5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

i

Farmakoterapötik grup: Antiprüritikler (Antihistaminikler, Anestezikler ve diğerleri)

ATC kodu: D04AB01

Difenhidramin HCl, monoetanol amin türevi antimuskarinik ve sedatif etkileri olan sedatif antihistamindir. Ürtiker, anjiyoödem, pruritus gibi alerjik cilt hastalıklarının semptomatik

olarak rahatlatılmasında kullanılır. Difenidramin HCl'in güçlü antiprüritik ve antihistaminik etkileri vardır. Topikal olarak % 1-2 oranında kullanılır.

Lidokain uyarının başlaması ve iletilmesi için gereken iyon akışını inhibe ederek sinir hücresi membranını stabilize eder ve lokal anestezi oluşumunu sağlar. Lidokainin yüksek plazma düzeylerine ulaşması kalp debisi, total periferik direnç ve ortalama kan basıncında değişikliklere neden olur. Bu değişiklikler, lokal anestezik ilacın kardiyovasküler sistemin çeşitli bileşenleri üzerine doğrudan depresan etkili olarak sinir liflerinin bloke edilmesine bağlı olabilir.

Çinko oksit, zayıf antiseptik özellikleri olan hafif bir astrenjandır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Çinko Oksit:

Emilim:

Topikal kullanım için üretildiği ve sistemik emilim göstermesi beklenmediğinden uygulanabilir değildir.

Dağılım:

Sistemik emilim göstermesi beklenmediğinden uygulanabilir değildir. Biyotransformasyon:

Sistemik emilim göstermesi beklenmediğinden uygulanabilir değildir. Eliminasyon:

Sistemik emilim göstermesi beklenmediğinden uygulanabilir değildir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Doğrusallığı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Lidokain Hidroklorür:

Emilim:

Lokal olarak uygulandığında lidokain hidroklorür oldukça çabuk absorpsiyona uğrar. Lidokain topikal uygulamayı takiben mukoz membranlardan emilebilir. Emilim hızı ve miktarı; uygulama bölgesi, süresi, konsantrasyon ve toplam dozaja bağlıdır.

Dağılım:

Lidokain'in plazma proteinlerine bağlanması, ilaç konsantrasyonu ile ilişkilidir ve bağlı fraksiyon artan ilaç konsantrasyonu ile düşer. Lidokain 1-4 mikrogram/ml serbest baz konsantrasyonunda, %60-80 oranında proteinlere bağlı bulunur. Bağlanma aynı zamanda alfa-

1-asit-glikoprotein plazma konsantrasyonuna bağlıdır. Lidokain, kan-beyin ve plasental bariyerleri büyük ihtimalle pasif difüzyon ile geçer.

Biyotransformasyon:

Lidokain ilk geçiş eliminasyonuna uğrar. Eliminasyon esas olarak karaciğerde metabolize edilmek suretiyledir. Karaciğerde hızla biyotransformasyona uğrar ve metabolitler halinde ayrılır. Metabolite dönüşen lidokain'in % 90'ı karaciğerde metabolize olur. Metabilite dönüşmeden kalan kısımlar ise böbrekler yoluyla atılır.

Eliminasyon:

Lidokain'in yaklaşık % 10'u böbrekler yoluyla değişmeden atılır. İdrarda rastlanan başlıca metaboliti 4-hidroksi-2,6 dimetilanilin'in bir konjugatıdır. Lidokian metabolizmasına ilişkin çalışmalarda, intravenöz bolus lidokain enjeksiyonunu takiben lidokain'in eliminasyon yarılanma ömrü 1,5-2 saat olarak gösterilmiştir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Geçerli değildir.

Difenhidramin Hidroklorür:

Emilim:

Oral uygulamayı takiben difenhidramin bağırsakta iyi absorbe edilir. 50 mg dozu takiben difenhidramin pik (doruk) serum seviyelerine 2 ile 2,5 saatte ulaşır.

Dağılım:

Difenhidramin MSS dahil olmak üzere tüm vücuda dağılır. 50 mg oral dozu takiben difenhidramin dağılım hacmi 3,3 ile 6,81/kg'dır ve %78'i plazma proteinlerine bağlanır. Metabolik akıbeti üzerine çok az veri bulunmaktadır. Diğer antihistaminikler gibi ilaç, vücut organlarına geniş bir şekilde dağılır, plesentaya geçer.

Biyotransformasyon:

Difenhidramin, hızlı bir şekilde ve neredeyse tamamiyle metabolize olur. N-demetil ve N,N- didemetil türevlerine dealkile olur. 50 mg oral difenhidramin dozu için plazma klerens değerleri 600-1300 ml/dk'dır ve terminal yarılanma ömrü 3,4-9,3 saat arasında değişir.

Eliminasyon:

Az miktarda değişmemiş halde idrar ile atılır. Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum: Doğrusallığı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Orta-ciddi böbrek yetmezliğinde doz aralığının glomerül filtrasyon hızına bağlı olarak uzatılması gerektiği tespit edilmiştir.

Kronik karaciğer hastalığı olanlarda intravenöz 0,8 mg/kg difenhidramin uygulanmasında hastalığın ciddiyeti ile paralel ölçüde yarılanma-ömrünün uzadığı tespit edilmiştir. Ancak ortalama plazma klerens ve açık dağılım volümü anlamlı ölçüde değişmemiştir.

Ciddi karaciğer hastalığı olanlarda lidokain metabolize olamayacağı için toksik kan konsantrasyonuna ulaşma riski artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenite:

Yapılan geniş ölçekli testler difenhidramin'in mutajenik potansiyeli olmadığını göstermiştir. Lidokain HCl salmonella/memeli mikrozom testinde mutajenik bulunmamıştır. İnsan lenfositlerinde kromozom sapma testinde ve fare mikronukleus testinde klastojenik değildir. 2,6-ksilidin ve lidokain metabolitini mutajenitesi karma sonuçlu farklı testlerde çalışılmıştır. Sadece metabolik aktivasyon şartlarındaki Ames testinde bileşik zayıf mutajenik bulunmuştur. İlave olarak, aktivasyonlu veya aktivasyonsuz timidin kinaz yerinde indüklenmiş kromozom sapmasında ve solüsyon konsantrasyonunun 1,2 mg/ml olduğu kardeş kromotografik değişimlerde 2,6-ksilidin mutajenik olduğu gözlenmiştir.

İn vitro Syrian kobay embriyo hücrelerinde; çinko ile morfolojik transformasyon, “unscheduledâ€� DNA sentezi ve kız kardeş kromatid değişimi pozitif bulunmuştur. Karsinojenite:

Her ne kadar hayvan çalışmalarında bu tip bir etki gözükmemiş olsa bile, difenhidramin'in karsinojenik potansiyelini tespit etmek için yetersiz bilgi mevcuttur.

Lidokainin minör metaboliti olan 2,6-ksilidin, sıçanlarda karsinojenik bulunmuştur. Ancak topikal lidokain uygulanmasında bu metabolitin kan konsantrasyonu göz ardı edilebilir.

Teratojenite:

Sıçan, tavşan ve farelerde yapılan çalışmalarda difenhidramin uygulamasının anlamlı teratojenik etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

Yüksek amniyotik sıvı ya da maternal serum çinko konsantrasyonu ile fötal nöral tup defekti arasında ilişki olabileceği öne sürülmüş, ancak kanıtlanamamıştır. 85 kontrol ile 82 etkilenmiş gebelik kıyaslandığında serum çinko konsantrasyonu ile nöral tup defekti arasında bir ilişki bulunmamıştır.

Doğurganlık:

Fareler üzerinde yapılan bir çalışmada doğurganlığın azaldığı tespit edilmiş olsa bile, difenhidramin'in doğurganlık üzerinde olan etkisini gösteren yeterli bilgi mevcut değildir. Lidokain pomad uygulamasının doğurganlık üzerine olan etkisi çalışılmamıştır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.