4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  16 yaş ve üzeri hastalarda sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde ilave tedavi olarak kullanılır.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    L-CETAM XR ile tedaviye günde 1 kez 1000 mg ile başlanmalıdır. Günlük doz, 2 haftalık aralıklarla 1000 mg’lık artışlar ile maksimum önerilen doz olan 3000 mg/güne kadar ayarlanabilir.

    L-CETAM XR günde tek doz olarak uygulanır.

    Uygulama şekli:

    Film kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

    Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

    Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.

    Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır:

    140-yaş yıl x ağırlık kg CLcr (ml dk)=

    [x 0,85 (kadınlarda)]

    72 x serum kreatinin mg dl

    Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

    CLcr ml dk

    CLcr mL dak 1,73 m² =         ₂   ×1,73

    VYA m²

    Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg’ın üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

    Grup Kreatinin     klerensi (ml/dak/1,73 m2) Doz ve Doz Sıklığı Normal > 80 1000-3000 mg/günde tek doz Hafif 50-79 1000-2000 mg/günde tek doz Orta 30-49 500-1500 mg/günde tek doz Ağır < 30 500-1000 mg/günde tek doz Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda (1) Günde bir kez (2) 500 – 1000 mg

    (1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lik yükleme dozu önerilir. (2) Diyalizi takiben 250-500 mg’lık ek doz önerilir.

    Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

    CLcr ml/dak/1,73m² olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

    yükseklik cm ×ks

    CLcr (ml dak 1,73 m²)=

    Serum kreatinin mg dl

    ks= 0,55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0,7 adölesan erkeklerde

    Pediyatrik popülasyon:

    16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır.

    Geriyatrik popülasyon:

    4.3. Kontrendikasyonlar

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Tedavinin kesilmesi

    Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, L-CETAM XR tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır.

    Böbrek yetmezliği

    Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

    İntihar

    Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

    Psikotik semptomlar (psikoz, halüsinasyonlar) ve davranışsal semptomlar (agresyon, öfke, anksiyete, kişilik kaybı, depresyon, kişilik bozuklukları) meydana gelebilir, çocuklarda insidansı artabilir. Doz azaltılması gerekli olabilir.

    Pediyatrik popülasyon

    L-CETAM XR tablet formülasyonu 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Antiepileptik tıbbi ürünler

    Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, L-CETAM XR’ın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da L-CETAM XR’ın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

    Probenesid

    Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 kez 500 mg) levetirasetam’ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

    Levetirasetam’ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam’ın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

    Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler

    Levetirasetamın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.

    Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

    Antasidler

    Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

    Laksatifler

    Oral levetirasetam ile eşzamanlı ozmotik laksatif makrogol kuIlanımında, levetirasetam etkililiğinin azaldığını gösteren izole raporlar mevcuttur. Bu nedenle, levetirasetam kullanımından bir saat önce ya da bir saat sonra oral yoldan makrogol alınmamalıdır.

    Gıda ve alkol

    Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır.

    Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Pediyatrik popülasyon:

    16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

    Geriyatrik popülasyon:

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Gebelik kategorisi “C”dir.

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

    L-CETAM XR çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda klinik olarak gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

    Gebelik dönemi

    Çok sayıda prospektif gebelik kayıt çalışmalarından elde edilen pazarlama sonrası veriler, gebeliğinin ilk trimesterinde levetirasetam monoterapisine maruz kalmış 1000’in üzerindeki kadındaki sonuçları ortaya koymuştur. Genel olarak bu veriler, majör konjenital malformasyon riskinde önemli derecede artış önermemesine rağmen teratöjenik risk tamamıyla dışlanmamaktadır. Çoklu antiepileptik ilaçla tedavi, monoterapiye kıyasla, daha yüksek konjenital malformasyon riski ile ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle monoterapi dikkate alınmalıdır. L-CETAM XR hamilelikte klinik olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

    Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. L-CETAM XR ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.

    Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

    Laktasyon dönemi

    Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, L-CETAM XR ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.

    Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da L-CETAM XR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve L-CETAM XR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

    Üreme yeteneği/Fertilite

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    4.8. İstenmeyen etkiler

    Güvenlilik profilinin özeti

    Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmaların analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.

    Klinik çalışmalarda (erişkinler ve ergenler) ve ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

    Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

    Çok yaygın:      Nazofarenjit

    Seyrek:          Enfeksiyon

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

    Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni

    Seyrek:           Nötropeni, pansitopeni, agranülositoz

    Bağışıklık sistemi hastalıkları:

    Seyrek:           Eozinofil ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Yaygın:          Anoreksi

    Yaygın olmayan:  Kilo artışı, kilo azalması

    Seyrek:          Hiponatremi

    Psikiyatrik hastalıklar:

    Yaygın:          Depresyon, düşmanca   davranış/saldırganlık,   anksiyete,   insomni,

    sinirlilik/irritabilite

    Yaygın olmayan:  İntihar girişimi, intihar  düşüncesi,  psikotik  bozukluklar,  davranış

    bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/ duygudurum dalgalanmaları, ajitasyon

    Seyrek:           İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

    Sinir sistemi hastalıkları:

    Çok yaygın:      Somnolans, baş ağrısı

    Yaygın:          Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji

    Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, parestezi, dikkat dağınıklığı

    Seyrek:           Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

    Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

    Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.