5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hiperkalemi ve hiperfosfatemi tedavisinde kullanılan ilaçlar ATC kodu: V03AE10

Etki mekanizması:

Sodyum zirkonyum siklosilikat, hidrojen ve sodyum katyonlarının değiş-tokuş değişiminde potasyumu tercihli bir şekilde yakalayan tekdüze mikrogözenekli yapıya sahip absorbe olmayan, polimer olmayan bir inorganik tozdur. Sodyum zirkonyum siklosilikat, in vitro ortamda kalsiyum ve magnezyum gibi diğer katyonların varlığında dahi potasyum iyonları için yüksek düzeyde seçicidir. Sodyum zirkonyum siklosilikat, gastrointestinal (Gİ) sistemin tamamında potasyumu yakalar ve Gİ lümende serbest potasyum konsantrasyonunu düşürür, böylece hiperkalemiyi düzeltmek için serum potasyum düzeylerini azaltır ve feçes ile potasyum atılımını artırır.

Farmakodinamik etkiler

Sodyum zirkonyum siklosilikat, alımından sonraki 1 saat kadar kısa bir süre içinde serum potasyum konsantrasyonlarını düşürmeye başlar ve normokalemiye genel olarak 24 ila 48 saat

konsantrasyonlarını ya da idrarla sodyum atılımını etkilemez. Başlangıç serum potasyum düzeyleri ile etkinin büyüklüğü arasında yakın bir korelasyon vardır; başlangıç serum potasyum düzeyleri daha yüksek hastalarda serum potasyum düzeylerindeki azalmalar daha fazla olmaktadır. Serum potasyum konsantrasyonunda azalmanın bir sonucu olarak idrarla potasyum atılımında bir düşüş meydana gelir. Dört gün süreyle günde bir kez SIMKELMA 5 g veya 10 g verilen sağlıklı gönüllülerle gerçekleştirilen bir çalışmada, serum potasyum konsantrasyonu ve idrarla toplam potasyum atılımındaki doza bağımlı azalmaya, feçes ile potasyum atılımında ortalama artışlar eşlik etmiştir. İdrarla sodyum atılımında istatistiksel olarak anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir.

Sodyum zirkonyum siklosilikatın aç veya tok karnına uygulandığı durumlarda farmakokinetiğini inceleme amaçlı çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Sodyum zirkonyum siklosilikatın ayrıca in vitro ve in vivo koşullarda amonyumu bağladığı, böylelikle amonyumu uzaklaştırıp serum bikarbonat düzeylerini artırdığı gösterilmiştir. SIMKELMA ile tedavi edilen hastalar bikarbonat düzeyinde günde bir kez 5 g dozunda 1,1 mmol/L, günde bir kez 10 g dozunda 2,3 mmol/L ve günde bir kez 15 g dozunda 2,6 mmol/L artış yaşamış, plasebo uygulanan hastalarda ise ortalama artış 0,6 mmol/L olmuştur. Renin ve aldosteronu etkileyen diğer faktörlerin kontrol edilmediği bir ortamda SIMKELMA, plasebo grubu (+%14) ile karşılaştırıldığında, ortalama serum aldosteron düzeylerinde dozdan bağımsız bir değişim sağlamıştır (aralık: -%30 ila -%31). Ancak bununla ilişkili olarak sistolik ve diyastolik kan basıncında herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Ek olarak, plasebo (0,8 mg/dL) ve düşük doz sodyum zirkonyum siklosilikat (0,3 mg/dL) gruplarındaki küçük ortalama artışlar ile karşılaştırıldığında günde üç kez 5 g (1,1 mg/dL) ve

10 g (2,0 mg/dL) gruplarında serum üre nitrojen (BÜN) değerlerinde ortalama düşüşler gözlenmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

SIMKELMA'nın potasyum düşürücü etkisi, hiperkalemisi olan hastalarda yürütülen randomize, çift kör, plasebo kontrollü üç çalışmada gösterilmiştir. Üç çalışma 48 saatlik bir periyot boyunca SIMKELMA'nın hiperkalemiyi düzeltmedeki ilk etkisini test etmiş ve iki çalışma ayrıca elde edilen normokalemi etkisinin idamesini test etmiştir. İdame çalışmalarına, kronik böbrek hastalığı (% 58), kalp yetmezliği (% 10), diabetes mellitus (% 62) ve RAAS inhibitör tedavisi (% 68) olan hastalar dahil edilmiştir. Ek olarak iki açık etiketli idame çalışmasında SIMKELMA'nın uzun süreli güvenliliği test edilmiştir. Bu beş çalışmada SIMKELMA dozları verilen 1760 hasta yer almıştır; bu hastaların 507'si ilaca en az 360 gün maruz kalmıştır. Ek olarak, SIMKELMA'nın etkililiği ve güvenliliği, 8 hafta boyunca SIMKELMA dozları alan hiperkalemili 196 kronik hemodiyaliz hastası ile yürütülen çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda SIMKELMA, altta yatan hiperkalemi sebebi, yaş, cinsiyet, ırk, komorbid hastalık ve eşzamanlı RAAS inhibitörleri kullanımından bağımsız olarak serum potasyumu düzeyini düşürmüş ve normal serum potasyum düzeylerini korumuştur. Herhangi bir diyet kısıtlaması getirilmemiş olup, hastalara özel bir değişiklik olmaksızın her zamanki diyetlerine devam etmeleri söylenmiştir.



İki fazlı, plasebo kontrollü düzeltme ve idame kullanımı çalışması

Hiperkalemisi (5 ila ≤6,5 mmol/L, başlangıçtaki potasyum ortalaması 5,3 mmol/L) olan ve kronik böbrek hastalığı, kalp yetmezliği ve diyabeti olan ve RAAS inhibitör tedavisinde olan hastaların dahil olduğu 753 hastada (ortalama yaş 66 yıl, aralık 22 ila 93) yürütülen 2 kısımlı, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır.

Düzeltme fazı sırasında hastalar, ilk 48 saat süreyle günde üç kez uygulanan SIMKELMA (1,25 g, 2,5 g, 5 g veya 10 g) ya da plasebo almak üzere randomize edilmiştir (Tablo 2).

Tablo 2. Düzeltme fazı (Çalışma 1): 48 saat SIMKELMA sonrasında normokalemik olguların yüzdesi

SIMKELMA dozu (günde üç kez)
	Plasebo	1,25 g	2,5 g	5 g	10 g
N	158	154	141	157	143
Başlangıç serum potasyum, mmol/L	5,3	5,4	5,4	5,3	5,3
48 saatte normokalemik, %	48	51	68	78	86
Plaseboya karşı p değeri		AD	<0,001	<0,001	<0,001

AD: anlamlı değil

Günde üç kez uygulanan SIMKELMA 10 g, 48 saatte serum potasyum düzeyini 0,7 mmol/L düşürmüştür (plaseboya karşı p<0,001); ilk dozdan 1 saat sonra istatistiksel olarak anlamlı %14 potasyum düşüşü gözlenmiştir. Başlangıçta potasyum düzeyleri daha yüksek olan hastaların SIMKELMA'ya yanıtı daha fazla olmuştur. Tedavi öncesi potasyum düzeyleri 5,5 mmol/L'nin üzerinde olan hastalar (ortalama başlangıç değeri 5,8 mmol/L) 48 saatte 1,1 mmol/L'lik ortalama bir düşüş elde ederken başlangıçtaki potasyum düzeyleri 5,3 mmol/L veya bu değerin altında olanlarda ortalama düşüş, en yüksek dozda 0,6 mmol/L olmuştur.

Düzeltme fazı sırasında SIMKELMA aldıktan sonra normokalemik duruma geçen hastalar, günde bir kez plasebo veya düzeltme fazı sırasında günde üç kez aldıkları ile aynı doz düzeyinde günde bir kez SIMKELMA almak üzere tekrar randomize edilmiştir (Tablo 3).

Tablo 3. İdame fazı (12 gün, Çalışma 1): Ortalama normokalemik gün sayısı

İdame fazı tedavisi (günde bir kez)
	Plasebo		SIMKELMA		Plaseboya p değeri
Düzeltme fazı SIMKELMA dozu	n	Gün	n	Gün
1,25 g günde üç kez	41	7,6	49	7,2	AD
2,5 g günde üç kez	46	6,2	54	8,6	0,008
5 g günde üç kez	68	6,0	64	9,0	0,001
10 g günde üç kez	61	8,2	63	10,2	0,005

AD: anlamlı değil

SIMKELMA'nın artık uygulanmadığı idame periyodunun sonunda, ortalama potasyum düzeyleri, başlangıç düzeylerineyakınbirseviyeyeyükselmiştir.



Ek bir açık etiket fazlı, çok merkezli, plasebo kontrollü idame çalışması

Çalışmanın düzeltme fazında, hiperkalemisi olan 258 hasta (başlangıç ortalaması 5,6, aralık 4,1

- 7,2 mmol/L), 48 saat süreyle günde üç kez 10 g SIMKELMA almıştır. SIMKELMA'nın

10 g'lık ilk dozundan 1 saat sonra potasyum düzeylerinde düşüşler gözlenmiştir. Normokalemiye kadar geçen medyan süre 2,2 saat olmuş, hastaların %66'sı 24 saatte ve %88'i 48 saatte normokalemiye ulaşmıştır. Hiperkalemisi daha şiddetli olan hastalarda yanıtlar daha büyük olmuştur; başlangıç serum potasyum düzeyleri <5,5, 5,5-5,9 ve ≥6 mmol/L olan hastalarda serum potasyum düzeyi sırasıyla 0,8, 1,2 ve 1,5 mmol/L düşmüştür.

Normokalemiye ulaşan hastalar (potasyum düzeyleri 3,5 ile 5 mmol/L arasında) çift kör olarak 28 gün süreyle (çift kör randomize doz azaltma fazı) günde bir kez uygulanan (çift kör randomize doz azaltma fazı) SIMKELMA'nın üç dozundan birine [5 g (n=45), 10 g (n=51) veya 15 g (n=56)] ya da plaseboya (n=85) randomize edilmiştir.

Çalışmada Gün 8'den Gün 29'a (üç haftalık periyot) ortalama serum potasyum düzeyi

<5,1 mmol/L olan olguların oranı, plasebo (%46) ile karşılaştırıldığında, SIMKELMA'nın günde bir kez 5 g, 10 g ve 15 g dozlarında (sırasıyla %80, %90 ve %94) daha yüksek bulunmuştur. Serum potasyum değerinde sırasıyla 0,44 mmol/L, 0,77 mmol/L, 1,10 mmol/L ve 1,19 mmol/L ortalama düşüş olmuştur ve normokalemik kalan olguların oranı, günde bir doz SIMKELMA 5 g, 10 g, 15 g ve plasebo gruplarında sırasıyla %71, %76, %85 ve %48 olmuştur.

SIMKELMA titrasyonu (açık etiketli) ile idame fazı sonuçları: 123 hasta 11 aylık açık etiketli faza girmiştir. Serum potasyum değerini etkileyebilen diğer faktörlere bakılmaksızın ortalama serum potasyum düzeyi <5,1 mmol/L olan olguların oranı %88 ve ortalama serum potasyum düzeyi 4,66 mmol/L idi. Serum potasyum düzeyi 3,5 mmol/L'nin altında olan olguların oranı

%1'in altında; serum potasyum düzeyi 3,5 ile 5,1 mmol/L arasında olan olguların oranı %77 veya serum potasyum seviyesi 3,5 ile 5,5 mmol/L arası olan olguların oranı %93 olmuştur. Çalışma tamamlandığında (Gün 365) tedavi kesilmiştir.

İdame fazında relapsa kadar geçen zamana ilişkin Kaplan-Meier tahminleri, relapsa kadar geçen zamanda doza bağımlılık olduğunu göstermiş, 5 g dozu için medyan süre başlangıçtaki serum potasyum düzeylerine bağlı olarak 4 ila 21 gün arasında değişmiştir. Serum potasyum düzeyinin periyodik olarak izlenmesi ve SIMKELMA dozunun Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli başlığı altında belirtildiği şekilde titre edilmesi gerekmektedir.

Şekil 1 çalışmanın düzeltme ve idame fazlarındaki ortalama serum potasyumu göstermektedir.

Şekil 1. Düzeltme ve idame fazları (Çalışma 2): zaman içinde gözlenen ortalama serum potasyum düzeyleri ve %95 CI değerleri



Çıkış=Son Dozun uygulanmasını takip eden 1 gün içindeki Son Ziyaret, EOS=Çalışma Sonu (Son Dozdan sonra 7 gün +/- 1 gün)

*Günde üç defa

Çalışma 3

Hiperkalemili kronik böbrek hastalığı olan hastalarda bir çalışma

Bu çalışma, başlangıç eGFR'si 30 ila 60 ml/dk/1,73 m ve hiperkalemisi (başlangıç serum potasyum değeri 5,2 mmol/L, aralık: 4,6 - 6 mmol/L) olan 90 hastada (60 SIMKELMA hastası; 30 kontrol) yürütülen çift kör, plasebo kontrollü bir doz yükseltme çalışmasıdır. Hastalar, iki ila dört gün süreyle günde üç kez yemek ile birlikte uygulanan SIMKELMA'nın yükselen dozlarına (0,3 g, 3 g ve 10 g) veya plasebo kollarına randomize edilmiştir. Birincil sonlanım noktası tedavinin ilk 2 günü boyunca serum potasyum düzeyinde başlangıca göre değişim oranı olmuştur. Çalışma, plasebo ile karşılaştırıldığında SIMKELMA'nın 3 g ve 10 g dozlarında birincil etkililik sonlanım noktasına ulaşmıştır. SIMKELMA 10 g dozunda ve 3 g dozunda sırasıyla 0,92 mmol/L ve 0,43 mmol/L'lik ortalama maksimum düşüşler ile sonuçlanmıştır. Yirmi dört saatlik idrar örnekleri SIMKELMA'nın idrarla potasyum atılımını başlangıca kıyasla düşürdüğünü göstermiştir; plasebo 8,9 mmol/24 saat ile karşılaştırıldığında 15,8 mmol/24 saat, (p <0,001). Sodyum atılımı plaseboya göre değişmemiştir (plasebo 36,9 mmol/24 saat (AD) ile karşılaştırıldığında 10 g için 25,4 mmol/24 saat).

Çalışma 4

İki fazlı, çok merkezli, çok dozlu, açık etiketli bir güvenlik ve etkinlik çalışması SIMKELMA'nın uzun süreli (12 aya kadar) etkileri bu çalışmada hiperkalemili 751 gönüllü üzerinde araştırılmıştır (başlangıç ortalaması 5,59 mmol/L; aralık 4,3 – 7,6 mmol/L). Komorbid durumlar kronik böbrek hastalığı (%65), diabetes mellitus (%64), kalp yetmezliği (%15) ve hipertansiyonu içermiştir (%83). Gönüllülerin sırasıyla %51 ve 70'inde diüretik ve RAAS inhibitörü kullanımı bildirilmiştir. Düzeltme fazı sırasında en az 24 saat süresince ve 72 saate varan süreyle günde üç defa 10 g SIMKELMA uygulanmıştır. Normokaleminin (3,5 – 5,0 mmol/L, sınır değerleri dahil) 72 saat içinde sağlandığı gönüllüler çalışmanın idame fazına girmiştir. İdame fazındaki tüm gönüllüler günde bir defa 5 g şeklinde bir başlangıç dozuyla SIMKELMA almıştır ve bu doz günde bir defa 5 g'lik artışlarla yükseltilebilmiştir (günde bir defa maksimum 15 g'ye kadar) veya titrasyon rejimine göre azaltılabilmiştir (iki günde bir uygulanan minimum 5 g'ye kadar).

Düzeltme fazı dozunun uygulamasından 24, 48 ve 72 saat sonra gönüllülerin 494/748 (%66), 563/748 (%75) ve 583/748'inde (%78) normokalemi sağlanmıştır ve serum potasyumdaki ortalama azalma 24 (n=748), 48 (n=104) ve 72 (n=28) saatte sırasıyla 0,81 mmol/L, 1,02 mmol/L ve 1,10 mmol/L olmuştur. Normokaleminin başlangıçtaki potasyum konsantrasyonuna bağlı olduğu görülmüştür ve başlangıçta en yüksek serum potasyum konsantrasyonlarına sahip olan gönüllülerin çalışma ilacına başladıktan sonra en belirgin azalmayı yaşadığı fakat normokalemi sağlanan gönüllülerin oranının bu grupta en düşük olduğu gözlenmiştir. Yüz yirmi altı hastanın başlangıç serum potasyum değerinin ≥ 6,0 mmol/L olduğu belirlenmiştir (başlangıçtaki ortalama potasyum 6,28 mmol/L). Bu gönüllülerde ortalama azalmanın düzeltme fazının sonunda 1,37 mmol/L olduğu tespit edilmiştir.

Tablo 4. Düzeltme fazı (Çalışma 4): düzeltme fazındaki çalışma gününe göre serum potasyum konsantrasyonları 3,5 ile 5,0 mmol/L arasında (sınır değerleri dahil) veya 3,5 ve 5,5 mmol/L (sınır değerleri dahil) arasında olan gönüllülerin oranı – ITT popülasyon

Düzeltme Fazı (DF)	Günde üç defa 10 g SIMKELMA (N=749)
	Serum potasyum 3,5 ila 5,0 mmol/L (sınır değerleri dahil)			Serum potasyum 3,5 ila 5,5 mmol/L (sınır değerleri dahil)
	n/N	Oran	%95 CI	n/N	Oran	%95 CI
DF 24 saat	494/748	0,660	0,625, 0,694	692/748	0,925	0,904, 0,943
DF 48 saat	563/748	0,753	0,720, 0,783	732/748	0,979	0,965, 0,988
DF 72 saat / DF Son	583/748	0,779	0,748, 0,809	738/748	0,987	0,976, 0,994

Not: Bir gönüllünün doz sonrası değeri son dozu takip eden 1 günden daha sonrasına aitti. Dolayısıyla bu gönüllü Düzeltme Fazının ITT Popülasyonu için uygundu; fakat ilgili zaman noktası analize dahil edilmedi.

Hastalar ilacı almaya devam ederken normokalemi korunmuştur ve ortalama serum potasyum değeri ilacın bırakılmasını takiben artmıştır. Başlangıçta RAAS inhibitörleri kullanan hastaların

%89'u RAAS inhibitörü tedavisini bırakmamıştır, %74'ü idame fazı sırasında aynı dozda kalabilmiştir, başlangıçta RAAS inhibitörleri kullanmayanların ise %14'ü bu tedaviye başlayabilmiştir. İdame fazı sırasında gönüllülerin %75,6'sı RAAS inhibitörü kullanımına rağmen normokalemiyi korumuştur.

Şekil 2'de çalışmanın düzeltme ve idame fazlarındaki ortalama serum potasyum gösterilmektedir.



%95 CI ile serum potasyum (mmol/L)

Şekil 2: 12 aylık açık etiketli çalışmanın (Çalışma 4) düzeltme ve idame fazları – %95 CI ile zaman içindeki ortalama serum potasyum

CPBL=Düzeltme Fazı Başlangıcı, MPBL=İdame Fazı Başlangıcı

Çıkış=Son Dozu Takip Eden 1 Gün İçindeki Son Ziyaret, EOS=Çalışma Sonu (Son Dozun Ardından 7 gün +/- 1 gün)

Çalışma 5

Kronik hemodiyaliz uygulanan hastalar üzerinde gerçekleştirilen randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma

Bu çalışmada son dönem böbrek hastalığı görülen, en az 3 aydır stabil diyaliz gören ve persistan diyaliz öncesi hiperkalemi sergileyen 196 hasta (ortalama yaş 58, aralık 20 ila 86 yaş), diyaliz uygulanmayan günlerde günde bir defa 5 g SIMKELMA veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Randomizasyon sırasındaki ortalama serum potasyum seviyelerinin SIMKELMA grubunda 5,8 mmol/L (aralık 4,2-7,3 mmol/L), plasebo grubunda ise 5,9 mmol/L (aralık 4,2– 7,3 mmol/L) olduğu belirlenmiştir. Doz ayarlama periyodu sırasında (ilk 4 hafta) 4,0-5,0 mmol/L arası bir diyaliz öncesi serum potasyum seviyesine ulaşmak amacıyla doz, LIDI sonrası serum potasyum ölçümüne göre, haftalık olarak 5 g'lık artışlarla ayarlanabilmiştir. Doz ayarlama periyodunun sonunda ulaşılan doz takip eden 4 haftalık değerlendirme periyodu süresince devam ettirilmiştir. Doz ayarlama periyodunun sonunda hastaların %37, %43 ve

%19'unun 5 g, 10 g ve 15 g SIMKELMA almakta olduğu belirlenmiştir. Değerlendirme periyodu sırasında kurtarma tedavisi görmeyenler ve LIDI sonrası 4 diyaliz tedavisinin en az 3'ünde diyaliz öncesi serum potasyum düzeyinin 4,0 ile 5,0 mmol/L arasında korunduğu gönüllüler şeklinde tanımlanan yanıt verenlerin oranı SIMKELMA grubunda %41, plasebo grubunda ise %1 olmuştur (p<0,001)(Bkz.Şekil 3).

LIDI sonrası post-hoc analizlerde değerlendirme periyodu sırasında hastaların serum potasyum seviyesinin 4,0 ile 5,0 mmol/L arasında olduğu durumların sayısı SIMKELMA grubunda daha yüksek olmuştur. SIMKELMA grubunda 4 ziyaretin tümünde değerleri bu aralıkta olan hastaların oranının %24 olduğu belirlenmiştir, plasebo grubunda ise bu oran %0 olmuştur. Post- hoc analiz, değerlendirme periyodu sırasında LIDI sonrası 4 diyaliz tedavisinin en az 3'ünde serum potasyum düzeyinin 3,5 ile 5,5 mmol/L arasında korunduğu hastaların oranının SIMKELMA grubunda %70, plasebo grubunda ise %21 olduğunu göstermiştir.

Tedavinin sonunda, ortalama diyaliz sonrası serum potasyum seviyesi SIMKELMA grubunda 3,6 mmol/L (aralık 2,6-5,7 mmol/L), plasebo grubunda ise 3,9 mmol/L (aralık 2,2-7,3 mmol/L) olmuştur. Diyaliz arası kilo artışı (IDWG) açısından SIMKELMA ve plasebo grupları arasında fark gözlenmemiştir. IDWG, diyaliz öncesi kilo eksi önceki diyaliz seansındaki diyaliz sonrası kilo şeklinde tanımlanmıştır ve LIDI sonrasında ölçülmüştür.

Şekil 3: Kronik diyaliz uygulanmakta olan hastalarda ortalama diyaliz öncesi serum potasyum seviyelerinin zaman içindeki seyri



Gösterilen hata çubukları %95 güven aralıklarına karşılık gelmektedir.

n = Belirli bir ziyarette potasyum ölçümleri eksik olmayan hastaların sayısı.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Klinik çalışmalar, sistemik emilimi olmadığını göstermiştir. Sıçanlardaki bir in vivo kütle dengesi çalışması, sodyum zirkonyum siklosilikatın herhangi bir sistematik emilim kanıtı olmadan feçeste tespit edildiğini göstermiştir. Bu faktörler ve çözünür olmaması nedeniyle, sitokrom P450 (CYP450) enzimleri veya taşıyıcı aktivitesi üzerindeki etkisini değerlendirmek için in vivo veya in vitro çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Dağılım:

Sistemik dağılımı bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:

Sodyum zirkonyum siklosilikat, enzimatik olarak metabolize olmayan inorganik, çözünmeyen bir bileşiktir.

Eliminasyon:

Sodyum zirkonyum siklosilikat feçes yoluyla elimine edilir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Uygulanabilir değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişim toksisitesi standart çalışmalarına dayalı olarak insanlar için herhangi bir özel tehlike ortaya koymamaktadır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.