4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit

IXIFI, metotreksat ile birlikte aşağıdaki hastaların fiziksel fonksiyonlarının geliştirilmesinde ve bulgu ve semptomlarının azaltılmasında endikedir:

Metotreksat dahil hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedaviye karşın hastalığı aktif olan yetişkin kişiler

Daha önce metotreksat veya diğer hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedavi uygulanmamış, ciddi, aktif, ilerleyici hastalığı olan yetişkin kişiler

Bu hasta popülasyonlarında eklem hasarı gelişiminin azaldığı X ışını ile yapılan ölçümlerle saptanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Erişkinlerdeki Crohn hastalığı IXIFI;

Kortikosteroid ve/veya immünosupresif ilaçlarla konvansiyonel tedaviyi yeterli sürede ve tam olarak aldıkları halde yarar görmeyenler ya da bu tedavileri tolere edemeyen veya tedavilerin uygulanmasının kontrendike olduğu orta derecede ve şiddetli aktif Crohn Hastalığı'nın tedavisind e,

Uygun ve tam olarak uygulanan konvansiyonel tedaviye rağmen (antibiyotikler, drenaj, immünosupresif ilaçlar) yanıt alınamayan, fistül gelişimi olan aktif Crohn hastalarının tedavisinde endikedir.

Pediyatrik Crohn hastalığı

6-17 yaş grubunda yer alan çocuklar ve adölesanlarda bir kortikosteroid, bir immünomodülatör ve

edemeyen veya söz konusu tedavilerin kontrendike olduğu pediyatrik hastalardaki şiddetli, aktif Crohn hastalığının tedavisinde endikedir.

Ülseratif kolit

IXIFI, kortikosteroidler ve merkaptopürin (6-MP) veya azatiyoprin (AZA) ile uygun dozlarda ve sürede yapılan konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt veren ya da tolere edemeyen veya bu terapiler için tıbbi kontrendikasyonları olan hastalarda orta ila şiddetli aktif ülseratif kolit bulgularının devam etmesi halinde kullanılır.

Pediyatrik ülseratif kolit

IXIFI, kortikosteroidler ve 6-MP veya AZA'yı içeren klasik tedaviye yetersiz yanıt vermiş veya bu tip tedavilere karşı toleranssızlığı veya tıbbi kontrendikasyonları olan 6-17 yaş arası pediyatrik hastalarda orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif kolitin tedavisi için endikedir.

Ankilozan spondilit

IXIFI, erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap alınamamış şiddetli-aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.

Psöriyatik artrit

IXIFI, daha önceki hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlarla tedaviye yanıtın yetersiz olduğu aktif ve progressif psöriyatik artritli yetişkinlerde artritin bulgu ve semptomlarının azaltılmasında endikedir.

IXIFI:

metotreksat ile kombine şekilde

veya metotreksat intoleransı olan veya metotreksatın kontrendike olduğu hastalarda tek başına uygulanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

IXIFI tedavisi, romatoid artrit, ankilozan spondilit, inflamatuvar barsak hastalığı, psöriyazis, psöriyatik artrit tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış, uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir. IXIFI intravenöz yoldan uygulanmalıdır. IXIFI infüzyonları, infüzyonla ilişkili herhangi bir sorunu saptayabilecek şekilde eğitim görmüş, uzman doktorlar tarafından uygulanmalıdır. IXIFI ile tedavi edilen hastalara Hasta Bilgilendirme Talimatı verilmelidir.

IXIFI onaylanmış tüm endikasyonlarında, erişkinlerde (18 yaş ve üzeri) ve Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan 6-17 yaş grubundaki pediyatrik hastalarda (bkz. bölüm 5.1) intravenöz yoldan kullanılmak üzere endikedir.

IXIFI, güvenlilik ve etkililik verilerinin yetersiz olması nedeniyle, daha başka herhangi bir pediyatrik endikasyonda önerilmemektedir.

IXIFI tedavisi sırasında, kortikosteroidler, immünosupresanlar gibi birlikte uygulanan diğer ilaçlar

uygun şekilde kullanılmalıdır.

Pozoloji

Erişkinler ( 18 yaşında)

Romatoid Artrit

Başlangıçta, 3 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 3 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır. IXIFI, metotreksat ile kombinasyon halinde verilmelidir.

IXIFI'nin mevcut onaylı 12 haftalık tedavi dozuna yeterli yanıt vermeyen veya yanıtta düşüş yaşayan RA'lı hastalarda her 8 haftada bir olmak üzere kademeli olarak 1,5 mg/kg dozlarda artırılarak maksimum 7,5mg/kg dozunda veya her 4 haftada bir 3mg/kg dozlarında kullanılabilir. Yeterli cevaba ulaşıldığında, hastaların tedavisine seçilen doz ya da uygulama sıklığı ile devam edilmelidir. İlk 12 haftalık tedavide veya doz ayarlamasından sonra tedavi edici yarar sağlanamayan hastalarda, tedavinin devam ettirilmesi konusu tekrar değerlendirilmelidir.

Orta derecede ve Şiddetli Aktif Crohn Hastalığı

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyonu bundan 2 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ilave bir inf üzyon izler. 2 dozdan sonra cevap vermeyen hastalarda, infliximab tedavisine devam edilmemelidir. Eldeki veriler, başlangıç infüzyonundan sonra 6 hafta içinde cevap vermeyen hastalara tekrar infliximab tedavisi uygulanmasını desteklememektedir. Cevap veren hastalarda devam edilecek tedavi için alternatif stratejiler şöyledir:

İdame tedavisi: İlk infüzyondan sonraki 6. haftalarda ve takibeden her 8 haftada bir 5 mg/kg'lık ek infüzyonlar ya da

Tedavinin tekrarlanması: Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda 5 mg/kg'lık infüzyon (aşağıdaki “Crohn Hastalığı ve Romatoid Artrit'te tedavinin tekrarlanmasıâ€� bölümüne bakınız bölüm 4.4)

Karşılaştırmalı verilerin mevcut olmamasına rağmen sınırlı veriler, başlangıçtaki 5 mg/kg'lık doza yanıt veren, ancak bu yanıtın daha sonra ortadan kaybolduğu hastalarda dozun artırılmasına tekrar yanıt alınabileceğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.1). Doz ayarlanmasının ardından hiçbir fayda elde edilmemiş olan hastalarda tedaviye devam edilmemelidir.

Fistülizan Aktif Crohn Hastalığı

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon, ve bu infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ek infüzyonlar uygulanır. Bu üç dozdan sonra hasta cevap vermezse infliximab tedavisine devam edilmemelidir.

Cevap gelişen hastalarda devam edilecek tedavi stratejileri şunlardır:

İdame: Her 8 haftada bir 5 mg/kg'lık ek infüzyonlar ya da

Tedavinin tekrarlanması: Her 8 haftada bir 5 mg/kg'lık infüzyon sonrasında belirti ve semptomların tekrarlaması halinde 5 mg/kg'lık infüzyon (bkz. ‘Crohn hastalığı ve Romatoid Artrit'te tedavinin tekrarlanması' ve bölüm 4.4).

Karşılaştırmalı verilerin mevcut olmamasına rağmen sınırlı veriler, başlangıçtaki 5 mg/kg'lık doza yanıt veren, ancak bu yanıtın daha sonra ortadan kaybolduğu hastalarda dozun artırılmasın a tekrar yanıt alınabileceğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.1). Doz ayarlanmasının ardından hiçbir fayda elde edilmemiş olan hastalardatedaviyedevamedilmemelidir.

Crohn hastalığında, belirti ve semptomların tekrarlaması durumunda tekrar uygulama konusunda deneyim sınırlıdır ve devam tedavisi için alternatif stratejilere ait karşılaştırmalı yarar / risk verileri yeterli değildir.

Crohn Hastalığı ve Romatoid Artrit'te tedavinin tekrarlanması

Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda, IXIFI son infüzyonu izleyen 16 hafta içinde, tekrar uygulanabilir. Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları seyrektir ve 1 yıldan daha az IXIFI'sız geçen dönemlerden sonra gözlenmiştir. IXIFI kullanılmayan 16 haftadan daha fazla IXIFI'sız intervallerden sonra IXIFI uygulamasının güvenliliği ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu durum hem Crohn hastalığı hem de romatoid artrit için geçerlidir.

Ülseratif kolit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra ve takiben her 8 haftada bir 5 mg/kg intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla tedaviden sonra 14 hafta içinde, yani üç dozla ulaşıldığını düşündürmektedir. Bu süre içinde tedavi yararının kanıtları görülmeyen hastalarda tedaviye devam konusu dikkatle gözden geçirilmelidir.

Ülseratif kolit'te tedavinin tekrarlanması

Her 8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Ankilozan Spondilit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 6 ile 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır. Hasta 6 hafta içinde cevap vermezse (yani 2 dozdan sonra) infliximab tedavisine devam edilmemelidir.

Ankilozan Spondilit'te tedavinin tekrarlanması

Her 6-8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Psöriyatik artrit

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır.

Psöriyatik artrit'te tedavinin tekrarlanması

Her 8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Psöriyazis

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır. Hasta 14 hafta içinde cevap vermezse (yani 4 dozdan sonra) infliximab tedavisine devam edilmemelidir.

Psöriyazis'te tedavinin tekrarlanması

Psöriyazis tedavisinin 20 hafta aradan sonra tek bir IXIFI dozu ile tekrarlanmasından elde edilen kısıtlı deneyim, başlangıç indüksiyon rejimi ile karşılaştırıldığında, etkililikte azalmayı ve hafif ve

orta infüzyon reaksiyonlarında daha yüksek insidansı göstermektedir.

Hastalık alevlenmesinin ardından yeni bir indüksiyon rejimiyle yeniden tedavi uygulamasından elde edilen sınırlı deneyim, ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere infüzyon reaksiyonları açısından 8 haftalık idame tedavisine kıyasla daha yüksek insidans ortaya koymuştur (bkz. bölüm 4.8).

Çapraz endikasyonlarda tedavinin tekrarlanması

İdame tedavisine ara verilmesi ve tedaviye yeniden başlanmasının gerekmesi durumunda, yeniden indüksiyon rejiminin kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.8). Bu durumda IXIFI tek doz olarak yeniden başlatılmalı ve yukarıda açıklanan idame dozu önerileriyle devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

IXIFI, 2 saatlik bir süre içinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır. IXIFI uygulanan tüm hastalar, infüzyon sonrasında akut infüzyon reaksiyonları açısından en az 1-2 saat gözlem altında tutulmalıdırlar. Bu etkilerin tedavisinde gerekli olabilecek, adrenalin, antihistaminikler ve kortikosteroidler gibi ilaçlar ve hava yolunu açık tutmak için gereken diğer araçlar hazır bulundurulmalıdır. İnfüzyona bağlı reaksiyon riskini azaltmak için hastalara IXIFI'dan önce bir antihistaminik, hidrokortizon ve/veya parasetamol verilebilir ve özellikle daha önce infüzyona bağlı reaksiyonlar oluşmuş ise, infüzyona bağlı reaksiyon riskini azaltmak için infüzyon hızı azaltıla bilir (bkz. bölüm 4.4).

Yetişkin endikasyonlarında kısaltılmış infüzyonlar

Başlangıçta en az 3 kez 2 saatlik IXIFI infüzyonunu (indüksiyon fazı) tolere eden ve idame tedavisi almakta olan dikkatle seçilmiş yetişkin hastalarda, sonraki infüzyonların en az 1 saatlik bir sürede uygulanması düşünülebilir. Kısaltılmış infüzyonla ilişkili bir infüzyon reaksiyonunun ortaya çıkması durumunda, tedaviye devam edilecekse sonraki infüzyonlar 6 için daha yavaş bir inf üzyon hızı düşünülebilir. > 6 mg/kg dozlarında kısaltılmış infüzyonlar incelenmemiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hazırlama ve uygulama talimatları için, bkz. bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:

Böbrek, karaciğer yetmezliği olan hastalarda infliximab ile özel çalışmalar yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Crohn hastalığı (6-17 yaş grubu)

5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır. Mevcut verilere göre, tedavinin ilk 10 haftasında yanıt alınamayan çocuklar ve adölesanlarda infliximab tedavisine devam edilmemelidir (bkz. bölüm 5.1).

Klinik faydanın devam ettirilebilmesi için bazı hastalarda daha kısa dozaj süresine ihtiyaç duyulurken, diğerlerinde daha uzun dozaj süresi yeterli olabilir. Dozaj süresi 8 haftanın altına düşürülen hastalar istenmeyen reaksiyonlar açısından daha yüksek riske maruz kalabilirler. Kısaltılmış süreyle tedaviye devam edilmesi, dozaj süresinde değişiklikten sonra tedavinin ilave yararına dair hiçbir bulgu göstermeyen hastalarda dikkatle düşünülmelidir.

İnfliximab, Crohn hastalığı olan 6 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir. Ülseratif Kolit (6-17 yaş arası hastalar)

İki saatlik dönemde intravenöz infüzyonla 5 mg/kg verilir; ardından ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta

sonra ve bundan sonra 8 haftada bir ilave 5 mg/kg infüzyon dozları verilir.

Mevcut veriler tedavinin ilk 8 haftasında yanıt vermeyen pediyatrik hastalarda infliximab tedavisine devam edilmesini desteklememektedir (bkz. bölüm 5.1).

İnfliximab, ülseratif koliti olan 6 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir. Psöriyazis

İnfliximabın psöriyaz endikasyonunda 18 yaşından küçük çocuklar ve adölesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri yoktur.

Jüvenil idiyopatik artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit

İnfliximabın juvenil idiyopatik artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonunda 18 yaşından küçük çocuklar ve adölesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri yoktur.

Jüvenil romatoid artrit‌

İnfliximabın juvenil romatoid artrit endikasyonunda 18 yaşından küçük çocuklar ve adölesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Eldeki veriler bölüm 4.8'de açıklanmaktadır ancak pozolojiyle ilgili bir tavsiyede bulunulamaz.

Geriyatrik popülasyon ( ≥65 yaş):

Yaşlı hastalar (≥65 yaş)

Yaşlı hastalarda infliximab ile özel çalışmalar yapılmamıştır. Klinik çalışmalarda klerens veya dağılım hacmi açısından yaşa bağlı önemli bir fark gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.2). Ciddi enfeksiyonların ≥ 65 yaşında olan hastalardaki insidansı, 65 yaş altında olanlardakinden daha yüksektir. Bazılarının sonucu ölümcüldür. Yaşlılar tedavi edilirken infeksiyon riski için dikkatli olunmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

İnfliximaba (bkz. bölüm 4.8), ilacın bileşenlerinden herhangi birine ya da fare proteinlerin e karşı bilinen bir aşırı duyarlılığı olan hastalar.

Tüberküloz ya da sepsis, apseler ve fırsatçı enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonları olan hastalar (bkz. bölüm 4.4).

Orta derecede ya da ciddi kalp yetmezliği olan hastalar (New York Kalp Birliği - NYHA- sınıf III/IV) (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik:



Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi IXIFI

için

de

potansiye l

immünojenisite riski söz konusudur.

Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğini arttırmak için, uygulanan ilacın ticari ismi ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

65 yaş üstü hastalarda ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyon riski 65 yaş altındakilere göre daha yüksektir.

İnfüzyon reaksiyonları ve hipersensitivite

Anafilaktik reaksiyonlar dahil akut infüzyon reaksiyonları infüzyon sırasında (birkaç saniye için de) veya sonrasındaki birkaç saat içinde gelişebilir. Akut infüzyon reaksiyonları meydana gelirse, infüzyon hemen kesilmelidir. Adrenalin, antihistaminikler, kortikosteroidler ve yapay solunum cihazı gibi acil durum ekipmanları hazır bulundurulmalıdır. Hafif ve geçici etkileri önlemek için hastalar önceden antihistaminik, hidrokortizon ve/veya parasetamol gibi ilaçlarla tedavi edilebilir.

İnfliximaba karşı antikorlar gelişebilir ve bu durum infüzyon reaksiyonlarının sıklığında artışla ilişkilendirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonlarının küçük bir oranını ciddi alerjik reaksiyonlar oluşturmuştur. İnfliximaba karşı antikor gelişmesi ile yanıt süresinin azalması arasında bir ilişk i de gözlenmiştir. İmmünomodülatörlerin eş zamanlı uygulaması, infliximaba karşı antikorların gelişme insidansının düşmesiyle ve infüzyon reaksiyonları sıklığında bir azalmayla ilişkilendirilmiştir. Eşzamanlı immünomodülatör tedavinin etkisi, idame tedavisi verilen hastalara kıyasla epizodik olarak tedavi edilen hastalarda daha yoğun olmuştur. IXIFI tedavisi öncesinde veya sırasında immünosupresanları bırakan hastalarda bu antikorların gelişme riski daha yüksektir. İnfliximaba karşı antikorlar serum numunelerinde her zaman saptanamayabilir. Ciddi reaksiyonlar meydana gelirse, semptomatik tedavi verilmeli ve başka IXIFI infüzyonu uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Eldeki veriler infliximab kullanılmayan sürenin uzamasıyla gecikmiş aşırı duyarlılık riskinin de arttığını ortaya koymaktadır. Hastalara herhangi bir gecikmiş advers reaksiyon yaşamaları durumunda hemen tıbbi tavsiye almaları söylenmelidir (bkz. bölüm 4.8) Hastalar uzun bir süreden sonra tekrar tedavi ediliyorsa, gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir.

Ciddi Enfeksiyonlar

TNF-alfa blokeri ilaçlarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria'yı da içeren bakteriyel, mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara bağlı ölüme veya hastaneye yatışa sebep olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmıştır.

Enfeksiyonlar

IXIFI tedavisi öncesinde, sırasında ve sonrasında hastalar tüberküloz da dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısından yakından izlenmelidir. İnfliximabın eliminasyonu altı aya kadar uzayabildiği için, hastaların bu dönemde yakından izlenmeleri önem taşımaktadır. Hastada şiddetli bir enfeksiyon ya da sepsis gelişmesi durumunda IXIFI tedavisine son verilmelidir.

Eş zamanlı immünosupresif ilaç kullanan hastalar dahil olmak üzere kronik enfeksiyonu veya tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda IXIFI kullanımı düşünülüyorsa dikkatli olunmalıd ır. Hastalara enfeksiyon açısından potansiyel risk faktörleri hakkında bilgi verilmeli ve bunlara maruz kalmaktan kaçınmaları söylenmelidir

Tümör nekroz faktör alfa (TNFï�¡), inflamasyona aracılık eder ve hücresel immün yanıtları düzenler. Deneysel veriler TNF ï�¡'nın hücre içi enfeksiyonları gidermede gerekli olduğunu göstermektedir. Klinik deneyim infliximab ile tedavi edilen bazı hastalarda enfeksiyonlara karşı vücut direncinin azaldığını göstermektedir.

TNFï�¡'nın baskılanmasının ateş gibi enfeksiyon semptomlarını maskeleyebildiğini bilmek önemlidir. Tanı ve tedavide gecikmeleri en az düzeye indirmek için, ciddi enfeksiyonların atipik klinik bulgularının ve seyrek ve sıra dışı enfeksiyonların tipik klinik bulgularının erken tanısı kritik önem taşımaktadır.

TNF blokerleri kullanan hastalar ciddi enfeksiyonlara karşı daha duyarlıdır.

İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz, sepsis ve pnömoniyi içeren bakteriyel

enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar

gözlenmiştir. Bu enfeksiyonlardan bazıları ölümcül olmuştur;> %5 mortalite oranıyla en sık rapor

edilen fırsatçı enfeksiyonlar arasında pnömosistoz, kandidiyazis, listeriyozis ve aspergillozis yer almıştır.

IXIFI tedavisi altında yeni enfeksiyon gelişen hastalar yakından takip edilmeli ve tam tanısal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Hastada yeni ciddi enfeksiyon veya sepsis gelişmesi durumunda IXIFI uygulaması sona erdirilmeli ve enfeksiyon kontrol altına alınıncaya kadar uygun bir antimikrobiyal veya antifungal tedavi uygulanmalıdır.

Tüberküloz

İnfliximab kullanan hastalarda aktif tüberküloz bildirilmiştir. Bu raporların büyük bölümünde bildirilen tüberkülozun akciğer dışı, lokal ya da dissemine tüberküloz olduğunu belirtmek gerekir.

IXIFI ile tedaviye başlanmadan önce hastalar hem aktif hem de inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişisel tüberküloz hikayesi veya daha önce tüberkülozla olası temas ve devam eden ve/veya daha önce uygulanmış immünosupresif tedavi gibi ayrıntılı bir medikal hikayeyi içermelidir. Tüm hastalarda tüberkülin deri testi, göğüs röntgeni ve/veya İnterferon Gama Salınım Testi gibi uygun görüntüleme testleri yapılmalıdır (yerel tavsiyeler geçerli olabilir). Bu testlerin sonuçları kaydedilmelidir. Doktorlar özellikle şiddetli derecede hasta ya da bağışıklığı bozulmuş hastalarda tüberkülin deri testinin yalancı negatif sonuçlar verme riskini akılda tutmalıdır.

Aktif tüberküloz tanısı konulursa IXIFI tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Latent tüberküloz şüphesi varsa, tüberküloz tedavisinde uzmanlaşmış bir doktora danışılmalıdır. Aşağıdaki tüm durumlarda, IXIFI tedavisinin fayda/risk dengesi, çok dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

İnaktif (latent) tüberküloz tanısı konulursa, IXIFI tedavisine başlamadan önce yerel tedavi önerileri doğrultusunda (latent) tüberküloz tedavisi antitüberküloz tedavi ile başlamalıdır.

Tüberküloza ait çok sayıda veya önemli risk faktörleri olan ve latent tüberküloz testi negatif olan hastalarda, IXIFI tedavisine başlanmadan önce anti-tüberküloz tedavi düşünülmelidir.

Anti-tüberküloz tedavi kullanımı, latent ve aktif tüberküloz anamnezi veren ve yeterli bir tedavi kürünün uygulandığı doğrulanamayan hastalarda da IXIFI tedavisine başlanmadan önce düşünülmelidir.

Latent tüberküloz tedavisi sırasında ve sonrasında IXIFI ile tedavi edilen hastalarda bazı aktif tüberküloz vakaları bildirilmiştir.

Tüm hastalar IXIFI tedavisi sırasında ya da sonrasında tüberküloz belirti/semptomlarının ortaya çıkması halinde (inatçı öksürük, tükenmişlik/kilo kaybı, düşük derecede ateş gibi) doktora başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

İnvazif fungal enfeksiyonlar

IXIFI ile tedavi edilen hastalarda ciddi bir sistemik hastalık gelişirse aspergillozis, kandidiyazis, pnömosistozis, histoplazmozis, koksidioidomikozis veya blastomikozis gibi invazif bir fungal enfeksiyondan şüphelenilmeli ve bu hastalar araştırılırken erken aşamada invazif fungal enfeksiyonların tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekime danışılmalıdır. İnvazif fungal enfeksiyonlar lokalize hastalık yerine dissemine olabilir ve aktif enfeksiyonu olan bazı hastalarda antijen ve antikor testleri negatif olabilir. Tanı tetkikleri yürütülürken hem şiddetli fungal

enfeksiyon riski hem de antifungal tedavinin riskleri hesaba katılarak uygun bir ampirik antifungal

tedavi düşünülmelidir.

Histoplazmozis, koksidioidomikozis veya blastomikozis gibi invazif fungal enfeksiyonların endemik olduğu bölgelerde yaşamış veya bu bölgelere seyahat etmiş hastalara IXIFI tedavisini başlatmadan önce IXIFI tedavisinin faydaları ve riskleri dikkatlice değerlendirilmelidir.

Fistülizan Crohn hastalığı

Akut süpüratif fistülleri olan fistülizan Crohn hastalarında, özellikle apse olmak üzere muhtemel bir enfeksiyon kaynağı ekarte edilmediği sürece IXIFI tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Hepatit B (HBV) Reaktivasyonu

Hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan ve infliximab dahil TNF-antagonistlerini kullanan hastalarda hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı ölümle sonuçlanan vakalara rastlanmıştır.

IXIFI tedavisine başlanmadan önce hastalara HBV enfeksiyonu için test yapılmalıdır. HBV enfeksiyonu için yapılan testi pozitif sonuç veren hastalara, hepatit B tedavisinde uzmanlaşmış bir hekime danışılması tavsiye edilir. IXIFI tedavisine ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, aktif HBV enfeksiyonunun belirtileri ve semptomları açısından tedavi süresince ve tedavinin sona ermesini izleyen birkaç ay boyunca yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı olan hastalarda HBV reaktivasyonunu önlemek amacıyla TNF-antagonistleriyle birlikte anti-viral tedavi uygulanmasına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. HBV reaktivasyonu gerçekleşen hastalarda IXIFI tedavisi durdurulmalı ve uygun destek tedavisiyle birlikte etkili anti-viral tedaviye başlanmalıdır.

Hepatobiliyer Olaylar

İnfliximab ile pazarlama sonrası deneyimlerde, sarılık ve bazıları otoimmün hepatit özellikleri taşıyan enfeksiyöz olmayan hepatit vakaları gözlenmiştir. Karaciğer transplantasyonu veya ölümle sonuçlanan izole karaciğer yetmezliği vakaları görülmüştür. Karaciğer disfonksiyon semptomları veya bulguları olan hastalar, karaciğer hasarına dair bulgular açısından değerlendirilmelidir. Sarılık ve/veya ALT düzeylerinde yükselme (normal üst sınırın ≥ 5 katı) gelişirse, IXIFI tedavisine son verilmeli ve anormallik dikkatle araştırılmalıdır.

TNF ï�¡ inhibitörü ve anakinranın birlikte kullanılması

Anakinranın başka bir TNF ï�¡ bloker ajan olan etanersept ile birlikte uygulandığı klinik çalışmalarda, ciddi enfeksiyonlar ve nötropeni görülmüş olup, etanerseptin tek başına sağladığı yarardan daha fazla bir klinik yarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra tedavisi ile kombine kullanımda görülen istenmeyen olayların özellikleri nedeniyle, benzer toksisiteler anakinra ve diğer TNF ï�¡ bloker ajanların kombinasyonu ile de ortaya çıkabilir. Bu nedenle IXIFI ve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir.

TNF ï�¡ inhibitörü ve abataseptin birlikte kullanılması

Klinik çalışmalarda, TNF antagonistleri ile abataseptin birlikte kullanımı, tek başına TNF antagonistlerine kıyasla klinik faydada artış olmaksızın, ciddi enfeksiyonlar dahil enfeksiyon riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. IXIFI ile abatasept kombinasyonu önerilmemektedir.

Diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla eş zamanlı uygulama

İnfliximab ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla infliximabın eş zamanlı kullanımına dair bilgiler yetersizdir. Bu biyolojik ajanlarla eş zamanlı olarak infliximab kullanımı, enfeksiyon riskinde artış olasılığı ve diğer potansiyel farmakolojik etkileşimler nedeniyle önerilmez.

Hastalığı modifiye edici biyolojik anti-romatizmal ilaçlar arasında geçiş

Bir biyolojik ajandan diğerine geçilirken dikkatli olunmalı ve hastalar izlenmeye devam etmelidir

Aşılamalar

IXIFI tedavisi başlanmadan önce hastaların mümkünse tüm aşılarının güncel aşılama kılavuzlarına uygun şekilde tamamlanması tavsiye edilmektedir. İnfliximab alan hastalara canlı aşılar hariç eş zamanlı aşılamalar yapılabilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6).

ASPIRE çalışmasında romatoid artritli 90 yetişkin hastadan oluşan bir alt grupta, her bir tedavi grubunda (metotreksat ile birlikte: plasebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] veya 6 mg/kg infliximab [n = 46]) benzer oranda hastalar polivalent bir pnömokok aşısına özgü titrelerde etkili, iki kat artış sergilemiştir; bu bulgu infliximabın T hücresinden bağımsız olan humoral immün yanıtları etkilemediğini göstermektedir. Ancak, çeşitli endikasyonlarda (örn. romatoid artrit, psöriyazis, Crohn hastalığı) yayınlanmış çalışmalar, infliximab dahil anti-TNF terapi ile tedavi esnasında uygulanan canlı olmayan aşıların, anti-TNF terapi uygulanmayan hastalardakine kıyasla, daha düşük seviyede immün yanıt ortaya çıkardığını önermektedir.

Canlı aşılar/terapötik enfeksiyon ajanları

Anti-TNF tedavisi alan hastalarda, canlı aşılar ile aşılamaya karşı hastaların cevabı veya canlı aşıların uygulanmasıyla sekonder enfeksiyon bulaşmasına dair veri yoktur. Canlı aşıların kulla nımı dissemine enfeksiyonlar dahil klinik enfeksiyonlara yol açabilir. Canlı aşıların IXIFI ile eş zamanlı olarak uygulanması önerilmemektedir.

İnfliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebeklerde, doğumdan sonra BCG aşısının uygulanmasından sonra dissemine Bacillus Calmette-Guérin (BCG) enfeksiyonuna bağlı ölümcül sonuç bildirilmiştir. İnfliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebeklere canlı aşılar uygulanmadan önce, doğumdan sonra en az altı ay beklenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.6).

Canlı zayıflatılmış bakteriler gibi (örneğin, kanser tedavisi için BCG'nin mesane içine instilasyonu) terapötik enfeksiyon ajanlarının diğer kullanımları yayılmış enfeksiyonlar da dahil olmak üzere klinik enfeksiyonlara neden olabilir. Terapötik enfeksiyon ajanlarının IXIFI ile eş zamanlı verilmemesi tavsiye edilmektedir.

Otoimmün Süreçler

Anti-TNF tedavi sonucunda ortaya çıkan göreceli TNFï�¡ yetmezliği, otoimmün bir sürecin başlamasına neden olabilir. Eğer bir hastada IXIFI tedavisinden sonra lupus-benzeri sendromu andıran semptomlar gelişirse ve hasta çift-sarmallı DNA'ya karşı antikorlar yönünden pozitif ise, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Nörolojik Olaylar

İnfliximab dahil olmak üzere TNF bloker ajanların kullanımı, multipl skleroz gibi santral sinir sistemi demiyelizan bozuklukların ve Guillain-Barré sendromu gibi periferik demiyelinizan bozuklukların klinik semptomlarının yeni başladığı veya şiddetlendiği vakalar ve/veya bu bozuklara dair radyolojik kanıtlar ile ilişkilendirilmiştir. Önceden beri mevcut olan veya yakın tarihte başlayan demiyelinizan bozuklukları olan hastalarda IXIFI tedavisine başlamadan önce anti-TNF tedavisinin yararları ve riskleri dikkatle değerlendirilmelidir. Söz konusu bozukluklar geliştiğinde IXIFI tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Maligniteler ve Lenfoproliferatif Bozukluklar

TNF-blokör ajanlarla yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında, bir TNF- bloker ilaç alan hastalar arasında lenfomayı da içeren daha fazla malignite vakası gözlemlenmiştir. İnfliximab ile onaylanmış tüm endikasyonlarda yürütülen klinik araştırmalarda, infliximab ile tedavi edilen hastalarda lenfoma oluşumu seyrek fakat lenfoma insidansı genel popülasyonda beklenenden daha yüksek bulunmuştur. Pazarlama sonrası dönemde

bir TNF-antagonistiyle tedavi edilen hastalarda lösemi vakaları rapor edilmiştir. Uzun süredir

devam eden, yüksek düzeyde aktif inflamatuvar hastalığı olan romatoid artritli hastalarda, risk

değerlendirmesini zorlaştıran artmış lösemi ve lenfoma riski geçmişi vardır.

Orta derecede şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda infliximab kullanımının değerlendirildiği bir eksploratuvar klinik çalışmada, infliximab ile tedavi edilen hastalarda kontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha fazla malignite bildirilmiştir. Tüm hastalarda yoğun sigara kullanımı öyküsü vardı. Yoğun sigara kullanımı nedeniyle malignite riski artmış durumdaki hastalarda tedavi düşünülürken dikkatli olunmalıdır.

Mevcut bilgilere göre, bir TNF-bloker ajanla tedavi edilen hastalarda lenfoma veya diğer malignitelerin gelişimi için risk dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8). Malignite öyküsü olan hastalarda, TNF bloker bir ilaçla tedavi düşünülürken ya da malignite gelişen hastalarda tedavinin devam ettirilmesi düşünülürken dikkatli davranılmalıdır.

Yoğun immünosupresan tedavi veya uzun süreli PUVA tedavisi hikayesi olan psöriyazisli hastalarda da dikkatli olunmalıdır.

Pazarlama sonrası dönemde infliximab dahil TNF-bloker ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcında yaş ≤18) çocuklar, adölesanlar ve genç yetişkinlerde (22 yaşına kadar), bazıları ölümcül olan maligniteler bildirilmiştir. Bu seyrek vakaların yaklaşık yarısını lenfomalar oluşturmuştur. Diğer vakalar farklı malignitelerin çeşitli tiplerini temsil etmiş ve genellikle bağışıklığın baskılanmasıyla ilişkili nadir görülen maligniteleri içermiştir. TNF-blokerler ile tedavi edilen hastalarda malignite gelişimi riski dışlanamaz.

İnfliximab dahil TNF-bloker ajanlarla tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde seyrek hepatosplenik T-hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir. Bu seyrek görülen T-hücreli lenfoma tipi çok agresif bir seyre sahip olup çoğunlukla ölümcüldür. Bu hastaların neredeyse tümü infliximabdan hemen önce veya infliximab ile eş zamanlı olarak AZA veya 6-MP tedavisi almıştır. İnfliximab ile görülen vakaların büyük kısmı Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalarda ortaya çıkmış ve çoğunlukla adölesan veya genç yetişkin erkeklerde bildirilmiştir. AZA veya 6 -MP ile infliximab kombinasyonunun potansiyel riski dikkatle değerlendirilmelidir. İnfliximab ile teda vi edilen hastalarda hepatosplenik T-hücreli lenfoma gelişme riski dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8).

İnfliximab dahil TNF-bloker tedavisi uygulanan hastalarda melanoma ve Merkel hücreli karsin oma bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Tüm hastalara, özellikle de cilt kanseri için risk faktörlerine sahip hastalara periyodik cilt muayenesi önerilir.

İsveç ulusal sağlık kayıt sistemlerindeki verilerin kullanıldığı bir topluma dayalı geriye dönük kohort çalışması, infliximab ile tedavi edilen romatoid artritli kadınlarda servikal kanser insidansında, daha önce biyolojik ajanlar kullanmamış hastalara veya 60 yaş üzeri kişiler dahil genel popülasyona göre artış saptamıştır. IXIFI kullanan 60 yaş üzeri hastalarda periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Displazi veya kolon karsinomu için artmış riske sahip (örneğin, uzun süredir ülseratif koliti veya primer sklerozan kolanjiti olan hastalar) ya da displazi veya kolon kanseri öyküsü olan tüm ülseratif kolit hastaları, tedavi öncesi ve hastalıklarının seyri boyunca displazi açısından düzenli aralıklarla taranmalıdır. Bu değerlendirmelerde lokal önerilere göre kolonoskopi ve biyopsiler, mutlaka yer almalıdır. İnfliximab tedavisinin displazi veya kolon kanseri riskini etkileyip etkilemediği, elimizdeki verilerle bilinememektedir (bkz. bölüm 4.8).

IXIFI ile tedavi edilen, yeni tanı konmuş displazi hastalarındaki kanser riskinin artma olasılığı belirlenmemiş olduğundan, bu tedavinin riskleri ve faydaları her hastada bireysel olarak ele alınıp

değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavinin durdurulması düşünülmelidir

TNF blokerlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik

lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Kalp Yetmezliği

IXIFI hafif derecede kalp yetmezliği (NYHA-sınıf I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar yakından takip edilmeli ve yeni kalp yetmezliği semptomları gelişmesi ya da semptomların kötüleşmesi durumunda IXIFI kesilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.8).

Hematolojik reaksiyonlar

İnfliximab dahil olmak üzere TNF-blokerleri alan hastalarda pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve trombositopeni rapor edilmiştir. Tüm hastalara kan diskrazilerini akla getiren semptom ve işaretleri fark ettiklerinde (örn., inatçı ateş, morluklar, kanama, ciltte solukluk) derhal bir hekime başvurmaları söylenmelidir. Doğrulanmış, önemli hematolojik anormallikleri olan hastalarda IXIFI tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Diğer

Artroplasti dahil cerrahi prosedürler uygulanan hastalarda infliximab tedavisinin güvenlilik deneyimi sınırlıdır. Cerrahi bir prosedür planlanırken infliximabın uzun yarılanma ömrü dikkate alınmalıdır. IXIFI alan bir hasta cerrahi operasyona ihtiyaç duyarsa, hasta enfeksiyonlar yönünden yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması; cerrahi tedavi gerektiren fikse olmuş fibrotik bir striktür varlığına işaret ediyor olabilir. İnfliximabın fibrotik striktürlere neden olmadığı veya mevcut striktürleri kötüleştirmediğine dair kanıt bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlar

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar (≥65 yaş)

65 yaş altındaki hastalara kıyasla, infliximab ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalarda ciddi enfeksiyonların insidansı daha yüksek bulunmuştur. Bu enfeksiyonların bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Yaşlı hastalar tedavi edilirken enfeksiyon riskine özellikle dikkat edilmelid ir (bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon

Enfeksiyonlar

Klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda enfeksiyonlar yetişkin hastalara kıyasla daha yüksek oranda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Aşılamalar

Pediyatrik hastaların mümkünse IXIFI tedavisi başlanmadan önce tüm aşılarının geçerli aşılama kılavuzlarına uygun şekilde tamamlanması tavsiye edilmektedir. İnfliximab alan pediyatrik hastalara canlı aşılar hariç eş zamanlı aşılamalar yapılabilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6).

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Pazarlama sonrası dönemde infliximab dahil TNF-bloker ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcında yaş ≤18) çocuklar, adölesanlar ve genç yetişkinlerde (22 yaşına kadar), bazıları ölümcül olan maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısını lenfomalar oluşturmuştur.

Diğer vakalar farklı malignitelerin çeşitli tiplerini temsil etmiş ve genellikle bağışıklığın

baskılanmasıyla ilişkili seyrek görülen maligniteleri içermiştir. TNF-blokerler ile tedavi edilen

çocuk ve adölesanlarda malignite gelişimi riski dışlanamaz.

İnfliximab dahil TNF-bloker ajanlarla tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde seyrek hepatosplenik T-hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir. Bu seyrek görülen T-hücreli lenfoma tipi çok agresif bir seyre sahip olup çoğunlukla ölümcüldür. Bu hastaların neredeyse tümü infliximabdan hemen önce veya infliximab ile eş zamanlı olarak AZA veya 6-MP tedavisi almıştır. İnfliximab ile görülen vakaların büyük kısmı Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalarda ortaya çıkmış ve çoğunlukla adölesan veya genç yetişkin erkeklerde bildirilmiştir. AZA veya 6 -MP ile IXIFI kombinasyonunun potansiyel riski dikkatle değerlendirilmelidir. IXIFI ile tedavi edilen hastalarda hepatosplenik T-hücreli lenfoma gelişme riski dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediğiâ€� kabul edilebilir. Ancak IXIFI sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) infüzyon çözeltisi içinde seyreltilir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Romatoid artrit, psöriyatik artrit ve Crohn hastalarında infliximabın metotreksat ve diğer immünomodülatörler ile birlikte kullanımının, infliximaba karşı antikor gelişmesini azalttığı ve infliximabın plazma konsantrasyonunu arttırdığına dair kanıtlar vardır. Fakat serum infliximab ve infliximab antikoru analiz metodlarındaki bazı sınırlamalar nedeniyle sonuçlar kesin değildir.

Kortikosteroidler infliximabın farmakokinetiğine klinik olarak anlamlı derecede etki etmiyor gözükmektedir.

IXIFI ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla (anakinra ve abatasept) IXIFI'nin kombine edilmesi önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Canlı aşıların, IXIFI tedavisiyle aynı zamanda uygulanması önerilmez. İnfliximaba rahim içerisindeyken maruz kalan bebeklere canlı aşıların doğumdan en az altı ay sonra uygulanması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.4).

Terapötik enfeksiyon ajanlarının IXIFI ile eş zamanlı verilmesi önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik Kategorisi:B

Sınırlı sayıda gebelikte maruz kalım olgularına ilişkin veriler, infliximabın gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince ve IXIFI tedavisinin son dozundan sonra en az 6 ay süreyle yeterlidoğumkontrolüuygulamalıdır.

Gebelik dönemi

İnfliximaba maruz kalan, ileriye dönük izlenmiş ve sonuçları bilinen ve canlı doğum ile sonuçlanan makul sayıdaki gebeliklerin, ilk trimesterde ilaca maruz kalanları yaklaşık 1100 kişidir ve yenidoğanda malformasyon oranının arttığına işaret etmemektedir.

Kuzey Avrupa'da yürütülen bir gözlemsel çalışmada, gebelik döneminde infliximaba maruz kalan kadınlarda (immünomodülatörler/kortikosteroidler ile birlikte veya hariç, 270 gebelik), yalnızca immünomodülatörler ve/veya kortikosteroidlere maruz kalan kadınlara (6,460 gebelik) göre sezaryen doğum (1,50 , 1,14-1,96; p = 0,0032), erken doğum (1,48 , 1,05-2,09; p = 0,024), gestasyon yaşına göre küçük bebek (2,79 , 1,54-5,04; p = 0,0007) ve düşük doğum ağırlığı (2 ,03 , 1,41-2,94; p = 0,0002) riskinde artış (OR, %95 GA; p-değeri) gözlenmiştir. İnfliximaba maruz kalımın ve/veya altta yatan hastalığın şiddetinin bu sonuçlara potansiyel katkısı halen bilinmemektedir.

TNFα'yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik döneminde uygulanan infliximab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Fare TNFα'sının fonksiyonel aktivitesini seçici olarak inhibe eden bir analog antikor kullanılarak farelerde yürütülen bir gelişim toksisitesi çalışmasında, anneye yönelik toksisite, embriyotoksisite veya teratojeniteye dair bir bulgu saptanmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

Mevcut klinik deneyim sınırlıdır. Gebelik döneminde infliximab yalnızca çok gerekli olduğu hallerde uygulanmalıdır.

İnfliximab plasentadan geçer ve bebeklerin serumunda doğumdan sonra 6 aya kadar tespit edilmiştir. İnfliximaba rahim içerisinde maruz kaldıktan sonra bebekler, ölümcül olabilen ciddi dissemine enfeksiyon dahil, artmış enfeksiyon riski taşıyabilirler. Rahimdeyken infliximaba maruz kalan bebeklere canlı aşıların (örn., BCG aşısı) uygulanması, doğumdan en az 6 ay sonrasına kadar önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5). Agranülositoz vakaları da raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8).

Laktasyon dönemi

İnfliximabın anne sütüne geçip geçmediği ya da bebek emdikten sonra sistemik olarak emilip emilmediği bilinmemektedir. İnsan immünoglobulinlerinin süte geçmesi nedeniyle, kadınlar infliximab tedavisinden sonra tedavisinden sonra en az altı ay emzirmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

İnfliximabın fertilite ve genel üreme fonksiyonu üzerindeki etkilerine dair sonuçlara ulaşmak için yeterli klinik öncesi veriler yoktur. (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İnfliximabın araç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde hafif bir etkisi olabilir. IXIFI alımını takiben baş dönmesi görülebilir (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik araştırmalarda en yaygın rapor edilen istenmeyen ilaç reaksiyonu, kontrol hastalarındaki

%16,5'e kıyasla infliximab ile tedavi edilen hastaların %25,3'ünde görülen üst solunum yolu enfeksiyonu olmuştur. İnfliximab için rapor edilen TNF blokerleri kullanımıyla ilişkili en ciddi istenmeyen etkiler hepatit B virüsü reaktivasyonu, konjestif kalp yetmezliği, ciddi enfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz dahil), serum hastalığı (gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları), hematolojik reaksiyonlar, sistemik lupus eritematozus/lupus benzeri sendrom,

demiyelinizan bozukluklar, hepatobiliyer olaylar, lenfoma, Hepatosplenik T-hücreli lenfoma,

lösemi, Merkel hücre karsinomu, melanom, pediyatrik malignite, sarkoidoz/sarkoid-benzeri

reaksiyon, intestinal veya perianal apse (Crohn hastalığında) ve ciddi infüzyon reaksiyonlarını içerir (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 1'de klinik çalışmalarda ve ayrıca pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen ve bazıları ölümle sonuçlanmış olan advers reaksiyonlar listelenmektedir. Sistem organ sınıfları altında advers ilaç reaksiyonları, sıklık başlıklarına göre şöyle gösterilmektedir: çok yaygın (1/10); yaygın, (1/100 ile 1/10 arasında); yaygın olmayan (1/1,000 ile 1/100 arasında), seyrek (1/10,000 ile 1/1,000 arasında); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubunda yer alan istenmeyen etkiler; ciddiyet derecesi en fazla olandan en az olana doğru sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın:	Viral enfeksiyon (örn. influenza, herpes virüs enfeksiyonu)
Yaygın:	Bakteriyel enfeksiyonlar (örn. sepsis, selülit, apse).
Yaygın olmayan:	Tüberküloz, fungal enfeksiyonlar (örn. Kandidiyazis, onikomikoz)
Seyrek:	Menenjit, fırsatçı enfeksiyonlar (örn. invazif fungal enfeksiyonlar [pnömositoz, histoplazmozis, aspergillozis, koksidiyomikozis, kriptokokkozis, blastomikozis], bakteriyel enfeksiyonlar [atipik mikobakteriyel, listeriyozis, salmonellozis] ve viral enfeksiyonlar [sitomegalovirüs]), parazitik enfeksiyonlar, hepatit B reaktivasyonu.
Bilinmiyor:	Aşıya bağlı yeni gelişen enfeksiyon (infliximaba rahim içinde maruz kalımdan sonra)*
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar
Seyrek:	Lenfoma, non-Hodgkin lenfoma, Hodgkin hastalığı, lösemi, melanoma, servikal kanser
Bilinmiyor:	Hepatosplenik T hücreli lenfoma (esasen Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan adölesanlarda ve genç yetişkin erkeklerde), Merkel hücreli karsinom, Kaposi sarkomu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın:	Nötropeni, lökopeni, anemi, lenfadenopati
Yaygın olmayan:	Trombositopeni, lenfopeni, lenfositoz
Seyrek:	Agranülositoz (infliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebekler dahil), trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni, hemolitik anemi, idiyopatik trombositopenik purpura
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın:	Alerjik respiratuvar semptom
Yaygın olmayan:	Anafilaktik reaksiyon, lupus-benzeri sendrom, serum hastalığı veya serum hastalığı benzeri reaksiyon
Seyrek:	Anafilaktik şok, vaskülit, sarkoid-benzeri reaksiyon
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan:	Amnezi, ajitasyon, konfüzyon, uyku hali, sinirlilik

Tablo 1

Klinik Çalışmalarda ve Pazarlama Sonrası Deneyimlerde İstenmeyen Etkiler

Seyrek:	Apati
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Baş ağrısı
Yaygın:	Vertigo, baş dönmesi, hipoestezi, parestezi
Yaygın olmayan:	Nöbet, nöropati
Seyrek:	Transvers miyelit, merkezi sinir sistemi demiyelinizan bozuklukları (multipl skleroz benzeri hastalık ve optik nörit), periferik demiyelinizan bozukluklar (örn. Guillain-Barré sendromu, kronik enflamatuvar demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati)
Bilinmiyor:	İnfüzyonla zamansal olarak yakın bir ilişki gösteren serebrovasküler olaylar
Göz hastalıkları
Yaygın:	Konjunktivit
Yaygın olmayan:	Keratit, periorbital ödem, arpacık
Seyrek:	Endoftalmit
Bilinmiyor:	İnfüzyon sırasında veya infüzyonu izleyen iki saat içerisinde ortaya çıkan, geçici görme kaybı
Kardiyak hastalıklar
Yaygın:	Taşikardi, çarpıntı
Yaygın olmayan:	Kalp yetmezliğinin yeni başlaması veya şiddetlenmesi, aritmi, senkop, bradikardi
Seyrek:	Siyanoz, perikardiyal efüzyon
Bilinmiyor:	Miyokard iskemisi/miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıklar
Yaygın:	Hipotansiyon, hipertansiyon, ekimoz, sıcak basması, yüzde kızarma
Yaygın olmayan:	Periferik iskemi, tromboflebit, hematom
Seyrek:	Dolaşım yetmezliği, peteşi, vazospazm
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın:	Üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit
Yaygın:	Alt solunum yolu enfeksiyonu (örn. bronşit, pnömoni), dispne, burun kanaması
Yaygın olmayan:	Pulmoner ödem, bronkospazm, plörezi, plöral efüzyon
Seyrek:	İnterstisyel akciğer hastalığı (hızla ilerleyen hastalık, akciğer fibrosisi ve pnömonit dahil)
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Karın ağrısı, bulantı
Yaygın:	Gastrointestinal kanama, diyare, dispepsi, gastroözofageal reflü, kabızlık
Yaygın olmayan:	Barsak delinmesi, barsak stenozu, divertikülit, pankreatit, şeilit
Yaygın:	Anormal hepatik fonksiyon, transaminazlarda yükselme

Yaygın olmayan:	Hepatit, hepatosellüler hasar, kolesistit
Seyrek:	Otoimmün hepatit, sarılık
Bilinmiyor:	Karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın:	Püstüler psöriyazis (esasen avuç içi ve ayak tabanları) dahil yeni başlayan veya kötüleşen psöriyazis, ürtiker, kaşıntı, döküntü, hiperhidroz, deri kuruluğu, fungal dermatit, egzema, alopesi
Yaygın olmayan:	Büllöz erüpsiyon, sebore, rozase, deri papillomu, hiperkeratoz, anormal deri pigmentasyonu
Seyrek:	Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu, eritem multiforme, füronküloz, lineer İgA büllöz dermatoz (LABD), akut jeneralize ekzantamatöz püstülozis (AGEP), likenoid reaksiyonlar
Bilinmiyor:	Dermatomiyozit semptomlarında kötüleşme
Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın:	Artralji, miyalji, sırt ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın:	İdrar yolu enfeksiyonu
Yaygın olmayan:	Piyelonefrit
Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Yaygın olmayan:	Vajinit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	İnfüzyona bağlı reaksiyon, ağrı
Yaygın:	Göğüs ağrısı, yorgunluk, ateş, enjeksiyon yerinde reaksiyon, üşüme, ödem
Yaygın olmayan:	İyileşme bozukluğu
Seyrek:	Granülomatöz lezyon
Laboratuvar bulguları
Yaygın olmayan:	Otoantikor pozitifliği
Seyrek:	Anormal kompleman faktörü

*bovin tüberkülozu (dissemine BCG enfeksiyonu) dahil, bkz. Bölüm 4.4.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tarifi İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda infüzyona bağlı reaksiyon; infüzyon sırasında veya infüzyondan sonraki 1 saat içinde meydana gelen herhangi bir istenmeyen olay olarak tanımlanmıştır. Faz 3 klinik çalışmalarda, plasebo verilen hastalarda %5 olmak üzere; infliximab verilen hastaların %18'inde infüzyona bağlı reaksiyon meydana gelmiştir. Genel olarak, eşzamanlı immünomodülatörlerle birlikte infliximab alan hastalara kıyasla, infliximab monoterapisi uygulanan hastalarda daha yüksek oranda hasta infüzyonla ilgili bir reaksiyon yaşamıştır. Hastaların yaklaşık %3'ünde infüzyona bağlı reaksiyonlar nedeniyle tedaviye devam edilmemiş ve bütün hastalar, ilaç tedavisi ile ya da ilaç tedavisi uygulanmadan iyileşmişlerdir.6.haftayakadar süren indüksiyon döneminde infüzyon

Romatoid artritli hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada (ASPIRE), ilk 3 infüzyon için infüzyonlar 2 saat boyunca uygulanmıştır. Ciddi infüzyon reaksiyonları yaşamayan hastalarda sonraki infüzyonların süresi en az 40 dakikaya düşürülmüştür. Bu çalışmada hastaların %66'sı (686/1040) en az bir kez 90 dakika ya da daha kısa süren infüzyon almış ve %44'ü (454/1040) en az bir kez 60 dakika veya daha kısa süren bir infüzyon almıştır. En az bir kez kısaltılmış infüzyon uygulanan infliximab grubunda, ciddi infüzyon reaksiyonları hastaların %0,4'ünde, infüzyona bağlı reaksiyonlar ise hastaların %15'inde oluşmuştur.

Crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen bir çalışmada (SONIC), infliximab monoterapisi alan hastaların %16,6'sında (27/163), AZA ile kombinasyon halinde infliximab alan hastaların %5'inde (9/179) ve AZA monoterapisi alan hastaların %5,6'sında (9/161) infüzyonla ilişkili reaksiyonlar ortaya çıkmıştır. İnfliximab monoterapisi uygulanan bir hastada bir ciddi infüzyon reaksiyonu ( <

%1) ortaya çıkmıştır.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, infliximab uygulanması ile ilişkili olarak; laringeal/ faringeal ödem ve ciddi bronkospazm gibi anafilaksi benzeri reaksiyonlar ve nöbet vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). İnfliximab infüzyonu sırasında veya infüzyonu izleyen iki saat içerisinde gelişen geçici görme kaybı vakaları bildirilmiştir. Bazıları infliximabın infüzyonu ile zamansal olarak yakından ilişkili olan miyokard iskemisi/enfarktüsü ve aritmi vakaları (bazıları ölümle sonuçlanan) bildirilmiştir; infliximab infüzyonuyla zamansal olarak yakın bir ilişki gösteren serebrovasküler olaylar da raporlanmıştır.

IXIFI'ın yeniden uygulamasından sonra infüzyon reaksiyonları

Hastalık alevlenmesinin ardından infliximab indüksiyon rejimi (0., 2., 6. ve 14. haftalarda maksimum dört infüzyon) ile yeniden tedaviye kıyasla uzun süreli idame tedavisinin etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için, orta derecede veya şiddetli psöriyazisli hastalarda yürütülmek üzere bir klinik çalışma tasarlanmıştır. Hastalara eş zamanlı immünosupresan tedavi uygulanmamıştır. İdame tedavisinde <%1'e (1/222) karşı, yeniden tedavi kolundaki hastaların %4' ü (8/219) ciddi bir infüzyon reaksiyonu yaşamıştır. Ciddi infüzyon reaksiyonlarının büyük kısmı 2 . haftadaki ikinci infüzyon sırasında ortaya çıkmıştır. Son idame dozu ile ilk yeniden indüksiyon dozu arasındaki süre, 35-231 gün arasında değişmiştir. Semptomlar dispne, ürtiker, yüzde ödem ve hipotansiyonu içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir. Tüm vakalarda infliximab tedavisi kesilmiş ve/veya başka tedaviler uygulanmıştır; sonuçta belirti ve semptomlar tamamen düzelmiştir.

Gecikmiş aşırı duyarlılık

Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları yaygın değildir ve infliximab alınmayan 1 yıldan daha kısa sürede oluşmuştur. Psöriyazis çalışmalarında, tedavinin erken döneminde gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüş ve ateş ve/veya döküntü ile birlikte miyalji ve/veya artralji, bazı hastalarda ise kaşıntı, yüzde, elde ve dudakta ödem, disfaji, ürtiker, boğaz ağrısı ve baş ağrısı gözlenmiştir.

İnfliximaba bir yıldan daha uzun süre ara verilmesinden sonra gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansına dair veriler yetersizdir ancak klinik çalışmaların sınırlı verileri infliximabsız dönemin uzamasıyla gecikmiş aşırı duyarlılık riskinde artışı ortaya koymaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Crohn hastalığı olan hastalarda tekrarlı infüzyonları içeren 1 yıllık bir klinik çalışmada (ACCENT I çalışması) serum hastalığına benzer reaksiyonların insidansı %2,4 bulunmuştur.

İmmünojenite

İnfliximaba karşı antikor gelişen hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonların gelişme olasılığı daha fazlaydı (yaklaşık 2-3 kat). Birlikte immünosupresan ilaçların kullanımı ile infüzyona bağlı reaksiyon sıklığı azalmıştır.

1-20 mg/kg arasında değişen tekli ve çoklu infliximab dozlarının kullanıldığı klinik çalışmalarda, herhangi bir immünosupresif tedavi alan hastaların %14'ünde ve immünosupresif tedavi almayan hastaların %24'ünde infliximaba karşı antikorlar saptanmıştır. Metotreksat ile birlikte önerilen tekrarlı tedavi doz rejimlerini alan romatoid artrit hastalarından %8'inde infliximaba karşı antikorlar gelişmiştir. Metotreksat ile birlikte veya metotreksatsız 5 mg/kg alan psoriyatik artrit hastalarının toplam %15'inde antikorlar görülmüştür (başlangıçta metotreksat alan hastaların %4'ünde ve başlangıçta metotreksat almayan hastaların %26'sında antikorlar gelişmiştir). İdame tedavisi alan Crohn hastalarında, infliximaba karşı antikorlar immünosupresif ilaçlar alan hastaların toplam

%3,3'ünde ve bu tip ilaçlar almayanların %13,3'ünde gelişmiştir. Antikor insidansı episodik tedavi uygulanan hastalarda 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur. Metodların sınırlamaları nedeniyle, negatif bir test infliximaba karşı antikorların varlığını dışlayamamıştır. İnfliximaba karşı yüksek titrelerde antikorlar gelişen bazı hastalarda etkililik azalmasına dair bulgular saptanmıştır. Eş zamanlı immü n modülatörlerin yokluğunda idame tedavisi olarak infliximab ile tedavi edilen psöriyatik hastaların yaklaşık %28'inde infliximaba karşı antikorlar gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.4: “İnfüzyon reaksiyonları ve aşırı duyarlılıkâ€�).

Enfeksiyonlar

İnfliximab alan hastalarda, tüberküloz, sepsis ve pnömoni dahil olmak üzere bakteriyel enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonlardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. > %5'den yüksek mortalite oranıyla en sık rapor edilen fırsatçı enfeksiyonlar arasında pnömosistozis, kandidiyazis, listeriy ozis ve aspergillozis yer almıştır (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda plaseboyla tedavi edilen hastaların %25'ine kıyasla, infliximab verilen hastaların %36'sı enfeksiyonlar için tedavi almıştır.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, pnömoni dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonların insidansı, özellikle 6 mg/kg ve üzeri dozlarda, infliximab ve metotreksat alan hastalarda yalnızca metotreksat alan hastalarla kıyaslandığında daha yüksektir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası bildirilen spontan raporlarda enfeksiyonlar en yaygın ciddi advers olaydır. Bu vakalardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Bildirilen ölümlerin yaklaşık %50'si enfeksiyona bağlıdır. Bazıları ölümcül olmak üzere, miliyer tüberküloz ve ekstrapulmoner yerleşimli tüberkülo z dahil, tüberküloz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

5780 hastanın tedavi edildiği (5494 hasta yılını temsil eder) infliximab klinik çalışmalarında 5 lenfoma vakası ve 26 lenfoma dışı malignite vakası saptanmıştır; buna karşılık 941 hasta yılını temsil eden, plaseboyla tedavi edilen 1600 hastada hiç lenfoma vakası bildirilmemiş ve 1 lenf oma dışı malignite bildirilmiştir.

İnfliximab ile yürütülen klinik çalışmaların 5 yıla kadar uzun süreli güvenlilik takibinde (6234 hasta yılını (3210 hasta) temsil eder) 5 lenfoma vakası ve 38 lenfoma dışı malignite bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde de lenfoma dahil olmak üzere malignite vakaları rapor edilmiştir (bkz.

bölüm 4.4).

Orta derecede veya şiddetli KOAH'ı olan, önceden veya halen sigara kullanan hastalarda yapılan bir eksploratuvar klinik çalışmada, 157 yetişkin hasta romatoid artrit ve Crohn hastalığı'nda kullanılan dozlara benzer dozlarda infliximab ile tedavi edilmiştir. Bu hastalardan 9'unda (1 lenfoma dahil) maligniteler gelişmiştir. Medyan takip süresi 0,8 yıldır (insidans %5,7 [%95 GA

%2,65-%10,6]. 77 kontrol hastasında bir malignite bildirilmiştir (medyan takip süresi 0,8 yıl; insidans %1,3 [%95 GA %0,03-%7,0]. Malignitelerin büyük kısmı akciğerde veya baş ve boyunda gelişmiştir.

Topluma dayalı bir geriye dönük kohort çalışması, infliximab ile tedavi edilen romatoid artritli kadınlarda servikal kanser insidansında, daha önce biyolojik ajanlar kullanmamış hastalara veya 60 yaş üzeri kişiler dahil genel popülasyona göre artış saptamıştır (bkz. bölüm 4.4).

Ayrıca, infliximab ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde hepatosplenik T hücreli lenfoma bildirilmiş ve bu vakaların büyük kısmı Crohn ve ülseratif kolit hastalarında görülmüştür. Bu hastaların çoğu adölesan veya genç yetişkin erkeklerdir (bkz. bölüm 4.4).

Kalp Yetmezliği

İnfliximabı konjestif kalp yetmezliğinde (KKY) değerlendirmeyi amaçlayan bir Faz II çalışmada, infliximab ile tedavi edilen hastalarda, özellikle 10 mg/kg gibi (yani onaylı maksimum dozun iki katı) yüksek dozla tedavi edilenlerde kalp yetmezliğinin kötüleşmesine bağlı daha yüksek mortalite insidansı gözlenmiştir. Bu çalışmada NYHA Sınıf III-IV KKY (sol ejeksiyon fraksiyonu %35 veya daha düşük) olan 150 hasta 6 hafta süreyle infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg veya plasebonun 3 infüzyonuyla tedavi edilmiştir. 38. haftada plasebo verilen 49 hastadan 1'i ve infliximab verilen 101 hastadan 9'u (2'si 5 mg/kg kullanan ve 7'si 10 mg/kg kullanan) ölmüştür.

Pazarlama sonrası dönemde infliximab alan hastalarda tespit edilebilir ağırlaştırıcı faktörler yokluğunda ve varlığında kalp yetmezliğinde kötüleşme raporları alınmıştır. Ayrıca, önceden bilinen kardiyovasküler hastalığı bulunmayan hastalardaki kalp yetmezliği dahil yeni teşh is edilen kalp yetmezliği raporları pazarlama sonrası dönemde bildirilmiştir. Bu hastaların bazıları 50 yaşın altındadır.

Hepatobiliyer Olaylar

Klinik çalışmalarda infliximab alan hastalarda ağır karaciğer hasarına progresyon olmaksızın ALT ve AST düzeylerinde hafif veya orta düzeyde yükselmeler gözlenmiştir. ALT ‘de ≥ 5 x ULN (normalin üst limiti) artış gözlenmiştir (Tablo 2). Hem monoterapi şeklinde hem de diğer immunosupresan ajanlarla kombine olarak infliximab verilen hastalarda aminotransferazların düzeylerinde yükselmeler (AST'ye göre ALT'de daha sık) kontrollere göre daha yüksek oranda görülmüştür. Aminotransferaz anormalliklerinin çoğu geçici olmuş ancak az sayıda hastada daha uzun süreli yükselmeler görülmüştür. Genel olarak, ALT ve AST düzeylerinde yükselme görülen hastalar asemptomatikti ve anormallikler, infliximab tedavisine devam edildiğinde, tedaviye ara verildiğinde veya birlikte uygulanan tedavi değiştirildiğinde azalmış veya düzelmiştir. Pazarlama sonrası takipte, infliximab alan hastalarda bazıları otoimmün hepatit karakteri sergileyen sarılık ve hepatit vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 2 Klinik çalışmalarda artmış ALT aktivitesi gösteren hastaların oranı

Endikasyo n	Hasta sayısı		Medyan takip süresi (hafta)		≥ 3 x ULN		≥ 5 x ULN
	Plasebo	İnfliximab	Plasebo	İnfliximab	Plasebo	İnfliximab	Plaseb o	İnfliximab
Romatoid artrit	375	1,087	58.1	58.3	%3,2	%3,9	%0,8	%0,9
Crohn hastalığı	324	1034	53.7	54.0	%2,2	%4,9	%0,0	%1,5
Pediyatrik Crohn hastalığı	N/A	139	N/A	53.0	N/A	4,4%	N/A	%1,5
Ülseratif kolit	242	482	30.1	30.8	%1,2	%2,5	%0,4	%0,6
Pediyatrik Ülseratif kolit	N/A	60	N/A	49,4	N/A	%6,7	N/A	%1,7
Ankilozan spondilit	76	275	24.1	101.9	%0,0	%9,5	%0,0	%3,6
Psöriyatik artrit	98	191	18.1	39.1	%0,0	%6,8	%0,0	%2,1
Plaklı psöriyazis	281	1,175	16.1	50.1	%0,4	%7,7	%0,0	%3,4

1 Plasebo hastaları metotreksat almış, infliximab hastaları ise hem infliximab hem de metotreksat a lmıştır. 2 Crohn hastalığını inceleyen 2 Faz III çalışmada (ACCENT I ve ACCENT II) plasebo hastaları çalışmanın başında infliximabın 5 mg/kg'lık başlangıç dozunu almış ve idame fazında plasebo a lmıştır. Pla sebo idame grubuna ra ndomize edilen ve daha sonra infliximaba geçenhastalar ALT analizinde infliximab grubuna dahil edilmiştir. Crohn hastalığıyla ilgili Fa z IIIb çalışmada (SONIC), plasebo hastaları plasebo infliximab infüzyonlarına ilave olarak, aktif kontrol ola rak AZA 2 ,5 mg/kg/gün almıştır.

3 ALT yönünden değerlendirilen hasta sayısı.

4 Medyan takip süresi tedavi edilen hastalar bazında değerlendirilir.

Antinükleer antikorlar (ANA)/Anti-çift-sarmallı DNA (dsDNA) antikorları

Klinik çalışmalarda, infliximab alan hastaların başlangıçta ANA negatif olanlarının yaklaşık yarısında, plasebo-uygulanan hastaların ise yaklaşık beşte birinde pozitif ANA gelişmiştir. Plasebo alan hastaların %0 oranına karşı infliximab alan hastalarda anti-dsDNA antikorları, % 17 oranında ilk defa saptanmıştır. Son değerlendirmede, infliximab alan ile tedavi edilen hastala rın %57'sinde anti-dsDNA pozitifliği devam etmiştir. Bununla birlikte lupus ve lupus benzeri sendromlara ait raporlar halen yaygın değildir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil Romatoid Artrit hastaları (JRA)

İnfliximab, metotreksat kullanımına rağmen aktif JRA'sı olan 120 hastayı (yaş aralığı: 4- 17) içeren bir klinik çalışmada incelenmiştir. Hastalara metotreksat ile kombinasyon halinde, 3 dozluk indüksiyon rejiminde (sırasıyla 0, 2, ve 6. ya da 14, 16 ve 20. haftalar) ve ardından 8 haftada bir uygulanan idame tedavisinde 3 ya da 6 mg/kg infliximab verilmiştir.

İnfüzyon reaksiyonları

%17,5'inde görülmüştür. 3 mg/kg infliximab grubunda, 60 hastadan 4'ünde ciddi bir infüzyon

reaksiyonu görülmüş ve 3 hasta muhtemel bir anaflaktik reaksiyon bildirmiştir (bunlardan 2'si ciddi infüzyon reaksiyonlarıdır). 6 mg/kg grubunda 57 hastadan 2'sinde ciddi bir inf üzyon reaksiyonu (biri olası anaflaktik reaksiyon) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

İmmünojenite

İnfliximaba karşı antikorlar, 3 mg/kg ve 6 mg/kg verilen hastaların sırasıyla %38 ve %12'sinde gelişmiş, antikor titreleri ise 3 mg/kg grubunda diğer gruba kıyasla dikkat çekecek ölçüde daha yüksek olmuştur.

Enfeksiyonlar

Enfeksiyon görülen çocukların oranı uygulama dozu ve süresine göre ise şöyle bildirilmiştir: 3 mg/kg (52 hafta süreyle) %68 (41/60), 6 mg/kg (38 hafta süreyle) %65 (37/57) ve plasebo (14 hafta süreyle) %47 (28/60) (bkz. bölüm 4.4).

Crohn hastalığı olan pediyatrik hastalar

REACH çalışmasında pediyatrik Crohn hastalığı olan hastalarda, yetişkin Crohn hastalığı olan hastalarda kıyasla daha sık olmak üzere aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir (bkz bölüm 5.1): anemi (%10,7), dışkıda kan (%9,7), lökopeni (%8,7), yüzde kızarma (%8,7), viral enfeksiyon (%7,8), nötropeni (%6,8), bakteri enfeksiyonu (%5,8) ve solunum yollarında alerjik reaksiyon (%5,8). Ek olarak kemik kırığı (%6,8) rapor edilmiştir ancak olası bir ilişki kurulamamıştır. Dikkate alınması gereken diğer özel durumlar aşağıda ele alınmaktadır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

REACH çalışmasında randomize edilen hastaların %17,5'inde en az 1 infüzyon reaksiyonu gözlenmiş ancak ciddi infüzyon reaksiyonları bildirilmemiştir. İki hastada ise ciddi olmayan anafilaktik reaksiyonlar gelişmiştir.

İmmünojenite

Üç pediyatrik (%2,9) hastada, infliximaba karşı antikorlar saptanmıştır.

Enfeksiyonlar

REACH çalışması sırasında, infliximab koluna randomize edilen hastaların %56,3'ünde enfeksiyonlar bildirilmiştir. İnfüzyon aralığı 8 hafta veya 12 hafta olan kollar karşılaştırıldığın da, 8 haftada bir uygulanan hastalarda:

enfeksiyonlar, daha sık bildirilmiştir (%38'e karşılık %73,6);

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Toksik etkiler görülmeksizin 20 mg/kg'a kadar tekli dozlar uygulanmıştır.

İnfüzyon çözeltisini spesifik endikasyonlar için tavsiye edilen infüzyon zamanından az olmayan bir süre boyunca uygulayınız. Sadece içinde steril, non-pirojen, protein bağlayıcı özelliği düşük bir filtresi bulunan (por çapı 1.2 mikrometre ya da daha küçük) infüzyon setlerini kullanınız. İçerisinde koruyucu madde bulunmadığı için, infüzyon çözeltisi uygulamasının mümkün olduğunca çabuk yapılmalıdır. Hazırlama ve sulandırma işlemi aseptik koşullar altında yapıldığında, IXIFI inf üzyon çözeltisi 2 ºC- 8 ºC'de saklanılarak 24 saat içerisinde kullanılmalıdır. İnfüzyon çözeltisinin kullanılmadan kalan herhangi bir bölümünü tekrar kullanılmak üzere saklamayınız.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.