5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İntestinal antienflamatuar ajanlar ATC kodu: A07EC01

Salisilazosülfapiridin (sülfasalazin), sülfapiridin ve salisilik asidin bir asit-azo bileşiğidir. İltihaplı barsak hastalıkları ve aktif romatoid artrit tedavisinde kullanılır.

Etki mekanizması

Uygulamadan sonra dozun yaklaşık %90'ı kolona ulaşır, burada bakteri tarafından sülfapiridine (SP) ve mesalazine (ME) parçalanır. Bunlar aktif metabolitlerdir. Bakteri tarafından parçalanmamış sülfasalazin (SASP) de çeşitli semptomlarda aktiftir. SP'nin çoğu absorbe edilir, hidroksilasyon veya glukuronidasyonu gerçekleştirilir; idrarda hem metobolize olmuş SP, hem de değişmemiş SP bulunur. Bir kısım ME geri emilir ve kolon duvarında asetillenir, böbrekten eliminasyonu genellikle AC-ME şeklindedir. SASP, safra ve idrar ile değişmeden atılır.

İlaç ve metabolitleri, immunomodulatuar ve antibakteriyel etkiler gösterirken, aynı zamanda araşidonik asit yolağı üzerine ve bazı enzimlerin aktivitesini değiştirerek etki gösterir. Kesin sonuç inflamatuvar barsak hastalığı aktivitesinde klinik olarak azalmadır. Romatoid artrit hastalığında CRP seviyesinde ve inflamasyonun diğer indikatörlerinde belirgin düşüş 1-3 ay içerisinde gözlenir. ME'nin bu etkiden sorumlu olmadığı düşünülmektedir.

Radyografik çalışmalar erken hastalarda iki yıldan uzun sürede plasebo veya hidroksiklorokine kıyasla progresyonda (larsen veya sharp skoru) azalma göstermiştir. İlacın kullanımına son verildiği durumda fayda görülmeye devam etmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Enterik tabletler ile yapılan çalışmalar, SASP tozun eşdeğer bir dozuna kıyasla temel parametrelerde istatistiksel anlamlı farklılıklar göstermemektedir ve aşağıda sunulan değerler, normal tabletlerden elde edilmiştir. Barsak hastalığında SALAZOPYRİN kullanımı açısından, advers reaksiyon insidansı ile ilgili olanlar dışında sistemik düzeylerin önem taşıdığına dair bir kanıt elde edilmemiştir. Burada, yaklaşık 50 mcg/mL'nin üzerindeki salazopirin düzeyleri, özellikle yavaş asetilatörlerde belirgin bir advers reaksiyon riskiyle ilişkilidir.

Emilim

9 sağlıklı erkeğe 1 g sülfasalazinin oral yoldan uygulanmasını takiben, bir sülfasalazin dozunun %15'inden azı anailaçolarakemilmiştir.Sağlıklıdeneklerde, uygulamadan sonraki

Maksimum sülfasalazin konsantrasyonlarına, yutulduktan sonraki 3 ile 12 saat içerisinde ulaşılmış ve ortalama doruk konsantrasyonu (6 μg/mL) 6 saatte meydana gelmiştir. Karşılaştırıldığında hem salazopirinin hem de 5-aminosalisilik asitin doruk plazma seviyeleri, uygulamadan yaklaşık 10 saat sonra ortaya çıkmıştır. Doruk seviyeye ulaşmak için daha uzun süre geçmiş olması, bakteri aracılı metabolizmanın meydana geldiği bağırsağın alt kısmına gastrointestinal geçişin göstergesidir. Salazopirinin kolondan iyi emildiği görülmüştür ve tahmini biyoyararlanımı %60'tır. Aynı çalışmada, 5-aminosalisilik asit, %10 ile %30 arasında bir tahmini biyoyararlanım ile gastrointestinal sistemden çok daha az iyi emilmiştir.

Dağılım

İntravenöz enjeksiyonun ardından, sülfasalazin için hesaplanan dağılım hacmi (Vdss) 7,5 ± 1,6 L'dir. Sülfasalazin, albümine yüksek oranda bağlanırken (>%99,3), SP albümine yalnızca yaklaşık %70 oranında bağlanır. SALAZOPYRİN'in başlıca metaboliti olan asetilsülfapiridin (AcSP), plazma proteinlerine yaklaşık olarak %90 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon

3 g'lik tek oral doz şeklinde verilen SASP ile ilgili olarak; SASP'nin doruk serum düzeyleri 3-5 saatte elde edilmiştir, eliminasyon yarılanma ömrü 5,7±0,7 saat, etki görülene kadar geçen süre 1,5 saat olarak bulunmuştur. İdame tedavisi sırasında SASP'nin renal klirensi 7,3±1,7 mL/dakika olmuştur, bu değerler SP için 9,9±1,9 ve AC-ME için 100±20 olmuştur. Serbest SP plazmada ilk olarak, tek doz uygulamasından 4,3 saat sonra ortaya çıkmış ve absorpsiyon yarılanma ömrü 2,7 saat olmuştur. Eliminasyon yarılanma ömrü 18 saat olarak hesaplanmıştır.

Eliminasyon

Mesalazinin dönüşümünde, idrarda yalnızca AC-ME (serbest ME değil) gösterilebilmiştir; asetilasyon muhtemelen, büyük ölçüde kolon mukozasında sağlanmıştır. 3 g SASP dozundan sonra, etki görülene kadar geçen süre 6,1±2,3 saat olmuştur ve plazma düzeylerinde toplam ME 2 mcg/mL'den düşük bulunmuştur. İdrarla atılma yarılanma ömrü 6,0±3,1 saat olmuş ve bu değerler temelinde absorpsiyon yarılanma ömrü 3,0±1,5 saat bulunmuştur. GFH'ye karşılık gelen renal klirens sabiti 125 mL/dakika olarak hesaplanmıştır.

Romatoid artrit ile ilgili olarak üstte yer alan veriler haricinde herhangi bir farklılık gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve farelerde yapılan iki yıllık karsinojenisite çalışmalarında sülfasalazin bazı karsinojenisite kanıtları göstermiştir. Sıçanlarda, mesane ve böbrekte transizyonel hücre papillom insidansında küçük bir artış olmuştur. Bu tümörlerin ilacın direkt genotoksik etkisi ile değil de, idrarda taş oluşması sonucu mekanik etki ile olduğu düşünülmektedir. Farelerde, hepatoselüler adenom ve karsinom insidansında artış gözlenmiştir. Hepatoselüler neoplazi indüksiyon mekanizması araştırılmış ve sülfasalazinin insanlarla ilgili olmayan, türe özgü bir etkisi olduğu anlaşılmıştır.

indüklemediği görülmüştür ve in vivo fare kemik iliği kromozomal bozukluk testleri negatiftir. Fakat, sülfasalazin sıçan ve fare mikronükleus testlerinde ve insan lenfosit kardeş kromatid değişiklikleri, kromozamal bozukluk, mikronükleus testlerinde pozitif veya şüpheli mutajenik yanıt göstermiştir. Sülfasalazinin kromozomal hasarı indüklemesinin nedeni olarak doğrudan genotoksik bir mekanizmadan ziyade folik asit seviyelerindeki düzensizlik olduğu düşünülmektedir.

Klinik dışı çalışmalardan elde edilen bilgilere dayanarak, sülfasalazinin insanlar için karsinojenik risk oluşturmadığı düşünülmektedir. Sülfasalazin kullanımı, insan epidemiyolojisi çalışmalarında neoplazi gelişimi ile ilişkili değildir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.