REVOLADE 25 mg 14 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler.

ATC kodu: B02BX 05.

Etki mekanizması

Trombopoietin (TPO) megakaryopoez ve trombosit üretiminde etkili olan temel sitokin olup trombopoietin reseptör için (TPO-R) endojen liganddır. Eltrombopag insan TPO-R’nin transmembran bölgesi ile etkileşime girmekte ve endojen trombopoietin (TPO) ile benzer olan ancak aynı olmayan sinyalleme kaskadlarını başlatarak proliferasyonu ve kemik iliği progenitör hücrelerinden megakaryopoez diferansiasyonunun indüklemektedir.

Klinik etkinlik ve güvenlilik Klinik çalışmalar

Eltrombopag güvenilirliği ve etkinliği daha önce tedavi uygulanan kronik ITP’li erişkin hastalarda yapılan iki Faz III, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma (TRA102537 RAISE ve TRA100773B) ve iki açık çalışmada (REPEAT TRA108057 ve EXTEND TRA105325) değerlendirilmiştir. Genel anlamda eltrombopag 277 hastaya en az 6 ay ve 202 hastaya en az 1 yıl uygulanmıştır.

Çift Kör Plasebo Kontrollü Çalışmalar

RAISE: 197 denek eltrombopag (n=135) veya plasebo (n=62) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiş ve randomizasyon splenektomi durumu, başlangıçta ITP ilacı kullanımı ve bazal trombosit sayımına göre basamaklandırılmıştır. Eltrombopag dozu bireysel trombosit sayımlarına göre 6 aylık tedavi periyodunda ayarlanmıştır. Tüm deneklerde eltrombopag 50 mg dozu ile tedavi başlatılmıştır. 29. günden tedavi bitimine kadar eltrombopag grubundaki hastaların %15 ila %28’i < 25 mg dozunda tutulmuş ve %29 ila %53’üne 75 mg dozu verilmiştir.

Buna ek olarak deneklerin eşzamanlı kullandıkları ITP ilaçlarının dozunun azaltılmasına ve bölgesel standart tedavi uyarınca kurtarma tedavisi görmesine izin verilmiştir. Her tedavi grubunda hastaların yarısından fazlasında daha önce > 3 ITP tedavisi uygulanmış olup hastaların %36’sında splenektomi uygulanmıştı.

Ortalama trombosit sayımı başlangıçta her iki tedavi grubunda 16,000/|J,l olup eltrombopag grubunda 15. günden başlanarak tüm tedavi vizitlerinde 50,000/^L değerinin üstünde kalırken plasebo grubunda ortalama trombosit sayımları çalışma boyunca 30,000/^L değerinin altında kalmıştır.

Kurtarma ilacı olmadan 50,000-400,000/|J,l aralığındaki trombosit sayımı yanıtları 6 aylık tedavi periyodunda eltrombopag verilen grupta anlamlı ölçüde daha fazla hastada sağlanmıştır, p < 0.001. Eltrombopag grubundaki hastaların %54 ve plasebo grubundaki hastaların %13’ünde 6 haftalık tedaviden sonra bu yanıt düzeyi sağlanmıştır. Çalışma boyunca benzer bir trombosit yanıtı korunmuş olup 6 aylık tedavi bitiminde hastaların %52 ve %16’sında yanıt elde edilmiştir.

Tablo 2: RAISE çalışmasındaki sekonder etkinlik bulguları

a Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli

b Başlangıçta ITP ilacı kullanan eltrombopag grubundaki 21/63 (%33) hastada tüm başlangıç

ITP ilaçları kalıcı olarak kesilmiştir.

Başlangıçta her tedavi grubunda hastaların %70’inden fazlası herhangi bir kanama (WHO Grade 1-4) ve %20’den fazlası klinik açıdan anlamlı kanama (WHO Grade 2-4) bildirmiştir. Herhangi bir kanama (Grade 1-4) ve klinik açıdan anlamlı kanama bildirilen (Grade 2-4) hastaların oranı eltrombopag grubunda 6 aylık tedavi periyodu boyunca 15. günden tedavi bitimine kadar başlangıca göre yaklaşık %50 azalmıştır.

TRA100773B: TRA100773B çalışmasında primer etkinlik sonlanma noktası trombosit sayımında başlangıçtaki < 30.000/^L değerinden 43. günde > 50.000/ ^L değerine yükselme elde edilen hastalar olarak tanımlanan yanıt veren hastaların oranıydı; trombosit sayımının > 200.000/ ^L olması nedeniyle tedavinin erken sonlandırıldığı hastalar yanıt vermiş olarak kabul edilmiş olup başka herhangi bir nedenle tedavinin kesildiği hastalar trombosit sayımı açısından tedaviye yanıt vermemiş olarak değerlendirilmiştir. Daha önce kronik ITP tedavisi gören toplam 114 denek eltrombopag (n=76) ve plasebo (n=38) uygulanmak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir.

Tablo 3: TRA100773B çalışmasındaki etkinlik bulguları

a - Randomizasyon basamaklandırma değişkenleri için ayarlanmış lojistik regresyon modeli

RAISE ve TRA100773B çalışmasında plaseboya kıyasla eltrombopag tedavisine verilen yanıt randomizasyonda ITP için ilaç kullanımı, splenektomi durumu ve bazal trombosit sayımından (< 15.000/^L, > 15.000/^L) bağımsızdır.

RAISE ve TRA100773B çalışmalarında başlangıç trombosit sayımı < 15,000/^l olan hastaların bulunduğu alt grupta ortalama trombosit sayımları hedef düzeye erişmemiştir (> 50,000/^1) ancak her iki çalışmada eltrombopag verilen hastaların %43’ünde 6 haftalık tedaviden sonra yanıt alınmıştır. Buna ek olarak RAISE çalışmasında başlangıçta trombosit sayımı < 15,000/^l olan ve eltrombopag tedavisi gören hastaların %42’sinde 6 aylık tedavi bitiminde yanıt elde edilmiştir. RAISE çalışmasında eltrombopag verilen hastaların %42 ila %60’ı 29. günden tedavi bitimine kadar 75 mg dozunu kullanmıştır.

Bir açık, tekrarlı doz çalışması (6 haftalık 3 kür ve bunun takiben ilaç verilmeyen 4 haftalık periyod) çoklu eltrombopag kürü ile epizodik kullanımda yanıt kaybı olmadığını göstermiştir.

Eltrombopag açık bir ek çalışmada 299 hastaya uygulanmıştır, 126 hasta 1 yıllık, 48 hasta 18 aylık ve 17 hasta 2 yıllık tedavi süresini tamamlamıştır. Ortalama bazal trombosit sayımı eltrombopag uygulamasından önce 19.500/^L’dir. Ortalama trombosit sayımları çalışmanın 12, 18 ve 24. aylarında sırasıyla 68.000/^L, 75.000/^L ve 119,000/^L’dir.

Pediyatrik Popülasyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

TRA100773A ve TRA100773B çalışmasındaki 88 denekte elde edilen plazma eltrombopag konsantrasyon-zaman verileri bir popülasyon PK analizindeki 11 sağlıklı erişkin denekte elde edilen veriler ile birleştirilmiştir. ITP denekleri için plazma eltrombopag EAA(0_T) ve Cmaks hesaplamaları sunulmaktadır (Tablo 4).

Tablo 4: ITP’li erişkinlerde kararlı durum plazma eltrombopag farmakokinetik parametrelerinin geometrik ortalaması (%95 güven aralığı)

a - Popülasyon PK post-hoc hesaplamalarına dayalı EAA(0_T) ve Cmaks.

Emilim:

Eltrombopag oral uygulamadan 2 ila 6 saat sonra meydana gelen bir doruk konsantrasyon ile emilmektedir. Eltrombopag ile eşzamanlı olarak antiasidler ve süt ürünleri ve mineral takviyeleri gibi polivalan katyonlar içeren diğer ürünlerin uygulanması eltrombopag maruziyetini anlamlı şekilde azaltmaktadır (bkz bölüm 4.2).

Dağılım:

Eltrombopag insanlarda plazma proteinlerine, esas olarak albumine, yüksek oranda (%>99.9) bağlanmaktadır. Eltrombopag BCRP için bir sübstrat olmakla birlikte P-glikoprotein veya OATP1B1 için bir sübstrat değildir.

Biyotransformasyon:

Eltrombopag temelde bölünme, oksidasyon ve konjugasyon ile glukuronik asit, glutatiyon ve sistein aracılığıyla metabolize edilmektedir. İnsanlarda yapılan bir radyo işaretli çalışmada eltrombopag plazma radyokarbon EAA0_»’nın yaklaşık %64’ünü oluşturmuştur. Ayrıca glukuronidasyon ve oksidasyon aracılığıyla oluşan minör metabolitler saptanmıştır. İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre bir dozun yaklaşık %20’nin oksidasyon ile metabolize edildiği hesaplanmıştır. İn vitro çalışmalar, CYP1A2 ve CYP2C8’i eltrombopag’ın oksidatif metabolizmasından sorumlu izoenzimler olduğunu ileri sürmektedir.
Glukuronidasyon için sorumlu izoenzimler olarak üridin difosfoglukuronil transferaz UGT1A1 ve UGT1A3 tanımlanmış olup bölünme yolağı için alt gastrointestinal kanaldaki bakterilerin sorumlu olabileceği belirtilmiştir.

Eliminasyon:

Emilen eltrombopag yoğun şekilde metabolize edilmektedir. Eltrombopag atılımının temel yolağı feçes (%59) olup dozun %31’i idrarda metabolitler olarak saptanmıştır. Değişmemiş ana

bileşik (eltrombopag) idrarda saptanmamıştır. Feçes yoluyla atılan değişmemiş eltrombopag dozun yaklaşık %20’sini oluşturmaktadır. Eltrombopag’ın plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 21-32 saattir.

Farmakokinetik etkileşimler

İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre glukuronidasyon eltrombopag metabolizmasında minör bir rol oynamaktadır. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan çalışmalarda eltrombopag glukuronidasyonundan sorumlu enzimler olarak UGT1A1 ve UGT1A3 tanımlanmıştır. Eltrombopag in vitro ortamda bazı UGT enzimlerini inhibe etmektedir.
Eltrombopag ve birlikte uygulanması olası ilaçların glukuronidasyonunda bireysel UGT enzimlerinin katkısı sınırlı olduğundan glukuronidasyonu içeren klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.

İnsanlarda radyo işaretli eltrombopag ile yapılan bir çalışmaya göre eltrombopag dozunun yaklaşık %21’i oksidatif metabolizmaya maruz kalabilir. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan çalışmalarda eltrombopag oksidasyonu için sorumlu enzimler olarak CYP1A2 ve CYP2C8 tanımlanmıştır. Eltrombopag in vitro ve in vivo verilere göre CYP enzimlerini inhibe etmez veya indüklemez (bkz bölüm 4.5).

İn vitro çalışmalar eltrombopagın bir OATP1B1 ve BCRP taşıyıcı inhibitörü olduğunu ve eltrombopagın bir klinik ilaç etkileşim çalışmasında OATP1B1 ve BCRP sübstratı rosuvastatin maruziyetini artırdığını göstermektedir (bkz bölüm 4.5). Eltrombopag klinik çalışmalarında statinlerin dozunun %50 azaltılması önerilmektedir.

Eltrombopag demir, kalsiyum, magnezyum, alüminyum, selenyum ve çinko gibi polivalan katyonları şelatlamaktadır (bkz bölüm 4,2 ve 4.5).

Tek doz 50 mg eltrombopag bir standart yüksek kalorili, süt ürünleri ve yüksek oranda yağ içeren kahvaltı ile birlikte alındığında plazma eltrombopag EAA0_» ve Cmaks değerini düşürmüştür. Bununla birlikte düşük kalsiyum içeren gıdalar [< 50 mg kalsiyum] kalori ve yağ içeriğinden bağımsız şekilde plazma eltrombopag maruziyetini anlamlı şekilde etkilememiştir (bkz bölüm 4.2 ve 4.5).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İnsanlarda uygulandıktan sonra eltrombopag mutlak oral biyoyararlanımı gösterilmemiştir.
Üriner atılım ve feçeste elimine edilen metabolitlere göre 75 mg eltrombopag çözeltisinin tek doz olarak uygulanmasını takiben ilaç ile ilişkili materyalin oral biyoyararlanımının en az %52 olduğu hesaplanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği böbrek yetmezliği bulunan erişkin deneklere eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAA0_^ değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan deneklerde %32 ila %36 daha düşük olup şiddetli böbrek yetmezliği olan deneklerde %60 daha düşüktür.
Böbrek yetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı bir

örtüşme ve belirgin değişkenlik mevcuttu. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için bağlanmamış eltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda eltrombopag dikkatli kullanılmalı ve hastalar örneğin serum kreatinin testi ve/veya idrar analizi yapılarak yakından izlenmelidir (bkz bölüm 4,2).

Karaciğer Yetmezliği:

Eltrombopag farmakokinetiği karaciğer yetmezliği bulunan erişkin hastalara eltrombopag uygulandıktan sonra incelenmiştir. Tek doz 50 mg uygulandıktan sonra eltrombopag EAA0_^ değeri sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan deneklerde %41 daha yüksek olup orta şiddette ila şiddetli böbrek yetmezliği olan deneklerde %80 ila %93 daha yüksektir.
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında maruziyette anlamlı bir örtüşme ve belirgin değişkenlik mevcuttur. Proteine yüksek oranda bağlanan bu tıbbi ürün için bağlanmamış eltrombopag (aktif) konsantrasyonları ölçülmemiştir. Bu nedenle eltrombopag, beklenen yarar portal venöz tromboz için tanımlanan riskten daha fazla olmadıkça orta şiddette ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru > 7) kullanılmamalıdır (bkz bölüm 4,2 ve 4,4).

Irk:

Doğu Asya ırkının eltrombopag farmakokinetiği üzerindeki etkisi 111 sağlıklı erişkin (31 Doğu Asyalı) ve 88 ITP hastasında (18 Doğu Asyalı) yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak değerlendirilmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi hesaplamalarına göre Doğu Asyalı (Örn: Japon, Çinli, Tayvanlı ve Koreli) ITP hastalarında temelde Beyaz ırktan olan Doğru Asyalı olmayan hastalara kıyasla eltrombopag EAA(0_T) değerleri vücut ağırlığı farklarına göre bir ayarlama olmaksızın yaklaşık %87 daha yüksektir (bkz bölüm 4.2).

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Eltrombopag sıçan, fare veya köpeklerde özel TPO reseptör özgünlüğü nedeniyle trombosit üretimini stimüle etmemektedir. Bu nedenle söz konusu hayvanlardaki veriler üreme ve karsinojenisite çalışmaları dahil insanlarda eltrombopag farmakolojisi ile ilişkili potansiyel yan etkileri tamamen modellememektedir.

Tedavi ile ilişkili katarakt kemirgenlerde saptanmış olup doza ve zamana bağlı bulunmuştur.
EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin >6 katı maruziyette farelerde 6 ve sıçanlarda 28 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir. EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin >4 katı maruziyette farelerde 13 ve sıçanlarda 39 haftalık dozlamdan sonra katarakt gözlenmiştir.
Katarakt köpeklerde 52 haftalık dozlamdan sonra gözlenmemiştir (EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 3 katı). Bu bulguların klinik anlamlılığı bilinmemektedir (bkz bölüm 4.4).

Renal tübüler toksisite fareler ve sıçanlarda genelde morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen maruziyetlerde 14 güne kadar süren çalışmalarda gözlenmiştir. Tübüler toksisite ayrıca farelerde 25, 75 ve 150 mg/kg/gün dozlarında 2 yıllık oral karsinojenisite çalışmasında da gözlenmiştir.
Bu etkiler daha düşük dozlarda daha az şiddetli olup çeşitli rejeneratif değişiklikler ile

karakterizedir. En düşük dozdaki maruziyet EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 1.2 katı olarak bulunmuştur. Renal etkiler EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin sırasıyla 4 ve 2 katı maruziyetlerde sıçanlarda 28 hafta ve köpeklerde 52 hafta sonra gözlenmemiştir. Bu bulguların klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

Morbidite ve mortalite ile ilişkilendirilen veya kötü tolere edilen dozlarda fare, sıçan ve köpeklerde sıklıkla serum karaciğer enzimlerinde bir artışın eşlik ettiği hepatosit dejenerasyonu ve/veya nekrozu gözlenmiştir. EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin sırasıyla 4 veya 2 katı maruziyetlerde sıçanlarda (28 hafta) ve köpeklerde (52 hafta) kronik dozlamdan sonra hepatik etkiler gözlenmemiştir.

Sıçan ve köpeklerde kötü tolere edilen dozlarda (EAA’ya göre insanlardaki maksimum klinik maruziyetin > 10 katı), kısa süreli çalışmalarda retikülosit sayımında azalma ve rejeneratif kemik iliği eritroid hiperplazisi (sadece sıçanlarda) gözlenmiştir. EAA’ya göre insanlarda maksimum klinik maruziyetin 2 ila 4 katı olan maksimum tolere edilen dozlarda sıçanlarda 28 hafta, köpeklerde 52 hafta ve farelerde 2 yıla kadarki dozlamlardan sonra eritrosit kütlesi veya retikülosit sayımlarında herhangi bir önemli etki söz konusu değildir.

Sıçanlarda tolere edilemeyen 60 mg/kg/gün dozunda (EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 6 katı) 28 haftalık bir toksisite çalışmasında endosteal hiperostoz gözlenmiştir.
EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 4 katı yaşamboyu (2 yıl) maruziyette fare veya sıçanlarda kemik değişikliği mevcut değildir.

Eltrombopag farelerde 75 mg/kg/gün veya sıçanlarda 40 mg/kg/gün dozlarına kadar (EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin sırasıyla 4 ve 5 katı) karsinojenik değildir. Eltrombopag bir bakteri mutasyon testi veya sıçanlarda yapılan iki in vivo testte mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır (mikronükleus ve programlanmamış DNA sentezi, Cmaks’a göre insanlardaki klinik maruziyetin 10 katı). İn vitro fare lenfoma testinde eltrombopag marjinal anlamda pozitif bulunmuştur (mutasyon frekansında < 3 kat artış). Bu in vitro ve in vivo bulgular eltrombopag’ın insanlar için bir genotoksik risk oluşturmadığını düşündürmektedir.

Eltrombopag sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik değildir. Eltrombopag sıçanlarda 20 mg/kg/gün’e kadarki dozlarda (EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 2 katı) dişilerde fertilite, erken embriyonik gelişim veya embriyofetal gelişimi etkilememiştir. Tavşanlarda 150 mg/kg/gün’e kadarki dozlarda (EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 0.5 katı) embriyofetal gelişim üzerinde bir etki mevcut değildir. Bununla birlikte, sıçanlarda maternal toksik 60 mg/kg/gün dozlarında (EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 6 katı), eltrombopag uygulanımı dişi fertilite çalışmasında embriyoletalite (artan preimplantasyon ve postimplantasyon kaybı), azalan fetal vücut ağırlığı ve gravid uterin ağırlığı ve embriyofetal gelişim çalışmasında daha düşük servikal kosta insidansı ve her iki çalışmada daha düşük fetal vücut ağırlığı ile ilişkilendirilmiştir. Eltrombopag sıçanlarda test edilen en yüksek 40 mg/kg/gün dozunda (EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 3 katı) erkeklerde fertiliteyi etkilememiştir. Sıçanlarda prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında maternal toksik olmayan dozlarda (10 ve 20 mg/kg/gün) F0 dişi sıçanlarda gebelik, partürisyon veya laktasyonda istenmeyen etki gözlenmemiş olup yavrularda (F1) büyüme, gelişim, nörodavranış veya üreme fonksiyonunda da etki gözlenmemiştir. Eltrombopag ürünün F0 annelere uygulanmasını takiben 22 saatlik numune alma periyodunda tüm F1 sıçan yavrularının plazmasında tespit edilmiş olup sıçanlarda eltrombopag maruziyetinin olasılıkla laktasyon aracılığıyla gerçekleştiğini düşündürmektedir.

İn vitro eltrombopag çalışmaları potansiyel bir fototoksisite riski düşündürmemekle birlikte kemirgenlerde kütanöz fototoksisite (EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin 10 katı) veya oküler toksisite (EAA’ya göre insanlardaki klinik maruziyetin > 5 katı) kanıtına rastlanmamıştır.
Ayrıca 36 denekte yapılan bir klinik farmakoloji çalışmasında eltrombopag 75 mg dozunun uygulanmasından sonra fotosensitivitenin arttığına ilişkin kanıt bulunmamaktadır. Bu ölçüm geciken fototoksik endeksle yapılmıştır. Bununla birlikte spesifik klinik dışı çalışma yapılmadığından potansiyel fotoallerji riski göz ardı edilemez.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.