SPRAVATO 28 mg burun spreyi çözelti Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  SPRAVATO, tedaviye dirençli Majör Depresif Bozuklukta (uygun doz ve sürede kullanılan en az iki farklı antidepresan tedaviye yanıt vermeyen yetişkinlerde mevcut orta ila şiddetli depresif atakta), SSRI ya da SNRI ile beraber kullanımda endikedir.

  Oral antidepresan tedavisi ile birlikte uygulanan SPRAVATO, klinik değerlendirmeye göre bir psikiyatrik acil durum oluşturan depresif semptomların hızlı bir şekilde azaltılması için akut kısa süreli tedavi olarak orta ila şiddetli Majör Depresif Bozukluk atağı geçiren yetişkinlerde endikedir.

  Çalışılan popülasyonların açıklaması için Bölüm 5.1’e bakınız.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    SPRAVATO’yu reçete etme kararı, bir psikiyatri uzmanı tarafından verilmelidir.

    SPRAVATO, bir sağlık çalışanının doğrudan gözetimi altında hastanın kendisi tarafından uygulanır.

    Bir tedavi seansı, nazal SPRAVATO uygulaması ve her uygulama sonrası gözetim döneminden oluşmaktadır. SPRAVATO’nun uygulanması ve uygulama sonrası gözetimi, uygun klinik koşullarda gerçekleştirilmelidir.

    Tedavi öncesi değerlendirme

    SPRAVATO dozu uygulanmadan önce kan basıncı ölçülmelidir.

    Başlangıçtaki kan basıncı yüksek ise, kısa süreli kan basıncı artışları riski ve SPRAVATO tedavisinin yararı değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Kan basıncı veya kafa içi basıncındaki artışın ciddi risk teşkil ettiği durumlarda SPRAVATO uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

    Klinik açıdan stabil olmayan veya belirgin derece kardiyovasküler ya da solunum sistemi hastalıkları olan kişiler için ek önlemler gereklidir. Bu hastalarda SPRAVATO, uygun resüsitasyon ekipmanı ve kardiyopulmoner resüsitasyon (kalp masajı) eğitimi almış sağlık çalışanlarının bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

    Uygulama sonrası gözlem

    SPRAVATO dozu uygulandıktan yaklaşık 40 dakika sonra ve sonrasında klinik açıdan gerekli oldukça kan basıncı yeniden ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

    Sedasyon, dissosiyasyon ve kan basıncı yüksekliği ihtimali sebebiyle hastalar, 2 saat boyunca ve klinik açıdan stabil ve sağlık merkezinden ayrılmaya hazır oluncaya kadar bir sağlık çalışanı tarafından izlem altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    Pozoloji

    Tedaviye Dirençli Majör Depresif Bozukluk

    SPRAVATO’nun tedaviye dirençli Majör Depresif Bozukluk için kullanımına ilişkin doz tavsiyeleri Tablo 1 ve Tablo 2’de (65 yaş ve üzeri yetişkinler) gösterilmektedir. Sürdürüm fazında, hastanın indüksiyon fazının sonunda aldığı doza devam edilmesi önerilmektedir. Doz düzenlemesi, bir önceki kullanılan dozun etkililiği ve tolere edilebilirliğine göre yapılmalıdır. Sürdürüm fazında, SPRAVATO dozu remisyonu/yanıtı devam ettirmek amacıyla hastaya özgü olarak en düşük frekansa indirilmelidir.

    28 mg doz için 1 cihaz, 56 mg doz için 2 cihaz ve 84 mg için 3 cihaz olarak düşünülmelidir (bkz. kullanım kılavuzu).

    Tablo 1:  Tedaviye dirençli Majör Depresif Bozukluğu olan 65 yaş altı yetişkinlerde SPRAVATO için önerilen doz
    İndüksiyon fazı	Sürdürüm fazı
    1-4. haftalar: 1.    hafta: Birinci doz: 56 mg İkinci doz: 56 mg veya 84 mg 2.    haftadan 4. haftaya: Haftada iki kez 56 mg veya 84 mg	5-8. haftalar: Haftada bir kez 56 mg veya 84 mg (Sürdürüm fazında, hastanın indüksiyon fazının sonunda   aldığı   doza   devam   edilmesi önerilmektedir). 9. haftadan itibaren: Hekim tarafından belirlendiği şekilde iki haftada bir ya da haftada bir 56 mg veya 84 mg. Remisyonu/yanıtı devam ettirmek için en düşük

    1-4. hafta indüksiyon fazında haftalık uygulanan iki doz arasında en az bir gün bırakılması önerilir.

    doz ve en düşük doz sıklığı hastaya özgü belirlenir.

    İlk 56 mg dozdan sonra, etkililik ve tolere edebilirliğe bağlı olarak ikinci doz 84 mg’a yükseltilebilir veya 56 mg’da kalabilir. Takiben indüksiyon aşamasının sonuna kadar, her klinik değerlendirmede etkililik ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak sonraki dozlar 84 mg’a yükseltilebilir (önceki doz 56 mg ise), aynı kalabilir veya 56 mg’a (önceki doz 84 mg ise) düşürülebilir. Sürdürüm fazında tedaviye devam edilip edilmeyeceği kararı indüksiyon fazının sonunda tedavi yanıtı değerlendirilerek verilmelidir.

    Tedaviye devam etme gerekliliği düzenli olarak yeniden incelenmelidir.

    Tablo 2:  Tedaviye dirençli Majör Depresif Bozukluğu olan 65 yaş ve üzeri yetişkinlerde SPRAVATO için önerilen doz
    İndüksiyon fazı	Sürdürüm fazı
    1-4. haftalar: 1.    hafta: Birinci doz: 28 mg İkinci doz: 28 mg veya 56 mg (tüm doz değişiklikleri 28   mg’lık artışlar halinde yapılmalıdır.) 2.    haftadan 4. haftaya: Haftada iki kez 28 mg, 56 mg veya 84 mg (tüm doz değişiklikleri 28 mg’lık artışlar halinde yapılmalıdır.) 1-4. hafta indüksiyon fazında haftalık uygulanan iki doz arasında en az bir gün bırakılması önerilir.	5-8. haftalar: Haftada bir 28 mg, 56 mg veya 84 mg; tüm doz değişiklikleri 28 mg’lık artışlar halinde yapılmalıdır (Sürdürüm fazında, hastanın indüksiyon fazının sonunda aldığı doza devam edilmesi önerilmektedir). 9. haftadan itibaren: Hekim tarafından belirlendiği şekilde iki haftada bir ya da haftada bir 28 mg, 56 mg veya 84 mg; tüm doz değişiklikleri 28 mg’lık artışlar halinde yapılmalıdır. Remisyonu/yanıtı devam ettirmek için en düşük doz ve en düşük doz sıklığı hastaya özgü belirlenir.
    İlk 28 mg dozdan sonra, etkililik ve tolere edebilirliğe bağlı olarak ikinci doz 56 mg’a yükseltilebilir veya 28 mg’da kalabilir. Takiben indüksiyon aşamasının sonuna kadar, sonraki dozlar aynı kalabilir veya klinik yargıya göre etkililik ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak 28 mg’lık artışlarla artırılabilir veya azaltılabilir.	Tedaviye devam etme gerekliliği düzenli olarak yeniden incelenmelidir.

    Sürdürüm fazında tedaviye devam edilip edilmeyeceği kararı indüksiyon fazının sonunda tedavi yanıtı değerlendirilerek verilmelidir.

    Depresyon belirtilerinde düzelme sağlandıktan sonra, tedaviye en az 6 ay süreyle devam edilmesi önerilir.

    Majör Depresif Bozukluğa bağlı psikiyatrik acil durumun akut kısa süreli tedavisi

    Yetişkin hastalar (<65 yaş) için önerilen SPRAVATO dozu 4 hafta boyunca haftada iki kez 84 mg’dır. Tolere edilebilirliğe göre 56 mg’a kadar doz azaltımı yapılmalıdır. SPRAVATO ile 4 haftalık tedaviden sonra, klinik karara göre oral antidepresan (AD) tedavisine devam edilmelidir.

    Bu hastalarda SPRAVATO ile tedavi, kapsamlı klinik bakım planının bir parçası olmalıdır.

    Uygulama öncesi yiyecek ve sıvı alımı ile ilgili tavsiyeler

    SPRAVATO uygulamasından sonra bazı hastalar bulantı ve kusma yaşayabileceğinden, hastalara uygulama öncesi en az 2 saat boyunca bir şey yememeleri ve uygulama öncesi en az 30 dakika boyunca bir şey içmemeleri söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

    Nazal kortisosteroid veya nazal dekonjestan

    Dozlama gününde nazal kortikosteroid veya nazal dekonjestan uygulamasına ihtiyaç duyan hastalara, bu tıbbi ürünleri SPRAVATO uygulamasından önceki 1 saat içinde uygulamamaları söylenmelidir.

    Unutulan tedavi seansı/seansları

    Tedavinin ilk 4 haftasında tedavi seans(lar)ını kaçıran hastalar mevcut doz programlarına devam etmelidir.

    Tedaviye dirençli Majör Depresif Bozukluğu olan, idame fazı sırasında tedavi seans(lar)ını kaçıran ve depresyon semptomlarında kötüleşme olan hastalar için, klinik karara göre, önceki doz programına geri dönülmesi değerlendirilebilir (bkz. Tablo 1 ve 2).

    Uygulama şekli:

    SPRAVATO yalnızca nazal yoldan kullanıma yöneliktir. Burun sprey cihazı, iki sprey halinde (her burun deliği için bir) toplam 28 mg esketamin uygulayan bir cihazdır. Tıbbi ürün kaybını önlemek için, cihaz kullanım öncesi hazırlanmamalıdır. Bir sağlık çalışanının gözetimi altında, l cihaz (28 mg doz için) veya her cihazın kullanımı arasında 5 dakika olacak şekilde 2 cihaz (56 mg doz için) ya da 3 cihaz (84 mg doz için) kullanılarak hasta tarafından uygulamaya yöneliktir.

    Uygulama sonrası hapşırma

    Uygulamadan hemen sonra hapşırma meydana gelirse, yeni bir cihaz kullanılmamalıdır.

    Ardışık 2 sprey için aynı burun deliğinin kullanılması

    Uygulama aynı burun deliğinde gerçekleştirilirse, yeni bir cihaz kullanılmamalıdır.

    SPRAVATO tedavisinin yavaş yavaş azaltılarak sonlandırılması gerekli değildir; klinik çalışmalara ait veriler temel alındığında, yoksunluk belirtileri riski düşüktür.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

    Hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarı gerekli değildir. Diyaliz hastaları araştırılmamıştır.

    Karaciğer yetmezliği

    Hafif (Child Pugh sınıf A) veya orta şiddetli (Child Pugh sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarı gerekli değildir. Bununla birlikte, orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 84 mg olan maksimum doz dikkatle kullanılmalıdır.

    SPRAVATO, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda araştırılmamıştır. Bu popülasyonda kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

    Pediyatrik popülasyon

    SPRAVATO’nun, 17 yaş ve altındaki pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir. Bu konuda veri bulunmamaktadır. SPRAVATO’nun, 7 yaş altındaki çocuklarda ilgili kullanımı bulunmamaktadır.

    Yaşlılar (65 yaş ve üzeri)

    Tedaviye dirençli Majör Depresif Bozukluğu olan yaşlı hastalarda, ilk SPRAVATO dozu 28 mg’dır (1. gün, başlangıç dozu, bkz. Tablo 2). Sonraki doz artışları, etkililik ve tolere edilebilirliğe dayanarak 56 mg veya 84 mg’a kadar 28 mg’lık artışlar halinde yapılmalıdır.

    SPRAVATO, Majör Depresif Bozukluğa bağlı psikiyatrik acil durumun akut kısa süreli tedavisi olarak yaşlı hastalarda çalışılmamıştır.

    Tedaviye Dirençli Majör Depresif Bozukluğu olan Japon ve Çinli hastalar

    Japon ve Çinli hastalarda SPRAVATO’nun etkinliği araştırılmış, ancak kanıtlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      •    Etkin maddeye, ketamine veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

    • •    Kan basıncı veya kafa içi basıncındaki bir artışın ciddi risk teşkil ettiği hastalar (bkz. Bölüm 4.8):

    • -    Anevrizmal vasküler hastalığı (intrakraniyal, torasik veya abdominal aorta ya da periferik arteriyel damarlar dahil) olan kişiler.

    • -    İntraserebral hemoraji öyküsü olan hastalar.

    • -    Miyokard enfarktüsü (MI) de dahil yakın tarihli (6 hafta içerisinde) kardiyovasküler olay.

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir.

      İntihar/intihar düşünceleri veya klinik kötüleşme

      SPRAVATO’nun intiharı önlemedeki veya intihar düşüncesi veya davranışını azaltmadaki etkililiği gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). SPRAVATO kullanımı, klinik olarak gerekliyse, hastalarda ilk SPRAVATO dozundan sonra iyileşme görülse bile hastaneye yatış ihtiyacını ortadan kaldırmaz.

      Özellikle tedavinin erken evrelerinde ve doz değişikliklerinin ardından, tedaviye ek olarak yüksek risk taşıyanlar başta olmak üzere hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır. Hastalar (ve hastaların bakım verenleri) klinik kötüleşme, intihar davranışı veya düşünceleri ve olağan dışı davranış değişikliklerini izlemeleri ve belirtilerin mevcut olması durumunda derhal tıbbi yardım almaları gerektiğine dair uyarılmalıdır.

      Depresyon, intihar düşünceleri, kendine zarar verme ve intihar (intihar ilişkili olaylar) riskinde bir artış ile ilişkilidir. Bu risk, anlamlı remisyon meydana gelinceye dek devam eder, bu nedenle hastalar yakından izlenmelidir. İntihar riskinin iyileşmenin erken evrelerinde artış göstermesi, genelde karşılaşılan bir klinik deneyimdir.

      İntihar ilişkili olaylar geçmişine sahip veya tedaviye başlanmadan önce anlamlı derecede intihar düşünceleri sergileyen hastaların daha büyük bir intihar düşüncesi veya intihar girişimi riski taşıdığı bilindiğinden, bu hastalar tedavi boyunca dikkatle izlenmelidir.

      Nöropsikiyatrik ve motor bozukluklar

      Klinik araştırmalarda, SPRAVATO’nun somnolans, sedasyon, dissosiyatif belirtiler, algı bozuklukları, baş dönmesi, vertigo ve anksiyeteye sebep olduğu rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu etkiler dikkat, yargı, düşünme, tepki hızı ve motor becerileri bozabilir. Her bir tedavi seansında, hastalar klinik karara göre ne zaman stabil kabul edileceklerini değerlendirmek üzere bir sağlık çalışanının gözetimi altında takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.7).

      Solunum depresyonu

      Anestezi olarak kullanılan esketamin veya ketaminin yüksek dozlarda hızlı intravenöz enjeksiyonundan sonra solunum depresyonu meydana gelebilir. Esketamin burun sprey (SPRAVATO) ile klinik çalışmalarda solunum depresyonu olgusu gözlenmemiştir; nadiren derin sedasyon vakaları bildirilmiştir. SPRAVATO’nun MSS depresanlarıyla birlikte kullanılması sedasyon riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5). Pazarlama sonrası kullanım sırasında, SPRAVATO’nun MSS depresanları ile kombinasyon halinde kullanımıyla veya obezite, anksiyete, kardiyovasküler ve solunum rahatsızlıkları gibi komorbiditeleri olan hastalarda nadiren solunum depresyonu vakaları gözlenmiştir. Bu olaylar doğası gereği geçici olmuştur ve sözel/dokunsal stimülasyon veya ilave oksijen sonrasında düzelmiştir. Sedasyon ve solunum depresyonu için yakın izlem gereklidir.

      Kan basıncı üzerindeki etki

      SPRAVATO, sistolik ve/veya diyastolik kan basıncında, tıbbi ürünün uygulanmasından yaklaşık 40 dakika sonra pik noktaya ulaşan ve yaklaşık 1-2 saat süren geçici artışlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi seansından sonra önemli ölçüde kan basıncı artışı meydana gelebilir. SPRAVATO, kan basıncı veya kafa içi basıncındaki bir artışın ciddi risk teşkil ettiği hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). SPRAVATO reçete edilmeden önce, kardiyovasküler ve serebrovasküler rahatsızlıkları olan hastalar SPRAVATO’nun potansiyel yararlarının ilgili risklerden ağır basıp basmadığının belirlenmesi için dikkatle değerlendirilmelidir.

      Doz uygulaması öncesi kan basıncının yükseldiği belirlenen hastalarda (genel kural olarak: <65 yaş hastalar için >140/90 mmHg ve >65 yaş hastalar için >150/90 mmHg), SPRAVATO ile tedaviye başlanmadan önce kan basıncını azaltmak için yaşam tarzı ve/veya farmakolojik tedavilerin belirlenmesi uygun olacaktır. SPRAVATO uygulaması öncesi kan basıncının yükselmesi durumunda SPRAVATO tedavisini erteleme kararı, bireysel olarak hastalardaki yarar ve risk dengesi göz önünde tutularak verilmelidir.

      Doz uygulamasından sonra kan basıncı izlenmelidir. Kan basıncı dozdan yaklaşık 40 dakika sonra ve sonrasında, değerler düşene kadar klinik olarak gerekli oldukça ölçülmelidir. Eğer kan basıncı uzun bir süre yüksek olmaya devam ederse, derhal kan basıncı yönetiminde deneyimli pratisyenlerden yardım alınmalıdır. Hipertansif kriz belirtileri sergileyen hastalar derhal acil bakıma sevk edilmelidir.

      Kardiyovasküler veya solunum bakımından durumu klinik açıdan anlamlı veya değişken olan hastalar

      Kardiyovasküler veya solunum bakımından durumu klinik açıdan anlamlı veya değişken olan hastalarda, ancak yarar riskten fazlaysa SPRAVATO ile tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalarda SPRAVATO, uygun resüsitasyon ekipmanı ve kardiyopulmoner resüsitasyon (kalp masajı) eğitimi almış sağlık çalışanlarının bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır. Değerlendirilmesi gereken durumlar aşağıdakileri içerebilir, fakat bunlarla sınırlı değildir:

      • •    KOAH dahil anlamlı pulmoner yetmezlik;

      • •    Morbid obezite ile birlikte uyku apnesi (BKİ>35);

      • •    Hemodinamik instabiliteye yol açan kontrolsüz bradiaritmi ya da taşiaritmileri olan hastalar;

      • •    MI öyküsüne sahip hastalar. Bu hastalar doz uygulamasından önce klinik açıdan stabil olmalı ve kardiyak belirti sergilememelidir.

      • •    Hemodinamik açıdan anlamlı valvüler kalp hastalığı ya da kalp yetmezliği (NYHA Sınıf III-IV).

      İlaç suistimali, bağımlılığı, yoksunluğu

      İlaç suistimali veya bağımlılığı öyküsü olan kişiler, SPRAVATO’nun suistimali ve kötüye kullanımı için daha yüksek risk taşıyabilir. SPRAVATO’yu reçete etmeden önce, her bir hastanın suistimal ve kötüye kullanım riski değerlendirilmeli ve esketamin kullanan hastalar tedavi aldıkları süre boyunca ilaç arama davranışı da dahil olmak üzere suistimal ve kötüye kullanım davranışları ya da durumlarının gelişimi yönünden izlenmelidir.

      Uzun süreli ketamin kullanımı ile bağımlılık ve tolerans rapor edilmiştir. Ketamine bağımlı kişilerde, ketamin tedavisinin sonlandırılmasıyla kriz, anksiyete, titreme, terleme ve palpitasyon ile karakterize yoksunluk belirtileri bildirilmiştir.

      Arketamin ve esketaminin rasemik karışımı olan ketamin, suistimal edildiği rapor edilen bir tıbbi üründür. SPRAVATO’nun suistimal, kötüye kullanım ve başkasına verilme potansiyeli, bir sağlık çalışanının doğrudan gözetimi altında uygulanmasıyla minimuma indirilmektedir. SPRAVATO esketamin içerir ve suistimal ve başkasına verme durumlarına maruz kalabilir.

      Diğer risk taşıyan popülasyonlar

      SPRAVATO, aşağıda belirtilen hastalıklara sahip hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastalar, SPRAVATO reçete edilmeden önce dikkatle değerlendirilmeli ve ancak yararın riskten ağır basması durumunda tedaviye başlanmalıdır:

      • •    Psikoz varlığı veya öyküsü

      • •    Mani veya bipolar bozukluk varlığı ya da öyküsünün varlığı

      • •    Yeterli şekilde tedavi edilmeyen hipertiroidizm

      • •    Beyin yaralanması, hipertansif ensefalopati, ventriküler şantlar ile intratekal tedavi veya intrakraniyal basınç artışı ile ilişkili başka bir hastalık öyküsü.

      Yaşlılar (65 yaş ve üzeri)

      SPRAVATO ile tedavi gören yaşlı hastalar harekete geçtiklerinde düşme riskleri daha fazla olabileceğinden, bu hastalar dikkatle izlenmelidir.

      Şiddetli karaciğer yetmezliği

      Beklenen maruziyet artışı ve klinik deneyimsizlik nedeniyle, Child Pugh sınıf C (şiddetli) karaciğer yetmezliği olan hastalarda SPRAVATO önerilmemektedir.

      Kronik ketamin kullanımı ile hepatotoksisite rapor edilmiş olduğundan, uzun dönemli SPRAVATO kullanımına bağlı bu tür bir etki potansiyeli dışlanamaz.

      İdrar yolu belirtileri

      SPRAVATO kullanımı ile idrar yolu ve mesane ile ilgili belirtiler rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi süresince idrar yolu ve mesane ile ilgili belirtilerin izlenmesi ve belirtiler kalıcı olmaya devam ederse uygun sağlık mesleği mensubuna danışılması önerilmektedir.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        SPRAVATO’nun MSS depresanları (benzodiazepinler, opioidler, alkol gibi) ile eş zamanlı kullanımı sedasyonu artırabilir, bu nedenle yakından izlenmelidir.

        SPRAVATO ile psikostimülanlar (amfetaminler, metilfenidat, modafinil, armodafinil gibi) veya kan basıncını artırabilecek diğer tıbbi ürünler (örn. ksantin türevleri, ergometrin, tiroit hormonları, vazopressin ya da tranilkipromin, selegilin, fenelzin gibi MAO inhibitörleri) birlikte kullanılırken, kan basıncı yakından izlenmelidir.

        Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

        Özel popülasyonlarda ilaç-ilaç etkileşimleri için herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

        Pediyatrik popülasyon:

        Pediyatrik popülasyonlarda ilaç-ilaç etkileşimleri için herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

        • 4.6. Gebelik ve laktasyon

          Gebelik kategorisi: C

          Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

          Gebelik sırasında ve doğum kontrolü kullanmayan çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlarda SPRAVATO’nun kullanılması önerilmemektedir.

          Gebelik dönemi

          SPRAVATO’nun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, arketamin ve esketamin’in rasemik karışımı olan ketaminin, fetüs gelişiminde nörotoksisiteyi indüklediğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Esketamin ile benzer bir risk göz ardı edilemez. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

          Kadın hastanın SPRAVATO ile tedavi sırasında gebe kalması durumunda, tedavi sonlandırılmalı ve hasta fetüse yönelik potansiyel risk ve klinik/terapötik seçenekler hakkında mümkün olan en kısa sürede bilgilendirilmelidir. SPRAVATO, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

          Laktasyon dönemi

          Esketaminin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki veriler, esketaminin süte geçtiğini göstermiştir. Anne sütüyle beslenen bebeklere yönelik bir risk dışlanamaz. Emzirmenin çocuk için yararı ve tedavinin kadın için yararı dikkate alınarak, emzirmenin bırakılması ya da SPRAVATO tedavisinin sonlandırılması/tedaviden kaçınılması yönünde bir karar verilmelidir.

          Üreme yeteneği/Fertilite

          Hayvan çalışmaları, fertilite ve üreme yeteneğinin esketamin tarafından olumsuz yönde etkilenmediğini göstermiştir.

          • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

            SPRAVATO, araç ve makine kullanımı üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. Klinik çalışmalarda, SPRAVATO’nun somnolans, sedasyon, dissosiyatif belirtiler, algı bozuklukları, baş dönmesi, vertigo ve anksiyeteye sebep olduğu rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). SPRAVATO uygulamasından önce, hastalara tedavinin ertesi günü dinlendirici bir uykudan sonrasına kadar araç veya makine kullanımı gibi tam mental uyanıklık ve motor koordinasyonu gerektiren potansiyel olarak tehlikeli olabilecek aktivitelerden kaçınması söylenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

            • 4.8. İstenmeyen etkiler

              Güvenlilik profili özeti

              SPRAVATO ile tedavi edilen hastalarda en yaygın olarak gözlenen advers reaksiyonlar baş dönmesi (%31), dissosiyasyon (%27), bulantı (%27), baş ağrısı (%23), somnolans (%18), disguzi (%18), vertigo (%16), hipoestezi (%11), kusma (%11) ve kan basıncı artışı (%10) olmuştur.

              Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

              Esketamin ile rapor edilen advers reaksiyonlar, Tablo 3’te listelenmektedir. Belirlenmiş sistem organ sınıfları içerisinde, advers reaksiyonlar sıklık başlıkları altında aşağıdaki düzene göre tanımlanmıştır: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın değil (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

              Tablo 3: Advers reaksiyonların listesi

              Sistem Organ Sınıfı	Advers İlaç Reaksiyonu
              	Sıklık
              	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
              Psikiyatrik hastalıklar	dissosiyasyon	anksiyete, öforik duygudurum, konfüzyonel durum, derealizasyon, irritabilite, görsel halüsinasyon dahil halüsinasyon, ajitasyon, illüzyon, panik atak, zaman algısında değişiklik	psikomotor gerileme, duygusal rahatsızlık, disfori
              Sinir sistemi hastalıkları	baş dönmesi, baş ağrısı, somnolans, disguzi, hipoestezi	parestezi, sedasyon, titreme, mental bozukluk, letarji, dizartri, dikkat bozukluğu	nistagmus, psikomotor hiperaktivite
              Göz hastalıkları		bulanık görme
              Kulak ve iç kulak bozuklukları	vertigo	tinnitus, hiperakuzi
              Kardiyak hastalıklar		taşikardi
              Vasküler hastalıklar		hipertansiyon

              Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		burunda rahatsızlık, boğaz tahrişi, orofaringeal ağrı, kabuklanmayı da içeren burun kuruluğu, burun kaşıntısı		solunum depresyonu
              Gastrointestinal hastalıklar	bulantı, kusma	oral hipoestezi, ağız kuruluğu	aşırı tükürük salgısı
              Deri ve deri altı dokusu hastalıkları		hiperhidroz	soğuk ter
              Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		pollakiüri, dizüri, idrara çıkma aciliyeti
              Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		anormal hissetme, sarhoşluk hissi, asteni, ağlama, vücut ısısında değişiklik hissi	yürüme güçlüğü
              Araştırmalar	kan basıncı artışı

              Seçilen advers reaksiyonların tanımı

              Dissosiyasyon

              Esketaminin en yaygın psikolojik etkilerinden biri dissosiyasyon (%27) olmuştur. Diğer ilişkili terimler derealizasyon (%2,2), depersonalizasyon (%2,2), illüzyonlar (%1,3) ve zaman algısında bozukluğu (%1,2) içermiştir. Bu advers reaksiyonlar, geçici ve kendi kendiyle sınırlı olarak bildirilmiş ve dozlama gününde meydana gelmiştir. Dissosiyasyon, çalışmalar genelinde %4’ten düşük insidansla şiddetli olarak bildirilmiştir. Dissosiyasyon belirtileri, tipik olarak dozdan 1,5 saat sonra düzelmiş ve belirtilerin şiddeti tekrarlı tedavilerle zaman içinde azalma eğilimi göstermiştir.

              Sedasyon/somnolans/solunum depresyonu

              Klinik çalışmalarda, sedasyon (%9,3) ve somnolans (%18,2) advers reaksiyonları, ağırlıklı olarak hafif veya orta şiddetli olmuş, dozlama gününde meydana gelmiş ve aynı gün kendiliğinden düzelmiştir. Sedatif etkiler tipik olarak dozdan 1,5 saat sonra ortadan kaybolmuştur. Somnolans oranları, uzun süreli tedavi boyunca zaman içinde nispeten stabil olmuştur. Sedasyon durumunda, solunum sıkıntısı belirtileri gözlenmemiş ve hemodinamik parametreler (yaşamsal bulgular ve oksijen satürasyonu dahil) normal aralıklar dahilinde kalmıştır. Pazarlama sonrası kullanım sırasında, nadiren solunum depresyonu vakaları gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

              Kan basıncındaki değişiklikler

              Tedaviye dirençli Majör Depresif Bozukluk için yapılan klinik çalışmalarda, SPRAVATO + oral antidepresanlar alan hastalarda zaman içinde sistolik ve diyastolik kan basıncında (SKB ve DKB) meydana gelen artışlar, dozdan 40 dakika sonra SKB’de yaklaşık 7 ila 9 mmHg ve DKB’de 4 ila 6 mmHg; dozdan 1,5 saat sonra ise SKB’de 2 ila 5 mmHg ve DKB’de 1 ila 3 mmHg olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Esketamin + oral antidepresan alan hastalarda, belirgin derecede anormal kan basıncı yüksekliklerinin sıklığı SBP (>40 mmHg artış) için %8 (<65 yaş) ila %17 (>65 yaş) ve DBP (>25 mmHg artış ) için %13 (<65 yaş) ila %14 (>65 yaş) arasında değişmiştir. SBP artışı (> 180 mmHg) insidansı %3 ve DBP artışı (> 110 mmHg) insidansı %4 olmuştur.

              Bilişsel ve hafıza bozukluğu

              Uzun süreli ketamin kullanımı veya ilaç suistimali ile bilişsel ve hafıza bozukluğu bildirilmiştir. Bu etkiler, zaman içinde artış göstermemiş ve ketamin tedavisinin sonlandırılmasıyla eskiye dönmüştür. Uzun dönemli klinik çalışmalarda, esketamin burun spreyin bilişsel fonksiyon üzerindeki etkisi zaman içinde değerlendirilmiş ve performans stabil kalmıştır.

              İdrar yolu belirtileri

              Yüksek dozlarda günlük ve uzun dönemli ketamin kullanımı ile interstisyel sistit vakaları bildirilmiştir. Esketamin klinik çalışmalarında interstisyel sistit olgularına rastlanmamış; fakat plasebo ile tedavi gören hastalara kıyasla esketamin ile tedavi gören hastalarda alt idrar yolu belirtileri (pollakiüri, dizüri, idrar aciliyeti, noktüri ve sistit) daha yüksek bir oranda gözlenmiştir.

              Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

              Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

              • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                SPRAVATO’nun hasta tarafından aşırı dozda alınma potansiyeli, ürünün tasarımı ve uygulamanın bir sağlık çalışanının gözetimi altında gerçekleştirilmesiyle minimuma indirilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

                Belirtiler

                Sağlıklı gönüllülerde test edilen maksimum tek esketamin burun sprey dozu 112 mg olup toksisite bulgusu ve/veya advers klinik sonuçlarla ilişkili olmamıştır. Ancak, önerilen doz aralığına kıyasla 112 mg esketamin burun sprey dozu, baş dönmesi, hiperhidroz, somnolans, hipoestezi, anormal hissetme, bulantı ve kusma gibi advers reaksiyonların daha yüksek oranlarıyla ilişkili olmuştur.

                Normal anestetik dozun 25 misli dozda verilen ketamin ile sahip olunan deneyimlere dayanılarak bu dozda yaşamı tehdit edici belirtiler beklenmektedir. Klinik belirtiler konvülsiyonlar, kardiyak aritmiler ve solunum arresti olarak tanımlanmıştır. Esketaminin benzer bir supraterapötik dozunun intranazal yoldan uygulanması olanaklı görünmemektedir.

                Yönetim

                Esketamin doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, çoklu tıbbi ürün katılım olasılığı düşünülmelidir. SPRAVATO doz aşımı, klinik belirtilerin tedavisi ve gerekli izlem ile kontrol altına alınmalıdır. Yakın gözetim ve izlem, hasta iyileşinceye kadar devam etmelidir.

                • İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

                  Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.