MIKONID vaginal 7 ovül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Jinekolojik antiinfektifler ve antiseptikler, imidazol türevlerinin kombinasyonları

ATC Kodu: G01AF20

MİKONİD, antifungal olarak mikonazol nitrat ve antibakteriyel, antitrikomonal etkili madde olarak metronidazol, lokal anestetik etkili bir madde olarak da lidokain içerir.

Mikonazol nitrat, metronidazol ve lidokain sinerjik veya antagonistik değildirler.

Mikonazol nitrat, metronidazol ve lidokain içeren ovül ile 35 vajinitli hastada yapılan etkililik ve güvenlilik çalışmasında mikrobiyolojik iyileşme oranları 8. gün (Vizit 2) ve 3. hafta için (Vizit 3) sırasıyla % 84 ve % 92; aynı dönemlerde klinik iyileşme oranları ise % 88 tespit edilmiştir.

Metronidazol

Metronidazol, 5-nitroimidazol grubu, anaerobik bakterilerin karıştığı çoğu enfeksiyonlar ve

protozoaların sebep olduğu enfeksiyonlara karşı etkili antiprotozoal, antibakteriyel maddedir. Metronidazol Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia adlı protozoalara ve Gardnerella vaginalis ile anaerob streptokoklar dahil anaerob bakterilere etkilidir.

Mikonazol nitrat

Mikonazol nitrat, Candida albicans dahil patojen mantarlara (maya ve dermatofitler dahil) etkili geniş spektrumlu sentetik imidazol türevi bir antifungaldir. Gram pozitif bakterilere (stafilokok ve streptokok spp) de etkilidir.

Mikonazol yaygın dermatofitler ve mayalara karşı potent antifungal aktivite ile bazı gram-pozitif basil ve koklara karşı antibakteriyel etkiyi birleştirir.

Mikonazol, mantarlarda ergosterolün biyosentezini inhibe ederek, membrandaki lipid bileşenlerinin kompozisyonunu bozarak mantarların nekrozuna neden olur.

Mikonazol nitrat in vitro olarak Candida türlerine karşı mikotik hücrenin permeabilitesini değiştirir ve hücrenin glukoz kullanımını inhibe eder.

Genel olarak mikonazol dermatofit ve maya enfeksiyonlarına sıklıkla eşlik eden kaşıntı semptomu üzerinde çok hızlı bir etki gösterir.

Lidokain

Sağlam cilde uygulanan lidokain, kremden cildin epidermal ve dermal katmanlarına lidokain salınımı ve ağrı reseptörleri ve sinir uçları çevresinde lidokain birikimi ile dermal analjezi sağlar. Lidokain, impulsların başlatılması ve iletilmesi için gerekli olan iyonik akışları inhibe ederek nöronal membranları stabilize eden ve böylece lokal anestezik etkiyi gerçekleştiren amid tipi lokal anesteziktir. Lidokain tarafından sağlanan dermal analjezinin başlangıcı, derinliği ve süresi öncelikle uygulama süresine bağlıdır. Lidokain geçici periferik vazokonstriksiyona ve ardından uygulama yerinde geçici vazodilatasyona neden olabilir.

Krem formunda uygulandığında lidokainin klinik çalışmalarda 30 ila 60 dakika arasında uygulandığında güvenilir analjezi sağladığı gösterilmiştir. Yeterli analjezi sağlanamazsa, bu süreden sonra krem ciltte kalabilir. Lidokain ve benzer lidokain bazlı formülasyonların kanülasyon prosedürleri ve geniş yüzey alanlı topikal tedaviler için 60 dakikadan uzun uygulama sürelerinin sistemik olarak güvenli olduğunu gösteren sınırlı veri mevcuttur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Mikonazol nitrat: İntravajinal uygulamada çok düşük miktarlarda emilir (dozun % 1-2 kadarı). Mikonazol nitrat, metronidazol ve lidokain içeren ovül uygulamasını takiben plazmada mikonazol nitrat saptanamamıştır.

Mikonazolün plazma konsantrasyonları, bazı deneklerde uygulamadan 2 saat sonra ölçülebilir, maksimum seviyeler uygulamadan 12 ila 24 saat sonra görülür. Plazma konsantrasyonları daha sonra yavaşça azalır ve doz sonrası 96 saat çoğu kişide hala ölçülebilir. İlk doza benzer plazma profili ile sonuçlanan ikinci bir doz 48 saat sonra uygulanır.

Metronidazol: İntravajinal uygulamada biyoyararlanımı oral yola kıyasla yaklaşık % 20'dir. Mikonazol nitrat, metronidazol ve lidokain içeren ovül uygulamasını takiben metronidazolün plazma kararlı durum düzeyleri 1,1-5 mikrogram/ml'ye ulaşmıştır.

Lidokain: Sistemik olarak emilen lidokain miktarı, hem uygulama süresi hem de uygulandığı alan ile doğrudan ilişkilidir. Lidokain hasarlı deriden ve mukoz membranlardan çok düşük miktarlarda emilir. Mukoza ya da hasarlı cilde uygulandığında emilimin artması beklenir. Mikonazol nitrat,

metronidazol ve lidokain içeren ovül uygulamasını takiben plazmada lidokain çok düşük düzeyde emilmiş, plazma kararlı durum düzeyleri 0,04 - 1 mikrogram/ml'ye ulaşmıştır.

Dağılım:

Mikonazol nitrat: Proteinlere bağlanma oranı % 88,2 kadardır. Beyin-omurilik sıvısına zayıf şekilde dağılım gösterirken diğer dokulara geniş ölçüde dağılır. Dağılım hacmi 1400 L'dir.

Metronidazol: Metronidazol safra, kemik, göğüs, süt, serebral apse, beyin-omurilik sıvısı, karaciğer ve karaciğer apsesi, salya, seminal ve vajinal sıvılar gibi vücut dokuları ve sıvılarına, plazmadakine yakın konsantrasyonlarda ve geniş ölçüde dağılır. Plasentayı aşar ve hızlı bir biçimde fetal dolaşıma girer. Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 20'den fazla değildir. Dağılım hacmi 0,25-0,85 L/kg'dır.

Lidokain: İntravenöz uygulamayı takiben, serumdaki lidokain metabolitleri monoetilglisineksilid (MEGX) ve glisineksilid (GX) konsantrasyonları sırasıyla % 11 ila % 36 ve % 5 ila % 11 arasındadır. IV uygulamayı takiben plazmadan lidokain eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 65 ila 150 dakikadır (ortalama 110, ± 24 SD, n = 13). Bu yarı ömür, kardiyak veya hepatik disfonksiyonda artabilir. Absorbe edilen lidokain dozunun % 98'inden fazlası idrarda metabolitler veya ana ilaç olarak geri kazanılabilir. Sistemik klirens 10 ila 20 mL / dk / kg'dır (ortalama 13, ± 3 SD, n = 13).

Oral veya intravenöz yoldan uygulandığında lidokain bağırsaklarda, idrarda ve düşük miktarda feçeste saptanmıştır. Değişmemiş ilaç ve metabolitleri halinde idrarda tayin edilmiştir. Lidokain plazma proteinlerine (primer olarak ï�¡l-asitglikoproteine, daha az olarak da albümine) % 33 -

% 80 oranında bağlanır. Dağılım hacmi 0,8-1,3 L/kg'dır.

Biyotransformasyon:

Mikonazol nitrat: Karaciğerde metabolize edilir. Etkin olmayan iki metaboliti bulunmaktadır. (2,4-diklorofenil-l H imidazol etanol ve 2,4-dikloromandelik asit)

Metronidazol: Karaciğerde oksidasyon suretiyle metabolize edilir, hidroksi metaboliti etkindir. İdrarla atılan iki majör metaboliti hidroksi metaboliti ve asetik asit metaboliti olup, hidroksi metaboliti metronidazolün biyolojik aktivitesinin % 30'una sahiptir.

Lidokain: Deride metabolize edilip edilmediği bilinmemektedir. Lidokain karaciğer tarafından hızlı bir şekilde, her ikisi de lidokaine benzer ancak daha az etkili monoetilglisinksilidid (MEGX) ve glisinksilidid (GX) dahil olmak üzere bir dizi metabolitlerine ayrılmaktadır. 2,6-ksilidin metabolitinin farmakolojik aktivitesi bilinmemektedir ancak sıçanlarda karsinojendir.

Eliminasyon:

Mikonazol nitrat: Yarı ömrü 24 saattir. % l'den azı böbrekler yolu ile atılır. Yaklaşık % 50'si, çoğunlukla değişmeden, feçes ile atılır.‌

Metronidazol: Yarı ömrü 6-11 saattir. Sistemik veya topikal olarak uygulandığında, metronidazol dozunun % 6-15'i fekal yolla, % 60-80'i değişmeden ve metabolitleri halinde idrarla atılır. Değişmeden idrarla atılan ilaç oranı % 20'dir.

Lidokain: Metabolitleri ve değişmemiş şekli (uygulanan dozun % 10'u) halinde böbreklerden atılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarından elde edilen preklinik bilgiler, insanlar üzerinde özel bir tehlike oluşturmadığını gösterir.

In vitro olarak yapılan mikrobiyolojik çalışmada kombinasyonun içerdiği etkin maddeler arasında, Candida albicans, Streptococcus (Lancefield'ın B Grubu), Gardnerella vajinalis ve Trichomonas vaginalis'e karşı sinerjik ya da antagonistik herhangi bir etkileşme görülmemiştir.

Dişi farelerde akut toksisiteyi değerlendirmek amacıyla 750 mg metronidazol ve 200 mg mikonazol nitrat kombinasyonunun intravajinal olarak kullanıldığı çalışmada etkin maddeler arasında potansiyalizasyon veya sinerjizma, ayrıca öldürücü ya da toksik etkilerinin olmadığı görülmüştür.

Metronidazol ve mikonazol nitrat kombinasyonunun Beagle cinsi dişi köpeklere uygulandığı mukozal iritasyon çalışmasında, vajinal mukoza iritasyonuna sebep olmadığı gibi, klinik, biyokimyasal ve hematoloji değerlerinde de bir değişiklik meydana getirmediği sonucuna varılmıştır. Aynı çalışmada, lokal veya sistemik toksik etkilere sebep olmadığı saptanmıştır.

Metronidazol:

Metronidazolün kronik oral uygulamanın ardından fare ve sıçanlarda karsinojenik olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte hamsterlar ile yapılan benzer çalışmalar negatif sonuç vermiştir. Epidemiyolojik çalışmalar insanlarda karsinojenik riskte artışa ilişkin açık bir kanıt ortaya koymamıştır.

Metronidazolün in-vitro koşullarda bakterilerde mutajenik olduğu gösterilmiştir. Kemirgenler ya da insanlarda in-vivo yapılan çalışmaların yanı sıra memeli hücrelerinde in-vitro yürütülen çalışmaların bazıları mutajenik etkiler olduğunu belirtirken diğerleri negatif sonuç vermiştir. Metronidazolün mutajenik bir etkisinin bulunduğuna ilişkin yeterli bir kanıt bulunmamaktadır.

Mikonazol:

Lokal iritasyon, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayanan preklinik veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Lidokain:

Lidokainin mutajenik ve kanserojenik potansiyelini ve fertilite üzerine etkilerini değerlendirmek için yeterli çalışma yapılmamıştır.

Lidokain HCl'in mutajenik potansiyeli Ames Salmonella/mammalian mikrozom testiyle, insan lenfositindeki yapısal kromozom sapmasının in vitro analiziyle ve in vivo fare mikronukleus analizi ile test edilmiştir. Bu testlerde herhangi bir mutajenik etki belirtisi görülmemiştir. 2,6- ksilidinin ve lidokain metabolitinin mutajenisitesi karma sonuçlu farklı testlerle çalışılmıştır. Sadece metabolik aktivasyon şartlarındaki Ames testinde bileşik zayıf mutajenik bulunmuştur. İlave olarak, aktivasyonlu veya aktivasyonsuz timidin kinaz yerinde indüklenmiş kromozom sapmasında ve solüsyon konsantrasyonunun 1,2 mg/ml olduğu kardeş kromatografik değişimlerde, 2,6-ksilidinin mutajenik olduğu gözlenmiştir. Fare hepatositlerinde planlanmamış DNA sentezini, polikromatik eritrositlerde kromozom hasarını veya karaciğer, akciğer, böbrek, testisler ve farelerden alınan kanda DNA onarımı eksik bakterilerin tercihli olarak öldürülmesini ölçen in vivo deneylerde genotoksisite kanıtı bulunmamıştır. Bununla birlikte, sıçanlarda karaciğer ve etmoid türbinlerden DNA'nın kovalent bağlanma çalışmaları, 2,6-ksilidinin in vivo belirli koşullar altında genotoksik olabileceğini göstermektedir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir.