5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anestezikler - Diğer genel anestezikler ATC kodu: N01AX03

Ketamin intravenöz ve intramusküler kullanım için farklı bir farmakolojik etkisi olan hızlı etkili bir genel anesteziktir. Ketamin hidroklorür katalepsi, amnezi ve düzelme döneminde de sürebilen derin analjezi ile karakterize olan dissosiyatif anestezi sağlar. Normal yutak-gırtlak refleksleri ve normal ya da hafif artmış iskelet kas tonusu ile karakterize bir anestezi hali meydana getirir. Kalp ve solunum sisteminde hafif uyarılma ve ara sıra solunum depresyonu oluşur.

Enjeksiyondan kısa bir süre sonra kan basıncında yükselme başlar, birkaç dakika içinde maksimuma ulaşır ve genellikle enjeksiyondan 15 dakika sonra anestezi öncesi değerlere döner.

Etki mekanizması:

Ketamin, sedasyon, hareketsizlik, amnezi ve belirgin analjeziye neden olur.

Ketamin, somastatik duyu blokajı yapmadan önce beyindeki asosiyasyon yollarını selektif olarak bloke ettiğinden, sağladığı anestezi durumuna ‘disosiyasyon anestezisi' adı verilmiştir. Ketamin, retiküler aktive edici sistem ve limbik sistem gibi serebral merkezleri ve yolları belirgin bir şekilde etkilemeden önce selektif olarak talamo-neokortikal sistemi deprese eder. Ketaminin etkilerini açıklamak için çeşitli teoriler önerilmiştir. Bunlar arasında, santral sinir sisteminde (SSS) N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerine bağlanma, santral ve spinal bölgelerde opiat reseptörleri ile etkileşim ve norepinefrin, serotonin ve muskarinik kolinerjik reseptörler ile etkileşim yer almaktadır. NMDA reseptörleri üzerindeki etki ketaminin hem analjezik hem de psikiyatrik (psikoz) etkilerinden sorumlu olabilir. Ketamin taşikardi, hipotansiyon, miyokardiyal ve serebral oksijen tüketiminde artış, artmış serebral kan akımı ve artmış intrakraniyal ve intraoküler basınca yol açan sempatomimetik aktiviteye sahiptir. Ketamin ayrıca güçlü bir bronkodilatördür. Ketamin uygulamasını takiben gözlenen klinik etkiler arasında, artmış kan basıncı, artmış kas tonusu (katatoniye benzeyebilir), gözlerin açılması (genellikle nistagmus eşlik eder) ve artmış miyokardiyal oksijen tüketimi bulunmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Ketamin, intramüsküler uygulamayı takiben hızla emilir.

Dağılım:

Ketamin yüksek oranda perfüze olduğu dokulara (örneğin, beyin ve plasenta), insanlarda anestezik etkinin süresine bağlı olarak (yaklaşık 20 dakika) 2,5 mg/kg'lik intravenöz bolus doz uygulandığında dağılım fazı yaklaşık 45 dakika sürer, yarılanma ömrü ise 10 ila 15 dakikadır ve klinik olarak ilacın anestezik etkisine karşılık gelir.

Dozun verilmesinden 1 saat sonra ölçülen doruk plazma seviyeleri ortalama 0,75 µg/ml ve BOS seviyeleri yaklaşık 0,2 µg/ml'dir.

Hayvan çalışmaları ketaminin vücut yağı, karaciğer ve akciğerde oldukça yoğunlaştığını göstermiştir. Yetişkinlerde ve çocuklarda plazma ketamin konsantrasyonu, 2 mg/kg'lık intravenöz bolus enjeksiyonundan 5 dakika sonrasında yaklaşık olarak 1,8 ila 2 µg/ml'dir; 6 mg/kg'lık intramuskuler enjeksiyonundan 15 dakika sonrasında ise yaklaşık olarak 1,7 ile 2,2 µg/ml'dir.

250 mg'lık (yaklaşık 4,2 mg/kg) intramuskuler doz alan doğum eylemi başlayanlarda, ketaminin maternal arterdeki göbek kordon damarlarına plasental transfer hızı doğum anında

%47'dir (1,72'ye karşılık 0,75 µg/ml). Bu doğum eylemi başlayanlar için ortalama doğum süresi, ketamin enjeksiyonundan yenidoğanın normal doğumuna kadar 12 dakikadır.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon karaciğerde gerçekleşir. Anestezinin sona ermesi kısmen beyinden diğer dokulara geri dağılım ve kısmen metabolizma ile gerçekleşir. CYP2B6 ve CYP2C9 enzimlerinin minör yardımıyla CYP3A4 enzimi, insan karaciğer mikrozomlarında norketamine ketamin N-demetilasyonundan sorumlu birincil enzimdir.

Ketaminin sikloheksanon halkası N-demetilasyon (sitokrom P 450 sistemi ile) ve hidroksilasyona uğrar ve suda çözünen konjugatları halinde idrarla atılır. Ayrıca oksidasyona da uğrar. Konjuge olmayan N-dimetil metaboliti ketaminine göre daha az potenttir. Konjuge olmayan dimetil siklohekzanon türevi ise ketaminine göre çok daha az potenttir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2-3 saattir ve atılım, genellikle konjuge metabolitler yoluyla renal yoldan olur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Veri mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan araştırmaları ketaminin, yüksek dozlarda, uzun süreler boyunca veya her iki şekilde uygulandığında jüvenil hayvanlardaki NMDA antagonisti tarafından uyarılan nöronal hücre ölümünü (apopitoz) indükleyebildiğini göstermiştir. Bazı durumlarda bunun davranış, öğrenme ve hafıza anormalliklerine yol açtığı görülmüştür. Bu bulgunun insan kullanımıyla ilgisi bilinmiyor.

Hayvanlarda (primatlar dahil) yapılan, dozun hafif ile orta derecede anestezi ile sonuçlandığı yayınlanmış çalışmalar, anestezik ajanların hızlı beyin büyümesi veya sinaptogenez süreçleri esnasında kullanımının, gelişen beyinde uzun vadede bilişsel zayıflama ile ilişkilendirilebilecek hücre kaybı ile sonuçlandığını göstermiştir. Bu klinik dışı bulguların klinik önemi bilinmemektedir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.