5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler ATC kodu: B02BX04

Etki mekanizması

NPLATE, trombosit üretimini artırmak için TPO reseptörü yoluyla (cMpl olarak da bilinir) hücre içi transkripsiyonel mekanizmalara sinyal gönderen ve aktive eden bir Fc-peptit füzyon

proteinidir (peptikor). Peptikor molekülü bir insan immünoglobulini IgG1 Fc alanından oluşur ve her bir tek zincirli alt birim, 2 TPO reseptör bağlayıcı alana sahip olan bir peptit zincirine C ucundan kovalent bağ ile bağlıdır.

NPLATE, endojen TPO ile herhangi bir aminoasit dizisi homolojisine sahip değildir. Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda hiçbir anti-romiplostim antikor endojen TPO ile çapraz reaksiyona girmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Romiplostimin güvenliliği ve etkililiği 3 yıla varan sürekli tedavi süresince değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda uygulanan romiplostim tedavisi trombosit sayısında doza bağlı artışlar ile sonuçlanmıştır. Trombosit sayısı üzerinde maksimum etkiye erişilene kadar geçen süre yaklaşık 10-14 gündür ve dozdan bağımsızdır. ITP'li hastalarda 1 ila 10 mcg/kg'lik tek bir subkutan romiplostim dozunun ardından pik trombosit sayısının 2 ila 3 haftalık bir periyodda başlangıçtaki trombosit sayısından 1,3 ila 14,9 kat daha fazla olduğu ve yanıtın hastalar arasında değişkenlik sergilediği görülmüştür. 1 veya 3 mcg/kg'lik 6 haftalık romiplostim dozu almış olan ITP'li hastaların çoğunda trombosit sayılarının 50 ila 450 × 10/L aralığında olduğu görülmüştür. ITP klinik çalışmalarında romiplostim alan 271 hastanın 55'i (%20) 65 yaş ve üzeri ve 27'si (%10) 75 yaş ve üzeri idi. Plasebo kontrollü çalışmalarda yaşlı hastalarla daha genç hastalar arasında güvenlilik veya etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

Plasebo kontrollü pivot çalışmalarda elde edilen sonuçlar

Romiplostimin güvenlilik ve etkililiği, çalışmaya katılmadan önce en az bir tedavi tamamlanmış ve bu ITP hastaları spektrumunun temsilcisi olan, yetişkin, ITP hastalarında iki placebo-kontrollü, çift kör çalışmada incelenmiştir.

Çalışma 1 (20030212) splenektomi yapılmamış olan ve daha önceki tedavilere yeterli yanıt vermemiş veya önceki tedavileri tolare edememiş hastaları incelemiştir. Hastalar çalışmaya katıldıkları anda yaklaşık 2 yıldır ITP tanısı almıştır. Hastalar, çalışmaya katılmadan önce medyan 3 (1 ila 7 aralığında) ITP tedavisi görmüştür. Daha önceki tedaviler kortikosteroidler (tüm hastaların %90'ı), immunoglobulinler (%76), rituksimab (%29), sitotoksik tedaviler (%21), danazol (%11) ve azatiyoprindir (%5). Hastaların çalışmaya başlandığındaki medyan trombosit sayısı 19 × 10/L'dir.

Çalışma 2 (20030105) splenektomi yapılmış ve trombositopenisi devam eden hastaları incelemiştir. Hastalara çalışmaya katıldıkları anda yaklaşık 8 yıldır ITP teşhisi almıştır. Splenektomiye ek olarak, hastalar çalışmaya katılmadan önce medyan 6 (3 ila 10 aralığında) ITP tedavisi görmüştür. Daha önceki tedaviler kortikosteroidler (tüm hastaların %98'i), immunoglobulinler (%97), rituksimab (%71), danazol (%37), sitotoksik tedaviler (%68) ve azatiyoprindir (%24). Hastaların çalışmaya başladığındaki medyan trombosit sayısı 14 × 10/L'dir.

Her iki çalışma da benzer biçimde dizayn edilmiştir. Hastalar (≥ 18 yaş) 2:1 oranında, başlangıç dozu 1 mcg/kg romiplostim veya placebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Hastalara 24 hafta boyunca, haftada bir kez olmak üzere tek subkutan enjeksiyon uygulanmıştır. Dozlar trombosit sayıları korunacak şekilde (50 ila 200 × 10/L) ayarlanmıştır. Her iki çalışmada da etkililik, sürekli trombosit yanıtına ulaşan hasta oranındaki artış ile tespit edilmiştir. Mediyan ortalama haftalık doz, splenektomi uygulanmış hastalar için 3 mcg/kg, splenektomi uygulanmamış hastalar içinse 2 mcg/kg olmuştur.

Her iki çalışmada da romiplostim alan hastaların anlamlı düzeyde daha yüksek bir oranı plasebo alan hastalara kıyasla sürdürülebilen bir trombosit yanıtına ulaşmıştır. Plasebo kontrollü çalışmalarda romiplostim, 6 aylık tedavi periyodunda çalışmanın ilk 4 haftasının ardından hastaların %50 ila %70'inde trombosit sayılarını ≥ 50 × 10/L'de idame ettirmiştir. Plasebo grubunda hastaların %0 ila %7'si 6 aylık tedavi sırasında bir trombosit yanıtı elde edebilmiştir. Kilit etkililik sonlanma noktalarının bir özeti aşağıda sunulmaktadır.

Plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen kilit etkililik sonuçlarının özeti

	Çalışma 1 splenektomi yapılmamış hastalar		Çalışma 2 splenektomi yapılmış hastalar		Kombine çalışma 1 & 2
	Romiplostim (n = 41)	Plasebo (n = 21)	Romiplostim (n = 42)	Plasebo (n = 21)	Romiplostim (n = 83)	Plasebo (n = 42)
Sürekli trombosit yanıtı olan hasta sayısı (%)	25 (%61)	1 (%5)	16 (%38)	0 (%0)	41 (%50)	1 (%2)
(% 95 CI)	(%45; %76)	(%0; %24)	(%24; %54)	(%0; %16 )	(%38; %61)	(%0; %13)
p-değeri	< 0,0001		0,0013		< 0,0001
Genel trombosit yanıtı olan hasta sayısı (%)	36 (%88)	3 (%14)	33 (%79)	0 (%0)	69 (%83)	3 (%7)
(% 95 CI)	(%74; %96)	(%3; %36)	(%63; %90)	(%0; %16 )	(%73; %91)	(%2; %20)
p-değeri	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
Trombosit yanıtlı ortalama hafta sayısı	15	1	12	0	14	1
(SS)	3,5	7,5	7,9	0,5	7,8	2,5
p-değeri	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
Kurtarıcı tedavisi gereken hasta sayısı (%)	8 (%20)	13 (%62)	11 (%26)	12 (%57)	19 (%23)	25 (%60)
(% 95 CI)	(%9; %35)	(%38; %82 )	(%14;%42)	(%34; %7 8)	(%14; %33)	(%43; %74)
p-değeri	0,0010		0,0175		< 0,0001

	Çalışma 1 splenektomi yapılmamış hastalar		Çalışma 2 splenektomi yapılmış hastalar		Kombine çalışma 1 & 2
	Romiplostim (n = 41)	Plasebo (n = 21)	Romiplostim (n = 42)	Plasebo (n = 21)	Romiplostim (n = 83)	Plasebo (n = 42)
Sabit doz ile sürekli trombosit yanıtı olan hasta sayısı (%)	21 (%51)	0 (%0)	13 (%31)	0 (%0)	34 (%41)		0 (%0)
(% 95 CI)	(%35; %67)	(%0; %16)	(%18; %47)	(%0; %16 )	(%30; %52)		(%0; %8)
p-değeri	0,0001		0,0046		< 0,0001

Splenektomi uygulanmamış olan hastalarda standart tedaviye (SOC) kıyasla olan çalışma sonuçları

Çalışma S3 (20060131), romiplostim veya standart tıbbi tedavi (SOC) niteliğindeki yaklaşımın uygulandığı ve yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiş olan açık etiketli, randomize, 52 haftalık bir çalışmadır. Bu çalışmada trombosit sayıları < 50 × 10/L olan ve splenektomi uygulanmamış olan ITP'li hastalar değerlendirilmiştir. 3 mcg/kg şeklinde bir dozla başlanarak ve trombosit sayılarını 50 ile 200 × 10/L arasında korumak üzere çalışma boyunca 1-10 mcg/kg aralığında ayarlama yapılarak 157 hastaya subkutan (SC) enjeksiyonla haftada bir romiplostim uygulanmıştır, 77 hasta standart kurumsal protokole göre tedavi edilmiş veya terapötik kılavuzlara uygun şekilde standart tedaviler almıştır.

Splenektomiye ilişkin genel hasta insidansı oranı romiplostim grubunda %8,9 (157 hastanın 14'ü) standart tedavi (SOC) grubunda ise %36,4 (77 hastanın 28'i) olarak belirlenmiştir ve olasılık oranı (romiplostim ile SOC karşılaştırması) 0,17 (%95 CI: 0,08; 0,35) olarak hesaplanmıştır.

Tedavi başarısızlığına ilişkin genel hasta sayısı esaslı insidans oranı romiplostim grubunda

%11,5 (157 hastanın 18'i) SOC grubunda ise %29,9 (77 hastanın 23'ü) olarak belirlenmiştir ve olasılık oranı (romiplostim ile SOC karşılaştırması) 0,31 (%95 CI: 0,15; 0,61) olarak hesaplanmıştır.

Romiplostim grubuna randomize edilmiş olan 157 hastanın üçü romiplostim almamıştır. Romiplostim alan 154 gönüllü için medyan toplam romiplostim maruziyeti 52 haftadır ve

verilen aralık 2 ila 53 haftadır. En sık kullanılan haftalık doz 3-5 mcg/kg'dır (sırasıyla 25.-75. yüzdelik dilim; medyan 3 mcg/kg).

Standart tedavi (SOC) grubuna randomize edilmiş olan 77 hastanın ikisi herhangi bir standart tedavi (SOC) almamıştır. En az bir doz SOC almış olan 75 hastanın toplam mediyan standart tedavi (SOC) maruziyeti 51 hafta olmuştur ve 0,4 ile 52 hafta arasında değişmiştir.

Kabul edilen eşzamanlı ITP medikal tedavilerin azaltılması

Yetişkinler üzerinde gerçekleştirilen her iki plasebo kontrollü, çift kör çalışmada da, hali hazırda sabit dozlama programında ITP medikal tedavi alan hastaların bu medikal tedavilere çalışma süresince devam etmesine izin verilmiştir (kortikosteroidler, danazol ve/veya azatiyoprin). Çalışmanın başlangıcında 21 splenektomi yapılmamış ve 18 splenektomi yapılmış hasta çalışma sırasında ITP medikal tedavisi (öncelikle kortikosteroid) almıştır. Romiplostim alan tüm splenektomi yapılmış hastalar (%100), plasebo alan hastaya (%17) kıyasla tedavinin sonunda aldığı dozu %25'ten fazla azaltabilmiş veya eşzamanlı ITP medikal tedavilerine son vermiştir. Romiplostim alan splenektomi yapılmamış hastaların %73'ü, plasebo alan hastaya (%50) kıyasla çalışmanın sonunda aldığı dozu %25'ten fazla azaltabilmiş veya eşzamanlı ITP medikal tedavilerine son vermiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Kanama vakaları

Tüm yetişkin ITP klinik programı kapsamında, kanama vakaları ile trombosit sayısı arasında ters orantılı bir ilişki gözlenmiştir. Klinik açıdan anlamlı (3. derece ve üstü) tüm kanama vakaları trombosit sayısı <30 ×10/L iken görülmüştür. 2. derece üstü tüm kanama vakaları trombosit sayısı < 50 × 10/L iken görülmüştür. NPLATE ve plasebo ile tedavi uygulanan hastalar arasında kanama olaylarının genel insidansı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

Yetişkinler üzerinde gerçekleştirilen plasebo kontrollü iki çalışmada, 9 hastada ciddi şiddette kanama vakası raporlanmıştır (5 [%6,0] romiplostim, 4 [%9,8] plasebo); Olasılık Oranı

[romiplostim/plasebo] = 0,59; %95 CI = (0,15; 2,31)). 2 veya daha yüksek derecede kanama vakaları romiplostim ile tedavi edilen hastaların %15'inde, plasebo ile tedavi edilen hastaların

%34'ünde rapor edilmiştir (Olasılık Oranı; [romiplostim/plasebo] = 0,35; %95 CI = (0,14; 0,85)).

Pediyatrik hastalar:

Romiplostimin güvenlilik ve etkililiği plasebo kontrollü çift-kör iki çalışmada incelenmiştir. Çalışma 4 (20080279) 24 haftalık romiplostim tedavisini içeren bir Faz 3 çalışması; Çalışma 5

(20060195) ise 12 haftalık romiplostim tedavisini içeren bir Faz 1 / 2 çalışmasıdır (4 haftalık farmakokinetik inceleme süresince alınan, tedaviye yanıt veren uygun hastalarda, 16 haftaya kadar).

Her iki çalışmaya da splenektomi durumundan bağımsız olarak, trombositopenisi olan (iki çalışmada da ortalama 2 trombosit sayısı ≤ 30 × 10/L iken sayımlardan hiçbirinin

> 35 × 10/L olmadığı) ITP tanısı konulan pediyatrik hastalar ( ≥ 1 yaş ila < 18 yaş) alınmıştır.

Çalışma 4'te 62 hasta 2:1 oranında, romiplostim (n = 42) veya placebo (n = 20) alacak şekilde randomize edilmişler ve 3 yaş kohortundan birine ayrılmışlardır. Romiplostimin 1 mcg/kg olan başlangıç dozu ve dozlar, trombosit sayısı korunacak (50 ila 200 × 10/L) şekilde ayarlanmıştır. En sık kullanılan haftalık doz 3-10 mcg/kg ve çalışmada izin verilen en yüksek doz ise 10mcg/kg olmuştur. Hastalara 24 hafta boyunca, haftada bir kez olmak üzere tek

subkutan enjeksiyon uygulanmıştır. Bu 62 hasta içinde 48 hastanın ITP süresi > 12 ay olmuştur (32 hasta romiplostim almıştır, 16 hasta ise plasebo almıştır).

Primer sonlanım noktası, tedavinin 18 ila 25. haftaları arasında, en az 6 kere haftalık trombosit sayısı ≥ 50 × 10/L ye ulaşması şeklinde tanımlanan sürekli yanıt sıklığının tespiti olmuştur. Genel olarak, plasebo koluna kıyasla romiplostim kolundaki hastaların anlamlı oranda daha büyük kısmı primer sonlanım noktasına ulaşmıştır (p=0,0018). Romiplostim kolundaki toplam 22 hastada (%52) sürekli trombosit yanıtı oluşurken, plasebo kolunda ise 2 hastada (%10)

sürekli yanıt görülmüştür: ≥ 1 ila < 6 yaş %38 e karşı %25; ≥ 6 ila <12 yaş %56 ya karşı %11;

≥ 12 ila < 18 yaş %56 karşı 0.

ITP süresinin > 12 ay olduğu hasta alt grubunda aynı zamanda sürdürülebilen yanıt insidansının da romiplostim kolunda plasebo koluna kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu görülmüştür (p=0,0022). Romiplostim kolunda toplam 17 hasta (%53,1), plasebo kolunda ise 1 hasta (%6,3) sürdürülebilen trombosit yanıtına ulaşmıştır. : ≥ 1 ila < 6 yaş

%28,6'ya karşılık %25; ≥ 6 ila <12 yaş %63,6'ya karşılık %0; ≥ 12 ila < 18 yaş %57,1'e

karşılık %0.

Birleşik kanama epizodu, klinik olarak anlamlı kanama vakaları veya tedavinin

2. ila 25. haftası arasındaki döneminde, klinik olarak anlamlı kanamayı önlemek için kurtarıcı ilaç kullanımı olarak tanımlanmıştır. Klinik olarak anlamlı kanama tanımı, Advers Olaylar için Temel Terminoloji Kriterleri versiyon 3.0 (CTCAE) uyarınca 2. derece ve üstü kanama durumu olarak tanımlanmıştır. Birleşik kanama epizodlarının ortalama (SS) sayısı romiplostim kolunda 1,9 (4,2), plasebo kolunda ise 4,0 (6,9) olmuştur ve mediyan (Q1, Q3) kanama olayı sayısının romiplostim kolunda 0 (0; 2), plasebo kolunda ise 0,5 (0; 4,5) olduğu belirlenmiştir. ITP süresi >12 ay olan hastalardan oluşan alt grupta birleşik kanama episodlarının ortalama (SS) sayısı romiplostim kolunda 2,1 (4,7), plasebo kolunda ise 4,2 (7,5) olmuştur ve mediyan (Q1, Q3) kanama olayı sayısının romiplostim kolunda 0 (0,2), plasebo kolunda ise 0 (0,4) olduğu belirlenmiştir. Kurtarma ilacı kullanımı insidansına yönelik istatistiksel testler anlamlı değerler ortaya koymadığından, birleşik kanama episodu sayısı sonlanma noktasına yönelik herhangi bir istatistiksel test gerçekleştirilmemiştir.

Çalışma 5'te 22 hasta 3:1 oranında, romiplostim (n = 17) veya plasebo (n = 5) alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Doz her 2 haftada bir 2 mcg/kg lık artışlarla yükseltilmiştir ve hedef trombosit sayısı ≥ 50 × 10/L dir. Romiplostim tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı oranda daha yüksek sıklıkta trombosit yanıtına ulaşılmıştır. (p=0,0008). Bu 22 hastadan 17'sinde ITP süresi > 12 aydır (14 hasta romiplostim, 3 hasta plasebo almıştır). Romiplostim tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı oranda daha yüksek sıklıkta trombosit yanıtına ulaşılmıştır (p=0,0147).

Daha önce gerçekleştirilmiş bir romiplostim çalışmasını (çalışma S4 dahil) tamamlamış olan pediyatrik hastaların, ITP'li trombositopenik pediyatrik hastalarda uzun süreli romiplostim dozu uygulamasının güvenliliğinin ve etkililiğinin değerlendirildiği açık etiketli bir uzatma çalışması olan çalışma S6 (20090340)'ya katılmasına izin verilmiştir.

Bu çalışmaya, çalışma S4'ü tamamlamış olan 54 hastanın (%82) de aralarında olduğu toplam 66 hasta alınmıştır. Bu hastalardan 65'i (%98,5) en az bir doz romiplostim almıştır. Mediyan (Q1, Q3) tedavi süresi 135,0 hafta (95,0 hafta, 184,0 hafta) olarak hesaplanmıştır. Mediyan (Q1, Q3) ortalama haftalık doz 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg) olarak hesaplanmıştır. Tedavi periyodu sırasında hastalar tarafından en sık şekilde alınan doza ilişkin mediyan

(Q1,Q3) değer 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg) olmuştur. Çalışmaya alınan bu 66 hastanın 63'ünde ITP süresinin > 12 ay olduğu belirlenmiştir. Bu 63 hastanın tümü en az 1 doz romiplostim almıştır. Mediyan (Q1, Q3) tedavi süresi 138,0 hafta (91,1 hafta, 186,0 hafta) olarak hesaplanmıştır. Mediyan (Q1, Q3) ortalama haftalık doz 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg) olarak hesaplanmıştır. Tedavi periyodu sırasında hastalar tarafından en sık şekilde alınan doza ilişkin mediyan (Q1,Q3) değer 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg) olmuştur.

Çalışmada trombosit yanıtına ilişkin genel hasta insidansı (kurtarma ilacı kullanılmadan, 1 veya daha fazla trombosit sayımı ≥ 50 × 10/L) %93,8 (n = 61) olarak hesaplanmıştır ve yaş grupları arasında benzerlik sergilemiştir. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen mediyan (Q1, Q3) ay sayısı 30,0 ay (13,0 ay; 43,0 ay) ve çalışmada kalınan mediyan (Q1, Q3) süre 34,0 ay (24,0 ay; 46,0 ay) olmuştur. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen ayların mediyan (Q1, Q3) yüzdesi %93,33 (%67,57; %100,00) olarak hesaplanmıştır ve yaş grupları arasında benzerlik sergilemiştir.

ITP süresinin > 12 ay olduğu hasta alt grubunda trombosit yanıtı açısından gözlenen genel hasta insidansı %93,7 (n = 59) olarak belirlenmiştir ve yaş grupları arasında benzerlik sergilemiştir. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen mediyan (Q1, Q3) ay sayısı 30,0 ay (13,0 ay; 43,0 ay) ve çalışmada kalınan mediyan (Q1, Q3) süre 35,0 ay (23,0 ay; 47,0 ay) olmuştur. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen ayların mediyan (Q1, Q3) yüzdesi %93,33 (%67,57; %100,00) olarak hesaplanmıştır ve yaş grupları arasında benzerlik sergilemiştir.

Kurtarma ilacı kullanmış olan 23 hasta (%35,4) ve başlangıçta eşzamanlı ITP ilacı kullanan 5 hasta (%7,7) dahil toplam 31 hasta (%47,7), çalışma sırasında eşzamanlı ITP tedavisi görmüştür. Eşzamanlı ITP ilacı kullanımına ilişkin hasta prevalansı, çalışmanın seyri sırasında azalma yönünde bir eğilim ortaya koymuştur: %30,8'den (1. haftadan 12. haftaya) < %20,0'a (13. haftadan 240. haftaya) ve ardından 240. haftadan çalışmanın sonuna kadar %0.

ITP süresi >12 ay olan hasta alt grubunda 29 hasta (%46,0) çalışma sırasında eşzamanlı ITP tedavisi kullanmıştır ve kurtarma ilacı kullanan 21 hasta (%33,3) ile başlangıçta eşzamanlı ITP ilacı kullanan 5 hasta (%7,9) bunlara dahildir. Eşzamanlı ITP ilacı kullanımına ilişkin hasta prevalansı, çalışmanın seyri sırasında azalma yönünde bir eğilim ortaya koymuştur: %31,7'den (1. haftadan 12. haftaya) < %20,0'a (13. haftadan 240. haftaya) ve ardından 240. haftadan çalışmanın sonuna kadar %0.

Kurtarma ilacı kullanımına ilişkin hasta prevalansı, çalışmanın seyri sırasında azalma yönünde bir eğilim ortaya koymuştur: %24,6'dan (1. haftadan 12. haftaya) < %13,0'a (13. haftadan 216. haftaya) ve ardından 216. haftadan sonra çalışmanın sonuna kadar %0. ITP süresi >12 ay olan hastalardan oluşan alt grupta kurtarma ilacı kullanımına ilişkin hasta prevalansında, çalışmanın seyri sırasında benzer bir azalma gözlenmiştir: %25,4'ten (1. haftadan 12. haftaya)

≤ %13,1'e (13. haftadan 216. haftaya) ve ardından 216. haftadan sonra çalışmanın sonuna kadar %0.

S7 Çalışması (20101221), en az 6 aydır ITP tanısı bulunan ve önceden en az 1 ITP tedavisi (romiplostim hariç) almış olan veya diğer ITP tedavileri için uygun olmayan 203 pediyatrik hastayla yürütülen bir faz 3, uzun dönem, tek tedavi kollu, açık etiketli, çok merkezli çalışmadır. Romiplostim, haftada bir kez subkutan enjeksiyon olarak 1 mcg/kg dozundan başlanarak, platelet sayısında 50 × 10/L ila 200 × 10/L hedef aralığına ulaşmak için haftalık artışlarla maksimum doz 10 mcg/kg olacak şekilde uygulanmıştır. Hastaların medyan yaşının

10 (aralık: 1 ila 17 yaş) ve medyan tedavi süresinin 155,9 hafta (aralık: 8,0 ila 163,0) olduğu kaydedilmiştir.

Romiplostime başlandıktan sonraki 6 ay içinde, son 4 haftada kurtarıcı ilaç kullanılmaksızın platelet yanıtının (platelet sayısı ≥ 50 × 109/L) devam ettiği zamanın ortalama (SS) ve medyan yüzde oranları sırasıyla %50,57 (37,01) ve %50,0 olmuştur. Toplamda altmış gönüllü (%29,6) kurtarıcı ilaçlar kullanmıştır. Kurtarıcı ilaçlara (kortikosteroidler, platelet transfüzyonları, IVIG, azatiyoprin, anti-D immünoglobulin ve danazol) izin verilmiştir.

S7 Çalışmasında ayrıca romiplostim tedavisi alan pediyatrik ITP hastalarında anormalliklerin yanı sıra retikülin ve kolajen oluşumu için kemik iliği de değerlendirilmiştir. Retikülin ve kolajen değerlendirmeleri için modifiye Bauermeister derecelendirme ölçeği kullanılırken, kemik iliği anormalliklerinin kanıtlanması için sitogenetik ve floresan in situ hibridizasyon (FISH) kullanılmıştır. Çalışmaya alınma sırasındaki kohort atamasına dayalı olarak, hastalar 1. yılda (1. kohort) veya 2. yılda (2. kohort) kemik iliği retikülin ve kolajen açısından çalışmanın başlangıcındaki kemik iliğiyle karşılaştırma yapılarak değerlendirilmiştir. Bu 2 kohorta alınan toplam 79 hasta arasından, 1. kohorttaki 30 hastanın 27'sinin (%90) ve

2. kohorttaki 49 hastanın 36'sının (%73,5) çalışma döneminde değerlendirilebilir kemik iliği biyopsisi olduğu kaydedilmiştir. Birinci kohorttaki hastaların %18,5'inde (27 hastada 5) ve

2. kohorttaki hastaların %47,2'sinde (36 hastada 17) retikülin liflerinin oluşumunda artış bildirilmiştir. Bu iki kohorttaki hastaların hiçbirinde altta yatan ITP tanısıyla uyumsuz kolajen fibrözü veya kemik iliği anormalliği gelişmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Romiplostimin farmakokinetiği muhtemelen, trombositler ve megakaryositler gibi trombopoietik serinin diğer hücrelerinin üzerindeki TPO reseptörlerinin aracı olduğu bir hedef-aracılı düzenlemeyle ilişkilidir.

Emilim:

3 ila 15 mcg/kg subkutan romiplostim uygulaması sonrasında, ITP hastalarında maksimum serum romiplostim düzeyleri 7-50 saat (medyan 14 saat) sonra elde edilmiştir. Serum konsantrasyonları hastalar arasında farklılık göstermiş ve uygulanan dozla ilişkili bulunmamıştır. Serum romiplostim düzeyleri trombosit sayıları ile ters ilişkili görünmektedir.

Dağılım:

Romiplostimin intravenöz uygulamasını takiben romiplostimin dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde 0,3, 1,0 ve 10 mcg/kg'lık intravenöz dozlar için sırasıyla 122, 78,8 ve 48,2 mL/kg şeklinde doğrusal olmayan bir şekilde azalmıştır. Dağılım hacminin bu doğrusal olmayan azalışı, uygulanan yüksek dozlarda doygunluğa ulaşabilen romiplostimin hedef (megakaryosit ve trombosit) aracılı bağlanması ile uyumludur.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda romiplostimin biyotransformasyonu hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

ITP hastalarında romiplostimin atılım yarı ömrü 1 ila 34 gün (medyan, 3,5 gün) aralığında yer almıştır.

Serum romiplostimin atılımı kısmen trombositlerdeki TPO reseptörlerine bağımlıdır. Verilen bir dozun sonucu olarak, trombosit sayıları yüksek olan hastalar düşük serum konsantrasyonları ile ilişkilendirilmektedir ve bunun tam tersi de geçerlidir. Diğer bir ITP klinik çalışmasında, haftada bir uygulanan 6 romiplostim dozundan (3 mcg/kg) sonra serum konsantrasyonlarında birikme gözlenmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Romiplostimin farmakokinetiği uygulanan doza ve hastaların trombosit sayılarına bağlı olarak doğrusal değildir (bkz. Bölüm 5.2 Dağılım).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Romiplostimin böbrek ve karaciğer bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır. Romiplostimin farmakokinetiği yaş, ağırlık ve cinsiyetten klinik olarak anlamlı ölçüde etkilenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda 4 haftaya ve maymunlarda 6 aya kadar çoklu doz romiplostim toksisitesi çalışmaları yürütülmüştür. Genel olarak, bu çalışmalar sırasında gözlenen etkiler romiplostimin trombopoietik aktivitesi ile ilişkilidir ve çalışma süresinden bağımsız olarak benzerdir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları da romiplostim uygulaması ile ilişkilidir. Test edilen tüm dozlarda, sıçanların kemik iliğinde miyelofibroz gözlenmiştir. Bu çalışmalarda, 4 haftalık tedavi sonrası iyileşme süresinde hayvanlarda miyelofibroz gözlenmemiştir, bu da tersinirliği göstermektedir.

Sıçan ve maymunlar üzerinde gerçekleştirilen 1 aylık toksikoloji çalışmalarında eritrosit sayısı, hematokrit ve hemoglobinde hafif bir düşüş gözlenmiştir. Aynı zamanda, nötrofillere, lenfositlere, monositlere ve eozinofillere ilişkin periferik kan sayımlarında hafif bir artış gözlenmiş olduğundan, lökosit üretimi üzerinde de uyarıcı bir etki ortaya çıkmıştır. Romiplostim uygulamasının haftada üç defadan haftada bire düşürüldüğü daha uzun süreli kronik maymun çalışmasında 6 ay süresince romiplostim uygulandığında eritroid ve lökosit soyları üzerinde herhangi bir etki ortaya çıkmamıştır. Ek olarak faz 3 pivot çalışmalarda romiplostim, plasebo uygulanan gönüllülere kıyasla, alyuvar ve akyuvar soylarını etkilememiştir.

Nötralize edici antikorlar oluşması nedeniyle, romiplostimin sıçanlardaki farmakodinamik etkilerinin uzun süreli uygulama ile birlikte genellikle azaldığı görülmüştür. Toksikokinetik çalışmalar, ölçülen konsantrasyonlarda antikorların herhangi bir etkileşimini ortaya koymamıştır. Hayvan çalışmalarında yüksek dozlar test edilmiş olmakla birlikte, laboratuvar hayvanları ile insanlar arasında romiplostimin farmakodinamik etkisi konusundaki hassasiyet açısından söz konusu olan farklılıklar ve nötralize edici antikorların etkilerindeki farklılıklar nedeniyle güvenlik marjları güvenilir bir şekilde hesaplanamamaktadır.

Karsinojenez:

Romiplostimin karsinojenez potansiyeli incelenmemiştir. Dolayısıyla, romiplostimin insanlardaki potansiyel karsinojenitesine ilişkin risk konusunda halen bilgi yoktur.

Üreme toksikolojisi:

Tüm gelişim çalışmalarında romiplostimin etkisini inhibe etmiş olabilecek nötralize edici antikorlar oluşmuştur. Fareler ve sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen embriyo-fetal gelişim çalışmalarında annenin vücut ağırlığında düşüşler yalnızca farelerde tespit edilmiştir. Farelerde implantasyon sonrası kayıplarda artış olduğu yönünde kanıt gözlenmiştir. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında gebelik süresinde uzama ve perinatal yavru mortalitesi insidansında hafif bir artış tespit edilmiştir. Romiplostimin sıçanlarda plasenta bariyerini aştığı bilinmektedir ve bu madde anneden gelişmekte olan fetüse geçerek fetal trombosit üretimini uyarabilir. Romiplostimin sıçanların fertilitesi üzerinde gözlemlenen herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.