4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Gestasyon yaşı 34 haftanın altında olan preterm yenidoğan bebeklerde hemodinamik olarak

anlamlı patent duktus arteriyozus tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

PEDİAVER ile tedavi yalnızca yenidoğan yoğun bakım ünitesinde, deneyimli bir neonatoloji uzmanının gözetimi altında yürütülmelidir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Bir tedavi kürü, PEDİAVER'in 24 saat aralıklarla verilen üç intravenöz enjeksiyonu olarak tanımlanmaktadır. İlk enjeksiyon yaşamın ilk 6 saati sonrasında verilmelidir.

İbuprofen dozu aşağıdaki gibi vücut ağırlığına göre ayarlanmaktadır:

− Birinci enjeksiyon: 10 mg/kg,

− İkinci ve üçüncü enjeksiyonlar: 5 mg/kg.

Birinci veya ikinci doz sonrasında anüri veya bariz oligüri ortaya çıkarsa, bir sonraki doz idrar

çıkışı normal seviyelere dönene kadar bekletilmelidir.

Duktus arteriozus son enjeksiyondan 48 saat sonra kapanmıyorsa veya yeniden açılıyorsa, yukarıdaki gibi 3 dozluk ikinci bir kür verilebilir.

İkinci tedavi rejiminde de durum değişmezse, patent duktus arteriozus cerrahisi gereklidir.

Uygulama şekli:

Yalnızca intravenöz kullanıma yöneliktir.

PEDİAVER 15 dakika boyunca kısa infüzyon halinde, tercihen seyreltilmeden uygulanmalıdır. Gerekirse, enjeksiyon hacmi 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi veya 50 mg/mL (%5) glukoz enjeksiyonluk çözeltisi ile ayarlanmalıdır. Çözeltinin kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

Enjekte edilen toplam çözelti hacmi hesaplanırken uygulanan toplam günlük sıvı hacmi hesaba katılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:‌

Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğunda kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Yeni doğanda gözlerde ve ciltte yeni doğan sarılığı belirtileri dahil, karaciğer hastalığını gösteren durumlarda dikkatle kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Preterm yenidoğan bebeklerde kullanım içindir.

Geriyatrik popülasyon:

Yenidoğan bebeklerde kullanılması nedeniyle geçerli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

PEDİAVER uygulaması öncesinde, hemodinamik olarak anlamlı patent duktus arteriyozus'un saptanması ve pulmoner hipertansiyon ve duktusa bağımlı konjenital kalp yetmezliğinin kapsam dışı bırakılması amacıyla uygun ekokardiyografik muayenenin yapılması gerekmektedir.

Gestasyon yaşı 28 haftanın altında olan preterm yenidoğan bebeklerde yaşamın ilk 3 gününde (doğumdan sonra 6 saat içerisinde başlayarak) profilaktik kullanımının pulmoner ve renal advers olaylarla ilişkili bulunmuş olması nedeniyle, PEDİAVER gebelik yaşı ne olursa olsun profilaktik olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Özellikle, ilk infüzyondan sonra bir saat içerisinde 3 bebekte pulmoner hipertansiyonun eşlik ettiği şiddetli hipoksemi rapor edilmiş ve inhalasyonla nitrik oksit terapisi başlatıldıktan sonra 30 dakika içerisinde tersine dönmüştür.

PEDİAVER infüzyonu sırasında veya uygulamayı takiben hipoksemi oluşursa, pulmoner basınca yakın dikkat gösterilmesi gerekir.

İbuprofenin bilirubini albumine bağlanma bölgesinden ayırdığı in vitro olarak gösterilmiş olduğundan, prematüre yenidoğan bebeklerde bilirubin ensefalopatisine yönelik risk artabilir (bkz. bölüm 5.2). Bu nedenle, ibuprofen bilirubin konsantrasyonları belirgin düzeyde yükselmiş bebeklerde kullanılmamalıdır.

İbuprofen, steroid olmayan anti-inflamatuvar (NSAİİ) bir ilaç olarak olağan enfeksiyon işaretlerini ve semptomlarını maskeleyebilir. Bu nedenle, PEDİAVER enfeksiyon varlığında dikkatli kullanılmalıdır (ayrıca bkz. bölüm 4.3).

PEDİAVER, ekstravazasyondan ve sonuçta dokularda potansiyel olarak oluşabilecek irritasyondan kaçınılması için dikkatle uygulanmalıdır.

İbuprofen, trombosit agregasyonunu inhibe edebileceğinden, prematüre yenidoğanların kanama

işaretleri açısından izlenmesi gerekmektedir.

İbuprofen, aminoglikozidlerin klerensini azaltabilmesi nedeniyle, ibuprofen ile eş zamanlı uygulama sırasında serum seviyelerinin sıkı şekilde araştırmasının yapılması önerilmektedir.

Hem renal hem de gastrointestinal fonksiyonların dikkatli olarak izlenmesi önerilir.

Gestasyon yaşı 27 haftanın altında olan preterm yenidoğan bebeklerde, duktus arteriyozus'un kapanma oranının (%33 ila %50) önerilen doz küründe düşük olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Bu tıbbi ürün her 2 mL dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani

esasında “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

PEDİAVER ile birlikte aşağıdaki ilaçların birlikte kullanılması önerilmemektedir:

Diüretikler: İbuprofen diüretiklerin etkisini azaltabilir; diüretikler NSAİİ'lerin dehidre

olmuş hastalara nefrotoksisite riskini artırabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C (3. Trimesterde D'dir.)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalmayı düşünen kadınlarda veya gebeliğin birinci veya ikinci trimesterinde olan kadınlarda ibuprofen kullanılması durumunda, uygulanacak dozun mümkün olduğunca düşük ve tedavi süresinin mümkün olduğunca kısa tutulması gerekmektedir.

Gebelik dönemi

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, gebeliği ve/veya embriyo/fetal gelişimi olumsuz etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, gebeliğin erken döneminde prostaglandin sentez inhibitörü kullanımından sonra düşük ve kardiyak malformasyon gastroşizis riskinde bir artış göstermektedir. Kardiyovasküler malformasyonun mutlak riski

%1'den daha düşük düzeylerden yaklaşık olarak %1,5'e yükselmiştir. Riskin tedavi dozu ve süresi ile yükseldiğine inanılmaktadır. Hayvanlarda, prostaglandin sentez inhibitörü uygulamasının pre ve post-implantasyon kayıplarında artış ve embriyo/fetal ölümlerle sonuçlandığını gösterilmiştir. Ayrıca, organogenez döneminde prostaglandin sentez inhibitörü verilen hayvanlarda kardıyovasküler malformasyonlar da dahil olmak üzere çeşitli malformasyonların sıklığında artışlar bildirilmiştir. Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, kesin olarak gerekli olmadıkça ibuprofen verilmemelidir. Gebe kalmaya çalışan veya gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde bulunan bir kadına verilirse, doz mümkün olduğu kadar düşük ve tedavi süresi mümkün olduğu kadar kısa tutulmalıdır.

Üçüncü trimester esnasında bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüsü aşağıdakilere maruz bırakabilir:

Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmoner

hipertansiyon),

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bu ürün yeni doğan bebeklerde kullanıldığından geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Şu an hem İbuprofen ile ilgili literatürlerden hem de orijinatör ürün ile yapılan klinik çalışmalardan elde edilen yaklaşık 1000 preterm yenidoğana ait veriler mevcuttur. Preterm yenidoğanlarda raporlanan advers etkilerin nedenselliğinin değerlendirilmesi zordur. Bunun nedeni advers olayların patent duktus arteriyozus'un hemodinamik sonuçları ve bunun yanı sıra ibuprofenin doğrudan etkileri ile ilgili olabilmesidir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100, <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000, <1/100), seyrek (≥1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers etkiler her sıklık grubu içerisinde ciddiyetlerine göre azalan bir sıra ile sunulmuştur.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Trombositopeni, nötropeni

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : İntraventriküler hemoraji, periventriküler lökomalazi

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Bronkopulmoner displazi* Yaygın : Pulmoner hemoraji Yaygın olmayan : Hipoksemi*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Nekrotizan enterokolit, intestinal perforasyon

Yaygın olmayan : Gastrointestinal hemoraji Bilinmiyor : Gastrik perforasyon

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın : Oligüri, sıvı retensiyonu, hematüri

Yaygın olmayan : Akut böbrek yetmezliği

Araştırmalar

Çok yaygın : Kan kreatinin düzeyinde artışı, kan sodyum seviyelerinde azalma

* Gestasyon yaşı 35 haftanın altında olan 175 preterm yenidoğan bebeği kapsayan klinik küratif bir çalışmada, 36 hafta konsepsiyon sonrası yaşta bronkopulmoner displazi insidansı indometazin için 13/81 (%16), buna karşılık ibuprofen için 23/94 (%24) olarak bulunmuştur.

İbuprofen 5 mg/mL enjeksiyonluk çözeltisinin yaşamın ilk 6 saatinde profilaktik olarak uygulandığı bir klinik çalışmada, gestasyon yaşı 28 haftanın altında olan 3 yenidoğan bebekte pulmoner hipertansiyonun eşlik ettiği şiddetli hipoksemi rapor edilmiştir. Bu durum ilk infüzyondan sonra bir saat içerisinde ortaya çıkmış ve nitrik oksit inhalasyonundan sonra 30 dakika içerisinde tersine dönmüştür. Ayrıca İbuprofen 5 mg/ml enjeksiyonluk çözeltinin terapötik ortamda prematüre yeni doğanlara uygulandığı yerlerde pazarlama sonrası pulmoner hipertansiyon raporlarına rastlanmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Preterm yenidoğan bebeklerde intravenöz ibuprofen ile rapor edilen herhangi bir doz aşımı vakası bulunmamaktadır.

Bununla birlikte oral ibuprofen uygulanan bebeklerde ve çocuklarda doz aşımı tarif edilmiştir: MSS depresyonu, nöbet, gastrointestinal rahatsızlıklar, bradikardi, hipotansiyon, apne, anormal böbrek fonksiyonu, hematüri gözlenmiştir.

Aşırı doz aşımının (1000 mg/kg üzeri dozlara kadar) komayı, metabolik asidozu ve geçici böbrek yetmezliğini uyardığı rapor edilmiştir. Tüm hastalar geleneksel tedavi ile iyileşmiştir. Yalnızca bir kayıtlı ölüm vakası yayımlanmıştır: 469 mg/kg doz aşımı sonrasında 16 aylık bir çocuk

nöbetlerin eşlik ettiği apne epizodu ve ölümcül aspirasyon pnömonisi geliştirmiştir. İbuprofen doz aşımı başlıca destekleyici tedavi ile kontrol edilir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.