5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan antimikotikler, triazol türevleri ATC Kodu: J02AC04

Etki Mekanizması:

Posakonazol ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa- demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder.

Mikrobiyoloji:

Posakonazolün aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ortamda etkili olduğu gösterilmiştir:

Aspergillus türleri (Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A.nidulans, A.niger, A.ustus), Candida türleri (Candida albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ve Fusarium, Rhizomucor, Mucor ve Rhizopus türleri. Mikrobiyolojik veriler posakonazolün Rhizomucor, Mucor ve Rhizopus'a karşı etkili olduğunu düşündürmektedir. Ancak klinik veriler, Posakonazolün bu nedensel mikroorganizmalara karşı etkinliğini değerlendirmek için halihazırda çok sınırlıdır.

Aşağıdaki in vitro veriler mevcuttur, ancak bunların klinik önemi bilinmemektedir. 2010- 2018'den elde edilen > 3.000 klinik küf izolatlarının bir gözetim çalışmasında, Aspergillus olmayan mantarların %90'ı aşağıdaki in vitro minimum inhibitör konsantrasyonu (MIC) sergilemiştir: Mucorales spp (n=81) 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/L; 0,5 mg/L'lik Exophiala dermatiditis (n=15) ve 1 mg/L'lik Purpureocillium lilacinum (n=21).

Direnç:

Posakonazole karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51'deki değişikliklerin olmasıdır.

Aspergillus spp. için epidemiyolojik eşik (ECOFF) değerleri:

Posakonazol için doğal suş popülasyonu ile edinilmiş dirençli izolatları birbirinden ayıran ECOFF değerleri, EUCAST metodolojisiyle belirlenmiştir.

EUCAST ECOFF değerleri:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/L

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnfüzyonluk konsantre posakonazol çözeltisi intravenöz yolla uygulanır ve bu nedenle tam biyoyararlanıma ulaşır.

Dağılım:

90 dakika boyunca 300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulamasından sonra, infüzyonun sonunda ortalama pik plazma konsantrasyonu 3280 ng/mL'dir (%74 CV). Posakonazol terapötik doz aralığında (200-300 mg) tek ve çoklu dozlardan sonra dozla orantılı farmakokinetik sergilemektedir. Posakonazolün dağılım hacmi 261 L'dir; bu da, ekstravasküler dağılım olduğunu göstermektedir.

Posakonazol baskın olarak albumin olmak üzere; yüksek oranda proteinlere bağlanmaktadır (>%98).

Biyotransformasyon:

Posakonazolün ana bir dolaşım metaboliti yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümü posakonazolün glukuronat konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450 aracılı) metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan posakonazol oral süspansiyonun radyoaktif madde işaretli dozunun yaklaşık % 17'sini teşkil eder.

Eliminasyon:

300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulandıktan sonra, posakonazol yavaş yavaş elimine edilmektedir ve ortalama yarı ömrü (t) 27 saat, ortalama klirensi 7,3 L/sa'dır. C- posakonazol oral süspansiyonu uygulamasından sonra, radyoaktivitenin büyük bölümü dışkıda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozun %77'si); majör bileşen parent maddedir (radyoaktif işaretli dozun %66'sı). Renal klirens minör bir eliminasyon yoludur; radyoaktif işaretli dozun %14'ü idrarda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozda <%0,2'si parent bileşendir). Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, 300 mg dozuna 6. günde ulaşılmaktadır (1. günde iki kerelik yükleme dozundan sonra günde bir kere).

Tek doz posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti uygulamasından sora posakonazol plazma konsantrasyonları, 50-200 mg aralığında dozdan yüksek oranda artmıştır; 200-300 mg aralığında ise doza bağlı artışlar görülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Posakonazol farmakokinetiğini değerlendiren bir popülasyon farmakokinetik modeline dayalı olarak, invazif asperjiloz tedavisi ve invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisi için 1. günde BID dozlamanın ardından günde bir kez 300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya günde bir kez 300 mg tablet uygulanan hastalarda kararlı durum posakonazol konsantrasyonları tahmin edilmiştir.

Tablo 8. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet 300 mg QD (1. günde BID) uygulamasını takiben hastalarda popülasyon tarafından tahmin edilen medyan (10. yüzdelik, 90. yüzdelik) posakonazol kararlı durum plazma konsantrasyonları

Rejim	Popülasyon	C(ng/mL)	C(ng/mL)
Tablet-(Açlık)	Profilaksi	1.550 (874; 2.690)	1.330 (667; 2.400)
	İnvazif asperjiloz tedavisi	1.780 (879; 3.540)	1.490 (663; 3.230)
İnfüzyonluk konsantre çözelti	Profilaksi	1.890 (1.100; 3.150)	1.500 (745; 2.660)
	İnvazif asperjiloz tedavisi	2.240 (1.230; 4.160)	1.780 (874; 3.620)

Posakonazolün hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, ırk, cinsiyet, böbrek yetmezliği ve hastalığın (profilaksi veya tedavi) posakonazolün farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Çocuklar (18 yaşından küçüklerde):

İnvazif asperjiloz tedavisi çalışmasında posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ile kısıtlı (n=3) pediyatrik deneyim bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.3).

2 ila 18 yaş arası nötropenik pediyatrik hastalarda çoklu doz posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve posakonazol oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü uygulamasından sonra ortalama farmakokinetik parametreler Tablo 9'da gösterilmektedir. Hastalar 2 yaş

grubuna alınmıştır ve günde bir kez (1. günde günde iki kez) 6 mg/kg (maksimum 300 mg) dozlarında posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve posakonazol oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü almıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 9. Nötropenisi veya Beklenen Nötropenisi Olan Pediyatrik Hastalarda Posakonazol İnfüzyonluk Konsantre Çözelti ve Posakonazol Oral Süspansiyon İçin Enterik Toz ve Çözücü 6 mg/kg ile Çoklu Dozlamadan Sonra Kararlı Durum Geometrik Ortalama Farmakokinetik Parametrelerin Özeti (% Geometrik CV)

Yaş Grubu	Doz Türü	N	EAA (ng·saat/mL)	C(ng/mL)	C(ng/mL)	C(ng/mL)	T (saat)	CL/F
2 to <7 years	IV	17	31.100 (48,9)	1.300 (48,9)	3.060 (54,1)	626 (104,8)	1,75 (1,57- 1,83)	3,27 (49,3)
	PFS	7	23.000 (47,3)	960 (47,3)	1.510 (43,4)	542 (68,8)	4 (2,17- 7,92)	4,6 (35,2)
7 to 17 years	IV	24	44.200 (41,5)	1.840 (41,5)	3.340 (39,4)	1.160 (60,4)	1,77 (1,33-6)	4,76 (55,7)
	PFS	12	25.000 (184,3)	1.040 (184,3)	1.370 (178,5)	713 (300,6)	2,78 (0-4)	8,39 (190,3)
IV= posaconazole infüzyonluk konsantre çözelti; PFS=posaconazole oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü; EAA= Sıfır zamanından 24 saate kadar plazma konsantrasyonu- zaman eğrisi altındaki alan; C= gözlemlenen maksimum konsantrasyon; C= minimum gözlemlenen plazma konsantrasyonu; T= gözlemlenen maksimum konsantrasyon süresi; CL/F = görünen toplam vücut klirensi * C= zaman ortalamalı konsantrasyonlar (i.e., EAA/24saat) † Medyan (minimum-maksimum) ‡ Klirens (IV için CL ve PFS için CL/F)

Pediyatrik hastalarda posakonazol farmakokinetiğini ve maruz kalmaları öngören bir popülasyon farmakokinetik modeline dayanarak, hastaların yaklaşık %90'ında yaklaşık 1.200 ng/mL'lik kararlı durum posakonazol ortalama konsantrasyonu (Cav) ve Cav ≥ 500 ng/mL maruz kalma hedefi önerilen dozda posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü ile elde edilir. Popülasyon farmakokinetik modelini kullanan simülasyonlar, posakonazol enterik tabletlerin yetişkin dozunun (1. gün günde iki kez 300 mg ve 2. günden itibaren günde bir kez 300 mg) uygulanmasını takiben en az 40 kg ağırlığındaki pediyatrik hastaların %90'ında Cav ≥ 500 ng/mL tahmin etmektedir.

Posakonazolün pediyatrik hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, yaş, cinsiyet, böbrek yetmezliği ve ırkın posakonazolün farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Cinsiyet:

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetikleri erkekler ve kadınlarda benzerdir.

Yaşlılar:

Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin yaşla ilişkili olduğunu gösterir. Posakonazol Cav genellikle genç ve yaşlı hastalar (≥ 65 yaş) arasında karşılaştırılabilir; ancak çok yaşlılarda (≥ 80 yaş) Cav %11

artar. Bu nedenle, çok yaşlı hastaların (≥ 80 yaş) advers olaylar açısından yakından izlenmesi önerilir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetiği, genç ve yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) benzerdir.

Yaşa dayalı farmakokinetik farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemelidir; bu nedenle doz ayarlaması gerekmez.

Irk:

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin ırklar arasında gösterdiği farklarla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Posakonazol oral süspansiyon olarak uygulandığında, siyah ırklarda, kafkas ırklara kıyasla posakonazolün EAA ve Cdeğerlerinde hafif bir azalma (%16) bulunmaktadır. Ancak, siyah ve Kafkas ırklarda posakonazolün güvenlilik profili benzerdir.

Kilo:

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin kiloyla ilişkili olduğunu gösterir. 120 kg'ın üzerindeki hastalarda Cav

%25 azalır ve < 50 kg olan hastalarda Cav %19 artar. Bu yüzden, 120 kg'den ağır hastalarda ani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir.

Böbrek Yetmezliği:

Posakonazol oral süspansiyonun tek doz uygulamasını takiben, hafif ve orta derecedeki böbrek yetmezliğinin [n=18, kreatinin klerensi (n=18, Cl≥ 20 ml/ dk /1,73m)] posakonazolün farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır; ve bu nedenle doz ayarlaması gerekmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği olan kişilerde (n=6, Cl< 20ml/dk /1,73 m), posakonazolün EAA'sı diğer böbrek grupları ile karşılaştırıldığında (<%40 varyasyon katsayısı) büyük farklıklar göstermektedir [> %96 varyasyon katsayısı]. Ancak posakonazol böbrek yoluyla önemli miktarda elimine edilmediği için, ağır böbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olması beklenmemekte; bu nedenle doz ayarlaması önerilmemektedir. Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Maruz kalımdaki değişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar yeni gelişen mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği:

Posakonazol oral süspansiyonun 400 mg tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child-Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara (grup başına altı) uygulandığında ortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşan eşleştirilmiş kontrole kıyasla 1,3 -1,6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbest konsantrasyonlar ölçülmemiştir ve serbest posakonazole maruz kalım artışının toplam EAA'da gözlenen %60 artıştan daha fazla olabileceği dışlanamaz. Bu gruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t) yaklaşık 27 saatten ~43 saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyeli nedeniyle dikkatli olunması önerilir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:

MIC (EAA/MIC) ile bölünen toplam tıbbi ürün maruziyeti ve klinik sonuç arasında bir korelasyon görülmüştür. Aspergilloz enfeksiyonlu deneklerin kritik oranı ~200'dür. Aspergillozlu hastalarda maksimum plazma düzeylerine ulaşılmaya çalışılması özellikle önemlidir (önerilen doz rejimleri için bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkiler görülmüştür. Sıçan ve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda elde edilene eşit ya da daha yüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenal bezin fonksiyonunu baskılayıcı etkiler gözlenmiştir.

İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidoz gelişmiştir. Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerde ve maymunlarda 12 ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarak ulaşılandan daha fazla sistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemi üzerinde herhangi bir fonksiyonel etki görülmemiştir.

Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelik bir potansiyelin belirleyicisi değildir.

İnsanlarda 300 mg intrevenöz infüzyon uygulaması ile terapötik dozlarda elde edilen konsantrasyonlardan 8,9 kat daha fazla maksimum plazma konsantrasyonlarında maymunlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTc aralıklarını da içeren herhangi bir etki görülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 2,2 kat daha yüksek sistemik maruz kalmalara uğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortaya çıkmamıştır. Terapötik dozlarla ulaşılandan 2,2 kat ve 8,9 kat daha yüksek sistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mm Hg'ye kadar) saptanmıştır.

Maymunlarda yapılan 1 aylık tekrarlı doz çalışmasında akciğerde tromboz/embolinin doz ile ilişkili olmayan bir insidansı görülmüştür. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskelet değişikliklerine ve malformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalama cenin boyutunun küçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur. Tavşanlarda, posakonazol terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalma durumunda embriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi, üreme üzerindeki bu etkilerin, steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğu düşünülmüştür.

Posakonazol in-vivo ve in-vitro çalışmalarda genotoksik değildir. Karsinojenisite çalışmaları insanlar için herhangi bir özel tehlikeye işaret etmemiştir.

Çok genç köpeklere (2-8 haftalık) intravenöz posakonazol uygulanan non-klinik çalışmada, tedavi edilen hayvanların beyninde kontrol hayvanlarıyla karşılaştırıldığında ventrikül

büyümesi insidansında artış görülmüştür. İzleyen 5 aylık tedavisiz dönemde, kontrol hayvanları ve tedavi edilen hayvanlar arasında beyin ventrikülü büyümesi insidansında fark görülmemiştir. Bu bulgu görülen köpeklerde nörolojik, davranışsal ya da gelişimler anomali yoktur ve juvenil köpeklere (4 günlük ila 9 aylık) oral posakonazol uygulamasından veya juvenil köpeklere (10 haftalık ila 23 haftalık) intravenöz posakonazol uygulamasından sonra beyinde benzer bulgular görülmemiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.