4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Özellikle gribe bağlı komplikasyon riskinin yüksek olduğu kişilerde gribe karşı koruma. INFLUVAC TETRA, erişkinlerde ve 6 ay ve üzeri çocuklarda endikedir.

INFLUVAC TETRA, resmi tavsiyelere göre kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Erişkinler: 0.5 ml'lik bir doz.

Uygulama şekli:

Aşı, intramüsküler veya derin subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmalıdır.

İntramüsküler enjeksiyon için tercih edilen bölgeler, 6 aydan 35 aya kadar olan çocuklarda uyluğun (veya kas kütlesi yeterliyse deltoid kas) anterolateral yönü veya 36 ay ve üstü çocuklarda ve yetişkinlerde deltoid kastır.

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler:

Uygulamadan önce tıbbi ürünün hazırlanmasına ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği olan hastalar için herhangi bir uygulama farklılığı bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

6 ay ila 17 yaş arası çocuklarda: 0,5 ml'lik bir doz.

4.3. Kontrendikasyonlar

Ateşli hastalık veya akut enfeksiyonu olan hastalarda aşı uygulaması ertelenmelidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tüm enjektabl aşılarda olduğu gibi, aşının uygulanmasından sonra herhangi bir anafilaktik olayın meydana gelmesi durumunda uygun tıbbi tedaviye ve gözetime her zaman hazır olunmalıdır.

INFLUVAC TETRA kesinlikle intravasküler yoldan uygulanmamalıdır.

Trombositopeni veya herhangi bir koagülasyon bozukluğu olan bireylerde intramusküler uygulamadan sonra kanama meydana gelebileceği için, intramüsküler yoldan uygulanan diğer aşılarda olduğu gibi INFLUVAC TETRA da söz konusu bireylerde dikkatle uygulanmalıdır.

İğne kullanılan enjeksiyonlara psikojenik bir yanıt olarak herhangi bir aşı uygulamasını takiben, hatta uygulamadan önce dahi vazovagal reaksiyonlar (senkop), hiperventilasyon veya strese bağlı reaksiyonlar dahil anksiyete ile ilişkili reaksiyonlar meydana gelebilir. Bu durum ile birlikte, iyileşme sırasında geçici görme bozukluğu, parestezi ve tonik-klonik ekstremite hareketleri gibi çeşitli nörolojik belirtiler de görülebilir. Bayılma nedeniyle oluşabilecek yaralanmaları önlemek için gerekli prosedürler uygulanmalıdır.

INFLUVAC TETRA, olası tüm influenza virüs suşlarına karşı etkili olmayıp, sadece aşının hazırlandığı virüs suşlarına ve bunlarla yakından ilgili suşlara karşı koruma sağlamayı amaçlamaktadır.

Herhangi bir aşıda olduğu gibi, aşılanan tüm bireylerde koruyucu bir bağışıklık yanıtı sağlanamayabilir.

Endojen veya iatrojenik immünsupresyonu olan hastalarda antikor yanıtı yetersiz olabilir. Takip edilebilirlik:

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi

ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir. Serolojik testlerle etkileşim: bakınız Bölüm 4.5.

Bu tıbbi ürün doz başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir; yani aslında sodyum içermez.

Bu tıbbi ürün doz başına 1 mmol'den (39 mg) daha az potasyum içerir; yani aslında potasyum içermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. INFLUVAC TETRA'nın diğer aşılarla aynı zamanda uygulanması halinde, enjeksiyonlar farklı ekstremitelere yapılmalıdır. Advers reaksiyonların şiddetlenebileceği unutulmamalıdır.

İmmünsupresif tedavi gören hastalarda immünolojik yanıt azalabilir.

Grip aşısının uygulanmasını takiben, HIV1, Hepatit C ve özellikle HTLV1'e karşı gelişen antikorları tespit etmek üzere ELISA yöntemi kullanılarak yapılan seroloji testlerinde yanlış pozitif sonuçlar gözlenmiştir. Western Blot tekniği yanlış pozitif ELISA test sonuçlarının hatalı olduğunu kanıtlamaktadır. Geçici yanlış pozitif reaksiyonlar, aşı nedeniyle oluşan IgM yanıtından kaynaklanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Gebelik dönemi

İnaktif grip aşıları gebeliğin tüm evrelerinde kullanılabilir. Birinci trimestere göre ikinci ve üçüncü trimester için daha geniş kapsamlı güvenlilik verileri bulunmaktadır; bununla birlikte, grip aşılarının dünya genelinde kullanımı ile elde edilen veriler, aşıya bağlı olabilecek herhangi bir advers fetal ve maternal sonuç göstermemektedir.

Çok sayıda gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler, grip aşısının gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

INFLUVAC TETRA laktasyon döneminde kullanılabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertiliteye ilişkin herhangi bir veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

INFLUVAC TETRA'nın güvenliliği, üç klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

İki klinik çalışmada, 18 yaş ve üstü sağlıklı erişkinlere ve 3 ila 17 yaş arası sağlıklı çocuklara INFLUVAC TETRA veya Influvac trivalan grip aşısı uygulanmıştır.

Üçüncü bir çalışmada, INFLUVAC TETRA'nın güvenliliği, INFLUVAC TETRA veya influenza dışı aşı kontrolü uygulanan 6 ila 35 aylık sağlıklı çocuklarda değerlendirilmiştir.

Her iki çocuk çalışmasında da, 6 ay ila 8 yaş arası çocuklara, grip aşısı uygulanma öykülerine bağlı olarak bir veya iki doz INFLUVAC TETRA uygulanmıştır.

Çoğu reaksiyon, genellikle aşı uygulamasından sonraki ilk 3 gün içinde meydana gelmiştir ve ortaya çıkmasından sonraki 1 ila 3 gün içinde spontan olarak düzelmiştir. Bu reaksiyonların şiddeti genellikle hafif olarak kaydedilmiştir.

Tüm yaş gruplarında, INFLUVAC TETRA için yapılan klinik çalışmalarda aşı uygulamasından sonra en sık bildirilen lokal advers reaksiyon enjeksiyon bölgesinde ağrıdır.

INFLUVAC TETRA için yapılan klinik çalışmalarda aşı uygulamasından sonra en sık bildirilen genel advers reaksiyonlar erişkinlerde ve 6-17 yaş arası çocuklarda bitkinlik ve baş ağrısı, 3 ila 5 yaş arası çocuklarda ise uykulu olma hali, irritabilite ve iştah kaybıdır.

INFLUVAC TETRA için 6 aydan 35 aya kadar olan çocuklarda yapılan klinik çalışmalarda aşılamadan sonra en sık bildirilen genel advers reaksiyonlar, irritabilite/huysuzluktur.

Geri bildirimlerden elde edilen advers reaksiyonlar, INFLUVAC TETRA ve Influvac trivalan grip aşısı uygulanan kişilerde benzer oranlarda gözlemlenmiştir.

Geri bildirimlerden elde edilen sistemik advers reaksiyonların oranları, INFLUVAC TETRA ve grip aşısı dışında aşı uygulanan kişilerle benzer bulunmuştur, INFLUVAC TETRA uygulanan kişilerde lokal advers reaksiyon oranları ise daha düşük bulunmuştur.

Advers reaksiyonların özeti

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, INFLUVAC TETRA ile en azından muhtemel ilişkili olarak kabul edilmekte olup, INFLUVAC TETRA ile yapılan klinik çalışmalar sırasında gözlemlenmiş veya INFLUVAC TETRA ve/veya Influvac trivalan grip aşısı ile pazarlama sonrası dönemde bildirilmiştir.

İstenmeyen etkiler, aşağıdaki sıklık kategorilerine göre sınıflandırılmıştır:

çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (pazarlama sonrası deneyimde bildirilen advers reaksiyonlar; eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Erişkinler ve yaşlılar

INFLUVAC TETRA ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar
MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın ≥ 1/10	Yaygın ≥ 1/100 ila < 1/10	Yaygın olmayan ≥ 1/1000 ila < 1/100	Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları				Geçici trombositopeni, geçici lenfadenopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Alerjik reaksiyonlar, seyrek vakalarda şok, anjiyoödem
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı			Nevralji, parestezi, febril konvülziyonlar, nörolojik bozukluklar (ensefalomiyelit, nevrit ve Guillain Barré sendromu gibi)
Vasküler hastalıklar				Çok seyrek vakalarda geçici renal tutulum ile ilişkilendirilen vaskülit
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Terleme		Prurit, ürtiker veya spesifik olmayan döküntü dahil jeneralize cilt reaksiyonları
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları		Miyalji, artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Bitkinlik Lokal reaksiyon: ağrı	Malazi, titreme Lokal reaksiyonlar: kızarıklık, şişme, ekimoz, endürasyon	Ateş

Pediyatrik popülasyon

INFLUVAC TETRA ile 6 Ay 17 Yaş Arası Çocuklarda Bildirilen Advers Reaksiyonlar
MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın ≥ 1/10	Yaygın ≥ 1/100 ila < 1/10	Yaygın olmayan ≥ 1/1000 ila < 1/100	Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları				Geçici trombositopeni, geçici lenfadenopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Alerjik reaksiyonlar, seyrek vakalarda şok, anjiyoödem
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	İştah kaybı
Psikiyatrik hastalıklar	İrritabilite/huy suzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı Uykulu olma hali			Nevralji, parestezi, febril konvülziyonlar, nörolojik bozukluklar (ensefalomiyelit, nevrit ve Guillain Barré sendromu gibi)
Vasküler hastalıklar				Çok seyrek vakalarda geçici renal tutulum ile ilişkilendirilen vaskülit
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı, abdominal ağrı, diyare, kusma
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Terleme			Prurit, ürtiker veya spesifik olmayan döküntü dahil jeneralize cilt reaksiyonları
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Miyalji	Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin	Bitkinlik, ateş, malazi Lokal reaksiyonlar:	Titreme Lokal reaksiyon: ekimoz

hastalıklar	ağrı, kızarıklık, şişme , endürasyon

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının istenmeyen bir etkiye yol açması beklenmemektedir.

Farmakoterapötik grup: Influenza (Grip) aşısı ATC Kodu: J07BB02.

Etki mekanizması:

INFLUVAC TETRA, dört influenza virüsü suşuna karşı aktif immünizasyon sağlar: bir A/(H1N1) suşu, bir A/(H3N2) suşu ve B/(Victoria) ve B/(Yamagata) olmak üzere (her soydan bir) iki B suşu. Influvac trivalan grip aşısı ile aynı prosese göre üretilen INFLUVAC TETRA, hemaglutininlere karşı hümoral antikorların oluşumunu indüklemektedir. Bu antikorlar influenza virüslerini nötralize eder. İnaktif influenza virüsü aşılarının uygulanmasından sonraki hemaglutinasyon inhibisyonu (HI) antikor titresinin spesifik seviyeleri, influenza hastalığından korunma ile korelasyon göstermemiş, ancak HI antikor titreleri, aşı aktivitesinin bir ölçüsü olarak kullanılmıştır.

İmmün yanıt genellikle 2 ila 3 hafta içinde elde edilir. Aşı uygulamasından sonra homolog suşlara veya aşı suşlarıyla yakından ilişkili suşlara bağışıklık süresi değişiklik göstermekle birlikte genellikle 6 ila 12 aydır.

Farmakodinamik etkiler:



6 - 35 aylık çocuklarda INFLUVAC TETRA'nın etkililiği:

INFLUVAC TETRA'nın etkililiği, 2017-2019 yılları arasında 3 grip sezonunda Avrupa ve Asya'da yürütülen, randomize, gözlemci-kör, influenza dışı aşı kontrollü bir çalışmada (INFQ3003) değerlendirilmiştir. 6 - 35 aylık sağlıklı deneklere, yaklaşık 28 gün arayla iki doz INFLUVAC TETRA (N=1005) veya influenza dışı kontrol aşısı (N=995) uygulanmıştır. INFLUVAC TETRA'nın etkililiği, ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonla (RT-PCR) doğrulanmış, herhangi bir influenza suşunun neden olduğu influenza A ve/veya B hastalığını önlenmesi açısından değerlendirilmiştir. Tüm RT-PCR-pozitif numuneler, hücre kültüründe canlılık ve dolaşımdaki viral suşların aşıdakilerle eşleşip eşleşmediğini belirlemek için ayrıca test edilmiştir.

Tablo: 6 - 35 aylık çocuklarda etkililik:

	INFLUVAC TETRA



INFLUVAC TETRA'nın immünojenisitesi:

18 yaş ve üzeri erişkinlerde (INFQ3001) ve 3 ila 17 yaş arası çocuklarda (INFQ3002) yapılan klinik çalışmalarda, INFLUVAC TETRA'nın güvenliliği ve immünojenisitesi ve aşı sonrası HI Geometrik ortalama antikor titresi (GMT) bakımından Influvac trivalan grip aşısına göre eşdeğerliliği değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada da, INFLUVAC TETRA ile ortak üç suşa karşı elde edilen immün yanıt, Influvac trivalan grip aşısı ile elde edilen yanıta eşdeğerdir. INFLUVAC TETRA, Influvac trivalan grip aşısına kıyasla INFLUVAC TETRA'da bulunan ilave B suşuna karşı üstün bir immün yanıt elde edilmesini sağlamıştır.

18 yaş ve üstü erişkinler:

INFQ3001 klinik çalışmasında, 18 yaş ve üstü 1535 erişkine tek doz INFLUVAC TETRA uygulanırken, 442 deneğe tek doz Influvac trivalan uygulanmıştır:

Tablo: Aşı sonrası GMT ve Serokonversiyon oranları

18-60 yaş arası erişkinler	INFLUVAC TETRA N=768	Influvac N = 112	Influvac N = 110
	GMT (%95 güven aralığı)
A/H1N1	272,2 (248 ; 298,8)	304,4 (235,1 ; 394,1)	316 (245,1 ; 407,3)
A/H3N2	442,4 (407,6 ; 480,2)	536,5 (421,7 ; 682,6)	417 (323,7 ; 537,1)
B (Yamagata)	162,5 (147,8 ; 178,7)	128,7 (100,3 ; 165,2)	81,7 (60,7 ; 109,9)
B (Victoria)	214 (195,5 ; 234,3)	85,1 (62,6 ; 115,6)	184,7 (139 ; 245,3)
Serokonversiyon oranları (%95 güven aralığı)
A/H1N1	%59,4 (%55,8 ; %62,9)	%65,5 (%55,8 ; %74,3)	%64,8 (%55 ; %73,8)
A/H3N2	%51,3 (%47,7 ; %54,9)	%61,6 (%51,9; %70,6)	%55,5 (%45,7 ; %64,9)
B (Yamagata)	%59,2 (%55,7 ; %62,8)	%58,7 (%48,9 ; %68,1)	%40,9 (%31,6; %50,7)
B (Victoria)	%70,2 (%66,8 ; %73,4)	%51,4 (% 41,6; %61,1)	%66,4 (%56,7 ; %75,1)

61 yaş ve üstü yaşlılar	INFLUVAC TETRA N=765	Influvac N = 108	Influvac N = 110
	GMT (%95 güven aralığı)
A/H1N1	127,2 (114,9 ; 140,9)	142,4 (107,6 ; 188,3)	174,2	(135,9 ; 223,3)
A/H3N2	348,5 (316,8 ; 383,5)	361,5 (278,3 ; 469,6)	353,4	(280,7 ; 445)
B (Yamagata)	63,7 (57,7 ; 70,4)	57,4 (43,6 ; 75,7)	27,3	(20,7 ; 36)
B (Victoria)	109,4 (98,1 ; 122)	48 (34,6 ; 66,6)	106,6	(79,7 ; 142,8)
Serokonversiyon oranları (%95 güven aralığı)
A/H1N1	%50,3 (%46,7 ; %54)	%56,6 (%46,6 ; %66,2)	%58,2 (%48,4 ; %67,5)
A/H3N2	%39,3 (%35,8 ; %42,9)	%44,4 (%34,9; %54,3)	%43,6 (%34,2 ; %53,4)
B (Yamagata)	%49,9 (%46,2 ; %53,5)	%46,2 (%36,5 ; %56,2)	%30 (%21,6; %39,5)
B (Victoria)	%53,6 (%50 ; %57,2)	%25 (%17,2; %34,3)	%55,6 (%45,7 ; %65,1)

N = immünojenisite analizine dahil edilen denek sayısı

Pediyatrik popülasyon

3-17 yaş arası çocuklar:

INFQ3002 klinik çalışmasında, 3 ila 17 yaş arası 402 çocuğa bir veya iki doz INFLUVAC TETRA uygulanırken, 798 çocuğa grip aşısı uygulanma öykülerine göre bir veya iki doz Influvac trivalan uygulanmıştır.

Tablo: Serokonversiyon oranları

3-17 yaş arası çocuklar	INFLUVAC TETRA N=396	Influvac N = 389	Influvac N = 399
	Serokonversiyon oranları (%95 güven aralığı)
A/H1N1	%60,1 (%55,1 ; %65)	%61,8 (%56,7 ; %66,6)	%59,1 (%54,1 ; %64)
A/H3N2	%80,6 (%76,3 ; %84,3)	%82,4 (%78,3 ; %86,1)	%80,7 (%76,5 ; %84,5)
B (Yamagata)	%79,3 (%75 ; %83,2)	%73,1 (%68,4 ; %77,5)	%28,1 (%23,7 ; %32,8)
B (Victoria)	%76,5 (%72 ; %80,6)	%39,5 (%34,6 ; %44,6)	%72,7 (%68 ; %77)

N = immünojenisite analizine dahil edilen denek sayısı

6 - 35 aylık çocuklar:

INFQ3003 klinik çalışmasında, INFLUVAC TETRA'nın immünojenisitesi, 3 influenza sezonu boyunca serokonversiyon oranları açısından değerlendirilmiştir.

Tablo: Serokonversiyon oranları

6 - 35 aylık çocuklar	Influenza sezonu NH 2017-2018 N=348		Influenza sezonu NH 2018-2019 N=359		Influenza sezonu SH 2019 N=225
	Serokonversiyon Oranları (% 95 güven aralığı)
A/H1N1	%74,4	(%69,5 ; %78,9)	%76	(%71,3 ; %80,4)	%69,8	(%63,3; %75,7)
A/H3N2	%92,5	(%89,2 ; %95)	%86,6	(%82,7 ;% 90)	%86,2	(%81 ; %90,4)
B (Yamagata)	%35,5	(%30,4 ; %40,8)	%56	(%50,7; % 61,2)	%16,9	(%12,2 ; %22,4)
B (Victoria)	%26,5	(% 21,9; %31,5)	%65,2	(%60 ; % 70,1)	%47,6	(%40,9 ; %54,3)

N= immünojenisite analizine dahil edilen denek sayısı

SH: Güney Yarım Küre

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.