4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GRELİNE, hidroksiüre ve aspirin tedavisine yanıt vermeyen, venöz trombozu olan veya hidroksiüre kullanımı sonrası tolere edilemeyecek derecede anemi ve/veya lökopeni gelişen yüksek vasküler riskli esansiyel trombositemi tedavisinde endikedir.

Ayrıca, GRELİNE, miyeloproliferatif hastalıklar (miyelofibrosiz, polisitemia vera, kronik myeloid lösemi, trombositomozla giden atipik myeloproliferatif/ myelodisplastik sendromlu) seyrinde gelişen trombositoz tedavisinde, yukarıdaki koşullarda hidroksiüre ile yanıt elde edilemezse kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

GRELİNE tedavisi, trombositemili hastaların tedavisinde deneyimli hekimler tarafından yapılmalıdır.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

GRELİNE dozu hekim tarafından hastaların durumuna göre düzenlenmeli ve izlenmelidir. Anagrelid'in önerilen başlangıç dozu günde 0,5-1,0 mg'dır. Başlangıç dozu en az bir hafta uygulanmalıdır. Daha sonra doz, trombosit sayısının 600.000/mikrolitre altında olmasını sağlayan gerekli en düşük dozu elde etmek için bireysel olarak ayarlanır. 150.000/mikrolitre-400.000/mikrolitre arasındaki ideal bir trombosit sayısı amaçlanmalıdır. Günlük doz artışı haftada 0,5 mg'ı aşmamalı ve günlük maksimum tek doz 2,5 mg'ı geçmemelidir. Günde 5 mg'dan daha fazla bir doz uygulanmamalıdır.

Günlük toplam dozun 0,5 mg'dan daha fazla olması halinde, dozlar ikiye (12 saatte bir) ya da üçe (8 saatte bir) bölünerek uygulanmalıdır.

Terapötik yanıt düzenli olarak kontrol edilmelidir.

GRELİNE tedavisinin etkisi düzenli olarak kontrol edilmelidir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Tedaviye bağlı olarak, başlangıç trombosit sayısı, bireysel optimal yanıta ulaşılıncaya kadar (trombosit sayısının normalleşmesi veya 600.000/mikrolitrenin altına düşmesi) haftalık olarak gözlenmelidir. Trombosit sayısı daha sonra hekimlerin takdirine gore düzenli aralıklarla kontrol edilmelidir. Normal koşullarda tedavinin başlangıcından sonraki 14-21 gün içerisinde trombosit sayısında bir azalma görülebilir. Çoğu hastada yeterli terapötik yanıta günde 1-3 mg/doz aralığında ulaşılabilir ve idame ettirilebilir.

GRELİNE, sürekli kullanılması halinde endikedir.

GRELİNE'in kesilmesi halinde 4-8 gün içerisinde trombosit sayısı azalır ve 10-14 gün içerisinde tedavi öncesi değerlere ulaşılır. Başka bir medikasyon değişikliği,GRELİNE tedavisi ile örtüşerek uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

GRELİNE az miktarda su ile alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalar için özel bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda anagrelid tedavisinin potansiyel riskleri ve yararları tedaviye başlamadan önce değerlendirilmelidir (bkz. Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Farmakodinamik özellikler).

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için özel bir farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Bununla birlikte, hepatik metabolizma ilaç klerensinin majör yolunu temsil eder ve bu nedenle karaciğer fonksiyonunun bu prosesi etkilemesi beklenir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde öncelikle anagrelid ile tedavinin potansiyel riskleri ve avantajları düşünülmelidir (bkz. Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Orta ve ciddi düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastaların anagrelid ile tedavisi önerilmez (bkz. Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon: Anagrelidin güvenliği ve etkililiği 18 yaşına kadar olan çocuklarda saptanmamıştır. Güncel olarak mevcut veriler bölüm 5.2'de tarif edilmiştir fakat pozoloji üzerine tavsiye verilememektedir.

Geriyatrik popülasyon: GRELİNE ile yaşlı hastaların tedavisinde yaşa özel bir doz değişikliği gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Daha önce anagrelide, laktoza ya da diğer yardımcı maddelere karşı tolerans göstermiş hastalarda,

4. derece veya negatif yarar/risk değerlendirmeli 3. derece kalp rahatsızlığı olanlarda (South West Oncology Group),

Ciddi böbrek yetersizliğinde (kreatin klerensi <30 ml/dk),

Ciddi karaciğer yetersizliğinde, kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

Tedavi, tam kan sayımı (hemoglobin, lökosit ve trombosit sayıları) ve karaciğer fonksiyon (örneğin, GPT/ALAT ve GOT/ASAT), böbrek fonksiyonu (serum kreatinin), elektrolit (potasyum, magnezyum, kalsiyum) ile ilgili testleri içeren hastanın yakın klinik denetimini gerektirir.

Kardiyovasküler etkiler:

Anagrelid ile tedavisi sırasında torsade de pointes, ventriküler taşikardi, kardiyomiyopati, kardiyomegali ve konjestif kalp yetmezliği de dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler advers etkiler rapor edilmiştir (bkz. İstenmeyen etkiler).

Anagrelid, siklik AMP-fosfodiesteraz III'ü inhibe eder. Pozitif inotropik ve kronotropik etkisinden dolayı bilinen ya da şüpheli kalp hastalığı olan her yaş grubundaki hastada dikkatli kullanılmalıdır. Ayrıca ciddi kardiyovasküler advers etkiler, şüpheli bir kalp hastalığı olmayan ve normal kardiyovasküler bulgulara sahip hastalarda da meydana gelmiştir.

Uzun QT aralığı riski bulunan hastalarda (Konjenital uzun QT sendromu veya bilinen edinilmiş QTc uzaması geçmişi olan hastalar ya da hipokalemi ve uzun QTc sendromuna neden olan ilaç kullanım geçmişi olan hastalar gibi) uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Anagrelid ya da aktif metaboliti olan 3-hidroksi anagrelidin maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks), hepatik yetmezlik ya da CYP1A2 inhibitörleri ile birlikte kullanım durumlarında daha yüksek olabileceğinden, bu popülasyonlarda dikkatli kullanılmalıdır.

QTc aralığına etkisi açısından yakın takip edilmesi tavsiye edilir.

Anagrelid tedavisine başlamadan önce, bazal EKG ve ekokardiyografinin de içinde olduğu kardiyovasküler değerlendirme yapılması önemlidir.

Hastalar muayene ve izlem gerektiren kardiyovasküler etkiler açısından tedavi sırasında takip edilmelidir.

Hipokalemi ve hipomagnezeminin anagrelid tedavisi öncesi düzeltilmesi gerekmekte olup, tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir.

Anagrelid, sadece tedavinin potansiyel yararları potansiyel risklerden fazla geliyorsa kullanılmalıdır.

Özellikle tedavinin başlangıcında sıkça palpitasyonlar ve baş ağrısı gözlenir (bakınız Bölüm 4.8.). Bu istenmeyen etkiler günlük 0,5 - 1,0 mg arasındaki başlangıç dozunun yavaş arttırılmasıyla azaltılabilir ve birkaç hafta içinde hafifler.

Pulmoner hipertansiyon

Anagrelidle tedavi edilen hastalarda pulmoner hipertansiyon vakaları rapor edilmiştir. Hastalar anagrelid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında altta yatan kardiyopulmoner

hastalığın işaretleri ve semptomları için değerlendirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği (bkz.Pozoloji ve uygulama şekli ve Kontrendikasyonlar):

Yetersiz karaciğer fonksiyonlu hastalarda karaciğer fonksiyon testlerinin özellikle tedavinin başlangıcında sık olarak yapılması gerekir.

Anagrelid, transaminaz düzeyi üst sınırın 5 katından daha fazla olan hastalarda önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği (bkz.Pozoloji ve uygulama şekli ve Kontrendikasyonlar):

Yetersiz böbrek fonksiyonlu hastalarda, böbrek fonksiyon testlerinin, özellikle tedavinin başlangıcında sık olarak yapılması gerekir.

Pediyatrik hastalar:

Pediyatrik popülasyonda anagrelid kullanımına ilişkin kısıtlı veri bulunmaktadır ve anagrelid bu hasta grubunda dikkatli kullanılmalıdır.

Laktoz uyarısı:

GRELİNE laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Tartrazin uyarısı:

GRELİNE tartrazin içerir. Alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Anagrelid ve diğer tıbbi ürünler arasındaki olası etkileşimleri araştıran kısıtlı sayıda farmakokinetik ve/veya farmakodinamik çalışmalar mevcuttur.

Aşağıdaki ilaçlar GRELİNE ile birlikte kullanılmıştır: asetilsalisilik asit, parasetamol, β- blokörler, ACE-inhibitörleri, klopidogrel, kumarin, folik asit, amlodipin, karbamazepin, hidroklorotiazid, indapamid, furosemid, demir, isosorbid mononitrat, levotiroksin sodyum, simvastatin, diklopidin, ranitidin, hidroksiüre, allopurinol, digoksin. Asetilsalisilik asit dışında (kanama için yüksek risk), hiçbir önemli etkileşme gözlenmemiştir.

Anagrelid üzerinde diğer maddelerin etkileri:

Anagrelid, öncelikle CYP1A2 tarafından metabolize edilir. CYP1A2, fluvoksamin ve omeprazolün de dahil olduğu birtakım ilaçlar tarafından inhibe edildiği için, bu gibi ilaçlar anagrelidin klerensini olumsuz yönde etkileyebilir.

İnsanlarda yapılan in vivo etkileşim çalışmaları; varfarin ve digoksinin, anagrelidin farmakokinetik özelliklerini; anagrelidin de varfarin ve digoksinin farmakokinetik özelliklerini etkilemediğini göstermiştir.

QTc aralığını uzatabilen ve hipokalemiye neden olabilen ilaçlar kullanan hastalarda anagrelid kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Diğer tıbbi ürünler üzerinde anagrelidin etkileri:

Anagrelid CYP1A2'ye karşı kısmen sınırlı inhibitör aktivite gösterir; bu durum, klirens mekanizmasını paylaşan diğer beraber uygulanan ilaçlarla etkileşim için potansiyel yaratabilmektedir. (örn. teofilin)

Anagrelid, PDE III'ün bir inhibitörüdür. İnotrop milrinon, enoksimon, amrinon, olprinon ve silostazol gibi benzer özellikli ilaçların etkileri anagrelid ile şiddetlendirilebilir.

Anagrelid bazı hastalarda bağırsak bozukluğuna neden olabilir ve hormonal oral kontraseptiflerin absorpsiyonunu azaltabilmektedir.

İnsan tam kanındaki in vitro bir çalışma, asetilsalisilik asitin antiagregatör etkilerinin, anagrelid varlığı ile sinerjik olarak artmadığını göstermesine rağmen aditif olarak arttığını göstermektedir. Anagrelid ve asetilsalisilik asitin bir arada kullanımıyla tedavi edilen bazı esansiyel trombositemi hastalarında major hemoraji oluşmuştur. Bu nedenle tedaviye başlamadan önce, özellikle yüksek hemoraji risk profili taşıyan hastalarda, anagrelid ve asetilsalisilik asitin bir arada kullanımının potansiyel riskleri değerlendirilmedir.

Esansiyel trombositemi tedavisinde kullanım için tavsiye edilen dozlarda, anagrelid, asetilsalisilik asit gibi trombosit fonksiyonunu inhibe eden veya azaltan diğer ilaçların etkilerini teorik olarak attırabilir. Klinik geliştirme esnasında, asetilsalisilik asit ile bu gibi etkiler gözlenmemiştir.

Gıda etkileşmeleri:

Gıdalar, anagrelidin absorpsiyonunu geciktirir, fakat sistemik maruziyeti önemli ölçüde değiştirmez. Klinik olarak anagrelidin biyoyararlanımı üzerinde gıdaların etkili olduğu düşünülmemektedir. Greyfurt suyunun CYP1A2'yi inhibe ettiği gösterilmiş olup, bu nedenle anagrelidin klerensini azaltabilir.

Son zamanlarda heparinle tedavi görüldüyse, GRELİNE kullanılmaya başlamadan önce hekim bu konuda bilgilendirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

GRELİNE oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime geçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

GRELİNE için hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle bu ilacı kullanan hastalar etkin doğum kontrolü uygulamalıdırlar.

GRELİNE gebelik süresince önerilmez. Eğer GRELİNE gebelik süresince kullanılır ise veya ilacı kullanım esnasında hasta hamile kalırsa, fetusa üzerindeki potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir. GRELİNE ile tedavi sırasında gebeliği önleyici önlemler yeterli düzeyde uygulanmak zorundadır. Bu önlemler doktor önerisi doğrultusunda

alınmalı; buna rağmen gebe kalındığı takdirde doktora başvurulmalıdır. Gebelik planları konusunda doktorla tartışılmalı; gebelik zamanı ve emzirme dönemi için yeterli terapötik seçenekler üzerinde doktor önerisi göz önünde bulundurulmalıdır.

Laktasyon dönemi

Anagrelidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardaki mevcut veriler sütte anagrelidin/metabolitlerinin ekskresyonunun bulunduğunu göstermiştir. Yenidoğan/infant için risk göz ardı edilemez. Anagrelid ile tedavi sırasında emzirme bırakılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Anagrelidin insandaki fertilite üzerindeki etkisine dair veriler mevcut değildir. Erkek sıçanlarda anagrelid ile fertilite üzerine veya üreme performansı üzerine etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda terapötik aralığın eksez dozlarının kullanılması sonucunda anagrelid, implantasyonu bozmuştur (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GRELİNE kullanımı sırasında baş dönmesi ile karşılaşanların araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Terapinin devamı sırasında azalan ve çoğunlukla hafif şiddetli olan GRELİNE'nin en sık görülen istenmeyen etkileri baş ağrısı, çarpıntı, ödem, bulantı ve ishaldir.

Bu istenmeyen etkilerin anagrelidin farmakolojik etkisine (fosfodiesteraz III inhibisyonu; bakınız Farmakodinamik özellikler) bağlı olduğu düşünülmektedir. Günde 0,5-1,0 mg'lık başlangıç dozunun yavaşça arttırılması ile bu etkiler indirgenebilir.

Ciddi yan etkiler nadirdir.

Klinik çalışmalarda aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir.

Bunlar; çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila

<1/100) ve seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak sınıflandırılır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, ekimoz

Yaygın olmayan: Trombositopeni, kanama, hematom

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Ödem

Yaygın olmayan: Kilo artışı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Yaygın: Baş dönmesi, parestezi, uykusuzluk

Yaygın olmayan: Depresyon, sinirlilik, kserostomi, migren, hipoestezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu, konjunktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Kardiyak/Vasküler hastalıklar

Yaygın: Kalp çarpıntısı, taşikardi, hipertansiyon

Yaygın olmayan: Aritmi, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, supraventriküler taşikardi, ventriküler taşikardi, senkop

Seyrek: Miyokard enfarktüsü, anjina pektoris, postural hipotansiyon, atriyal fibrilasyon Bilinmiyor: Torsade de pointes

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Burun kanaması

Yaygın olmayan: Pulmoner hipertansiyon,Dispne, solunum enfeksiyonları Seyrek: Plevral efüzyon, pnömoni, astım

Bilinmeyen: Pulmoner fibrozis

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, ishal, dispepsi

Yaygın olmayan: Kusma, mide ve bağırsakta aşırı gaz, karın ağrısı, kabızlık Seyrek: Gastrit, iştah kaybı

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Hepatik enzimlerde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ekzema

Yaygın olmayan: Prurit, saç dökülmesi Seyrek: Deri döküntüsü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Sırt ağrısı

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, idrar yolları enfeksiyonu Seyrek: Niktüri

Bilinmeyen: Tubulointerstisyel nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Ağrı, halsizlik

Seyrek: Grip semptomları, titreme, keyifsizlik

GRELİNE ile tedavi sırasında başka yan etkiler literatürde bildirilmiş olup, aşağıda yer almaktadır:

Pansitopeni, sıvı birikimi, kilo kaybı, konfüzyon, amnezi, uyku hali, koordinasyon kaybı, dizartri, diplopi, kardiyomegali, kardiyomiyopati, perikard efüzyonu, vazodilatasyon, plevral efüzyon, pulmoner hipertansiyon, pulmoner infiltratlar, alerjik alveolit, anoreksi, pankreatit, gastrointestinal hemoraji, gastrointestinal bozukluk, kolit, dişeti kanaması, cilt kuruması, serum kreatininde artış, göğüs ağrısı, ateş, asteni, impotens.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Önerilen dozlardan daha fazla anagrelid kullanımı, tansiyonun yanı sıra taşikardiye de yol açabilecek bir kan basıncı düşmesine neden olur. 5 mg anagrelidin tek dozu, genellikle baş dönmesi ile birlikte kan basıncını düşürebilir.

Anagrelid ile doz aşımına ilişkin çok az sayıda rapor vardır. Rapor edilen semptomlar sinüs taşikardisi ve kusmayı içermektedir. Semptomlar konservatif tedavi ile çözümlenmiştir.

Anagrelid için spesifik antidot tanımlanmamıştır.

Doz aşımı halinde, hastanın yakından klinik gözetimi gereklidir. Bu, trombositopeniyle ilgili olarak trombosit sayısının izlenmesini içerir. Gerekirse trombosit sayısı normal aralığa dönünceye kadar doz oranı azaltılmalıdır veya uygulamaya son verilmelidir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.