Skualen epoksidaz enzimi sitokrom P450 sistemine ağlanmaz. Terbinafin, hormonların veya diğer ilaçların metabolizmasını etkilemez. Mometazon furoat; belirgin antienflamatuvar, antipruritik ve antipsöriyatik etkilere sahip bir kortikosteroiddir.

Kortikosteroidler, böbrek üstünden salgılanan steroid hormonlar ve bunların sentetik analoglarıdır. Farmakolojik dozlarda, antienflamatuvar etki sağlamak veya bağışıklığı baskılamak amacıyla kullanılırlar. Topikal uygulanan kortikosteroidler antienflamatuvar, antipruritik özellikleri nedeniyle, kortikosteroidlere yanıt veren dermatozların tedavisinde etkilidir. Derinin iltihabi ve alerjik durumlarında, iltihabı önler ve kaşıntı, yanma veya ağrı gibi şikayetleri hafifletir.

Topikal kortikosteroidler normal ve zedelenmiş deriden emilebilirler. Deriden emilme oranı, üründe kullanılan sıvağ maddelerine, epidermisin bütünlüğüne ve kapalı pansuman uygulamasına göre değişir. Derinin iltihabi durumlarında ve uygulanan bölgenin pansumanla kapatılması halinde, deri yolu ile emilim artar.

Farelerde yapılan kroton yağı deneyinde, tek uygulama sonrasında mometazon furoat betametazon valerata eşdeğer ve beş uygulama sonrasında ise betametazon valerattan yaklaşık 8 kat daha etkili bulunmuştur. Gine domuzlarında yapılan bir çalışmada; 14 uygulama sonrasında mometazon, betametazon valerata göre Malassezia ovalis'e bağlı epidermal akantozun (anti-psöriyatik aktivitenin) azaltılmasında iki kat daha etkili bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

İnsanda, TERBİSİL® PLUS'ın topikal uygulama sonrasındaki farmakokinetik özelliklerini tanımlayan veriler bulunmamaktadır.

Emilim: Terbinafin hidroklorürün topikal olarak uygulanmasından sonra, uygulanan dozun %5'inden azı emilir; bu nedenle sistemik etkilenme çok düşüktür.

%0,1'lik krem formundaki mometazon furoat preparatının topikal uygulamasından sonra sistemik emilimi çok düşüktür. İnsanlarda sağlam deriye uygulanan dozun yaklaşık

%0,4'ü emilir. Topikal olarak kullanılan kortikosteroidler deriden emildikten sonra sistemik kortikosteroidler ile aynı farmakokinetik işlemlerden geçerek, plazma proteinlerine değişen düzeylerde bağlanırlar. Hastalıklı deriye uygulanan mometazon furoat kreminin hipotalamus- hipofiz-surrenal ekseni üzerindeki etkileri araştırılmış ve plazma kortizol düzeylerinin anlamlı oranda değişmediği, düşük sistemik emilim ve biyoyararlanım ile tutarlı oldukları saptanmıştır.

Dağılım: Bir hafta TERBİSİL® PLUS uygulamasını takiben terbinafin konsantrasyonunun tedavi kesildikten sonra en az 7 gün süreyle, etkilenen stratum korneum tabakasında fungusidal etki için gerekli olan yükseklikte olduğu görülmüştür.Topikal uygulama sonrası kandaki terbinafin düzeyleri çok düşük olduğundan, terbinafin metabolizması topikal uygulama sonrasında incelenemez.

Topikal olarak kullanılan kortikosteroidler deriden emildikten sonra sistemik kortikosteroidler ile aynı farmakokinetik işlemlerden geçerek, plazma proteinlerine

değişen düzeyde bağlanırlar.

Biyotransformasyon: Topikal uygulama sonrası kandaki terbinafin düzeyleri çok düşüktür. Bu nedenle, terbinafin biyotransformasyonu topikal uygulama sonrası incelenemez. Oral kullanılan terbinafinin biyotransformasyonu sonucunda başlıca üriner yoldan atılan, antifungal etkisi olmayan metabolitler oluşur. Birikim oluşması söz konusu değildir. Emilen mometazon furoat esas olarak karaciğerde metabolize olur.

Eliminasyon: Terbinafin hidroklorürün eliminasyon yarılanma ömrü 17 saattir. Perkütan absorpsiyon sonrasında topikal steroidler böbreklerden atılırlar.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum: Topikal yolla uygulandığından bu bilgi mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

TERBİSİL® PLUS ile ilgili, klinik öncesi güvenliğine ilişkin deney hayvanlarında yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır.

Bununla birlikte, TERBİSİL® PLUS'ın etkin maddelerinden biri olan mometazon furoat ile yapılan genetik toksisite çalışmaları (Ames testi, fare lenfoma deneyi ve mikro nükleus testi) mutajenik bir potansiyel göstermemiştir.

Terbinafin ile yapılan bir seri standart in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmasının sonuçları, ilacın mutajenik veya klastojenik potansiyeline dair hiçbir delil olmadığını ortaya koymuştur. Sıçanlarda veya tavşanlarda yapılan çalışmalarda, fertilite veya diğer üreme parametrelerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan uzun dönem çalışmalarda (1 yıla kadar), yaklaşık 100 mg/kg/gün'e kadar terbinafin oral dozlarında, belirgin bir toksik etki gözlenmemiştir. Yüksek oral dozlarda ise, karaciğer ve muhtemelen böbrekler de potansiyel hedef organlar olarak tanımlanmışlardır.

Farelerde yapılan, iki yıllık bir oral karsinojenisite çalışmasında, 130 mg/kg/gün (erkek) ve 156 mg/kg/gün (dişi) dozlar ile yapılan terbinafin tedavisinde herhangi bir neoplastik veya diğer anormal bulgu saptanmamıştır. En yüksek doz seviyesi olan 69 mg/kg/gün doz ile, sıçanlarda yapılan iki yıllık bir oral karsinojenisite çalışmasında, erkeklerde karaciğer tümörlerinin oluşumunda artış gözlenmiştir. Peroksizom proliferasyonu ile ilişkilendirilebilen bu değişimler; farelerde yapılan karsinojenisite çalışmasında veya farelerde, köpeklerde ve maymunlarda yapılan diğer çalışmalarda gözlenmemiş olup; türe özgü değişikliklerdir.

Yüksek dozda oral terbinafin uygulanan maymunlarda, çalışmalar süresince yüksek dozlarda (toksik olmayan etki seviyesi 50 mg/kg'dır) retinada refraktil bozukluklar gözlenmiştir. Bu bozukluklar, oküler dokularda bir terbinafin metabolitinin varlığına bağlıdır ve ilaç verilmesi kesildikten sonra kaybolmuştur. Histolojik değişiklikler ile ilişkili değildir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.