5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hipofiz ve hipotalamik hormonları ve analogları, somatropin ve somatropin agonistleri‌

ATC kodu: H01AC08

Etki mekanizması

Somatrogon, N-terminalde insan koryonik gonadotropinin (hCG) beta zincirinden C-terminal peptidin (CTP) bir kopyasıyla ve C-terminalde CTP'nin iki kopyasıyla (birlikte), insan büyüme hormonunun (hGH) amino asit diziliminden oluşan bir glikoproteindir.Glikozilasyon ve CTP domenleri, somatrogonun yarılanma ömründen sorumludur ve bu haftalık dozlamaya olanak tanır.

Somatrogon, büyüme hormonu (BH) reseptörüne bağlanır ve büyüme ve metabolizmadaki değişiklikleri en yüksek noktaya ulaştıran bir sinyal iletimi başlatır. BH sinyalizasyonuyla tutarlı şekilde somatrogonun bağlanması, STAT5b sinyal yolunun aktivasyonuna yol açar ve İnsüline benzer Büyüme Faktörü (IGF-1) serum konsantrasyonunu arttırır. IGF-1'in, klinik etkiye kısmen aracılık eden somatrogon ile tedavi esnasında doza bağımlı bir şekilde arttığı bulunmuştur. Sonuç olarak, BHE'li pediyatrik hastalarda BH ve IGF-1 metabolik değişiklikleri, doğrudan büyümeyi stimüle eder ve büyüme hızını artırır.

Farmakodinamik etkiler

Klinik çalışmalarda, somatrogonun IGF-1 seviyesini arttırdığı gözlemlenmiştir. Dozlama aralığındaki ortalama IGF-1 standart sapma skorunu (SDS) değerlendirmek için doz uygulamasından yaklaşık 96 saat sonra farmakodinamik değerlendirmeler yapılmıştır. Tedavi uygulanan gönüllülerde 1 aylık tedavide IGF-1 değerleri normalleşmiştir.

Su ve mineral metabolizması Somatrogon fosfor tutulumunu indükler.

Klinik etkililik ve güvenlilik

3 yaşından büyük BHE'li çocuk ve adölesanların tedavisinde somatrogonun güvenliliği ve etkililiği çok merkezli, randomize, açık etiketli, kontrollü iki klinik çalışma ile değerlendirilmiştir. Her iki çalışma, haftada bir kez uygulanan somatrogon ile günde bir kez uygulanan somatropini karşılaştıran 12 aylık temel çalışma dönemini ve ardından tüm hastalara haftada bir kez somatrogon uygulanan tek kollu açık etiketli bir uzatma (OLE) dönemini içermektedir. Her iki çalışma için primer etkililik sonlanım noktası 12 aylık tedavinin ardından yıllık olarak hesaplanan uzama hızı (HV) olmuştur. Her iki çalışmada da başlangıca göre boy standart sapma skorunda (SDS) değişiklik ve boy SDS değeri gibi telafi büyümesini yansıtan diğer sonlanım noktaları da değerlendirilmiştir.

in

güvenlilik ve etkililiğini değerlendirmiştir. Tedavi grupları arasındaki ortalama yaş 7,7'dir (m

3,01, maks 11,96). Hastaların %40,2'si 3 yaşından büyük ya da 7 yaş veya altında, %59,8'i 7 yaşından büyüktür. Hastaların %71,9'u erkek ve %28,1'i kadındır. Bu çalışmada hastaların

%74,6'sı Beyaz, %20,1'i Asyalı ve %0,9'u Siyahidir. Başlangıçtaki hastalık özellikleri her iki tedavi grubu arasında dengelidir. Hastaların yaklaşık %68'inde pik plazma büyüme hormonu (BH) seviyeleri ≤7 ng/ml ve ortalama boy 2 standart sapma skorunun (SDS) altında olmuştur.

Haftada bir kez uygulanan somatrogon 12. ayda HV baz alınarak yapılan karşılaştırmada günde bir kez uygulanan somatropine non-inferiordur (bkz. tablo 1). Haftada bir kez uygulanan somatrogon tedavisi, IGF-1 SDS değerlerinde başlangıçtaki -1,95'lik ortalamadan 12. ayda 0,65'lik ortalamaya bir artış oluşturmuştur.

Tablo 1: 12. ayda BHE'li pediyatrik hastalarda somatropine kıyasla somatrogon etkililiği

Tedavi parametresi	Tedavi grubu		LSM farkı (%95 GA)
	Somatrogon (N=109)	Somatropin (N=115)
	LSM tahmini	LSM tahmini
Uzama hızı (HV) (cm/yıl)	10,10	9,78	0,33 (-0,24, 0,89)
Boy standart sapma Skoru	-1,94	-1,99	0,05 (-0,06, 0,16)
Boy standart sapma skorunda başlangıca göre değişim	0,92	0,87	0,05 (-0,06, 0,16)

Kısaltmalar: GA=güven aralığı; BHE=büyüme hormonu eksikliği; LSM=en düşük kare ortalaması; N=randomize edilen ve tedavi uygulanan hasta sayısı

Pivotal faz 3 çalışmasının açık etiketli uzatmasında 91 hasta en az iki yıl boyunca 0,66 mg/kg/hafta dozda somatrogon almış ve boy verileri sağlamıştır. İkinci yılda boy SDS değerinde başlangıca kıyasla ilerleyen bir artış görmüştür [boy SDS değerinde kümülatif değişim ortalaması=1,38 (0,78), medyan= 1,19 (aralık:0,2-4,9).

Faz 2, çok merkezli, güvenlilik ve doz bulma çalışmasında 31 hasta 7,7 yıla kadar 0,66 mg/kg/hafta doza kadar somatrogon almıştır. En son değerlendirmede boy SDS [ortalama (SD)]

-0,39 (0,95) dirve boy SDS değerindeki kümülatif değişim başlangıca göre 3,37 (1,27) dir.

Tedavi yükü

BHE'li 87 pediyatrik hasta ile yapılan randomize, açık etiketli, çapraz geçiş çalışmasında haftada bir kez (0,66 mg/kg/hafta) uygulanan somatrogon ürününün tedavi yükü üzerine etkisi, günlük somatropin ile karşılaştırılmıştır.

Haftada bir kez uygulanan somatrogon, hasta ve bakım veren için iyileşmiş (azalmış) tedavi yükü, daha fazla hasta rahatlığı, tedaviye daha fazla uyum gösterme isteği ve daha fazla hasta tercihi göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, büyüme hormonunun yetersiz salgılanması nedeniyle büyüme bozukluğu olan pediyatrik hastaların uzun dönem tedavisi için pediyatrik popülasyonun tüm alt

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Somatrogonun farmakokinetiği (FK), BHE'li 42 pediyatrik hastada (yaş aralığı 3-15,5 yaş) somatrogon için bir popülasyon FK yaklaşımı kullanılarak değerlendirilmiştir.

Emilim:

Subkutan enjeksiyonu takiben serum konsantrasyonları yavaş bir şekilde artmış, dozlamadan 6 ila 18 saat sonra pik yapmıştır.

BHE'li pediyatrik hastalarda, 0,25 mg/kg/hafta, 0,48 mg/kg/hafta ve 0,66 mg/kg/hafta dozları için somatrogon maruziyeti dozla orantılı bir şekilde artmaktadır. Haftada bir kez uygulamadan sonra somatrogon birikimi yoktur. BHE'li pediyatrik hastalarda, 0,66 mg/kg/hafta dozun ardından popülasyon FK tahmini için kararlı durum pik konsantrasyonları 636 ng/ml olmuştur. ADA testi pozitif olan hastalar yaklaşık olarak %45 daha yüksek kararlı durum ortalama konsantrasyonuna sahiptir.

Dağılım:‌

BHE'li pediyatrik hastalarda, popülasyon FK tahmini için görünür merkez dağılım hacmi 0,728

L/kg ve görünür periferik dağılım hacmi 0,165 L/kg olmuştur.

Biyotransformasyon:‌

Somatrogon için metabolik akıbetin klasik protein katabolizması olduğu düşünülmektedir. Amino asitler geri kazanılmakta ve sistemik dolaşıma geri dönülmektedir.

Eliminasyon:‌

BHE'li pediyatrik hastalarda ortalama popülasyon FK tahmini için görünür klerens 0,0317 L/sa/kg olmuştur. ADA testi pozitif olan hastalarda görünür klerenste yaklaşık %25,8 azalma olmuştur. Popülasyon FK tahmini için etkin yarılanma ömrü 28,2 saat olan somatrogon, son dozdan sonra yaklaşık 6 gün boyunca dolaşımda mevcut olacaktır.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum:

Geçerli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, ırk, cinsiyet, vücut ağırlığı

Popülasyon FK analizlerine göre yaş, cinsiyet, ırk ve etnik kökenin BHE'li pediyatrik hastalarda somatrogonun farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Somatrogon maruziyeti, vücut ağırlığındaki artışla azalmaktadır. Ancak, somatrogonun 0,66 mg/kg/hafta şeklindeki doz rejimi, klinik çalışmalarda değerlendirilen vücut ağırlıklarında güvenli bir şekilde etkililiğe ulaşmak için yeterli sistemik maruziyet sağlamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlı doz toksisitesi için yürütülen geleneksel çalışmalara dayanılarak hastalar için özel bir risk olmadığını göstermektedir.

Somatrogon dişi sıçanlarda östrus döngüsü uzunluğu, çiftleşme aralığı ve korpus luteum sayısında bir artışa neden olmuş, fakat çiftleşme indeksleri, fertilite, veya erken embriyonik gelişim üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

Somartogonun embriyo-fetal gelişim üzerinde hiçbir etkisi gözlenmemiştir.

Sıçanlarda yapılan doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim çalışmasında somatrogon, birinci nesil (F1) ortalama vücut ağırlıklarında artış (her iki cinsiyet) ve en yüksek dozda (30 mg/kg) F1 dişilerde ortalama çiftleşme aralığında bir artış sağlamıştır ve bu daha uzun bir östrojen döngüsüyle tutarlı olmuştur. Fakat çiftleşme indeksleri üzerinde ilişkili etkiler olmamıştır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.