4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ERLEADA, ECOG performans statüsü 0-1, yüksek metastatik hastalık riski taşıyan (PSA ikiye katlanma zamanı ≤ 10 ay, N0-1 ve PSA düzeyi 2 ng/dl üzerinde olan hastalar) non-metastatik kastrasyona dirençli prostat kanserli (nmKDPK) yetişkin erkeklerin tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Apalutamit ile tedavi, prostat kanserinin tıbbi tedavisinde deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji:

Önerilen doz, oral olarak günde tek doz ile 240 mg'dır (tek seferde dört adet 60 mg tablet).

Cerrahi kastrasyon uygulanmamış hastalarda tedavi sırasında tıbbi kastrasyona gonadotropin salgılatıcı hormon analoğu (GnRH) ile birlikte devam edilmeli veya bilateral orşiyektomi uygulanmış olmalıdır.

Hasta bir dozu almayı unuttuğunda, o dozu aynı gün içinde mümkün olan en kısa sürede alıp ertesi gün normal saatine geri dönmelidir. Hasta, unutulan dozu telafi etmek için fazladan tablet almamalıdır.

Hastanın ≥ Derece 3 toksisite veya tolere edilemeyen bir yan etki yaşaması durumunda, tedaviyi kalıcı olarak sonlandırmak yerine semptomlar ≤ Derece 1'e veya orijinal derecesine düzelinceye kadar dozlama durdurulmalı, daha sonra aynı dozda veya gerekirse azaltılmış dozda (180 mg veya 120 mg) tedaviye yeniden başlanmalıdır. En yaygın advers reaksiyonlar için Bölüm 4.8'e bakınız.

Uygulama şekli:

ERLEADA oral kullanım içindir.

Tabletler yemekle birlikte veya yemek olmaksızın bütün olarak yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Başlangıçta hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (sırasıyla Child-Pugh Sınıf A ve B) olan

hastalar için herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ait bir veri bulunmadığından, bu hasta popülasyonunda ERLEADA önerilmemektedir ve apalutamit primer olarak karaciğerden elimine edilmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Apalutamit şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmadığından, bu hasta popülasyonunda dikkatle kullanılması gerekmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Tedaviye başlanırsa, hastalar Bölüm 4.8'de listelenen istenmeyen etkiler yönünden izlenmeli ve Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli'nde belirtilen şekilde doz azaltılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Apalutamidin pediatrik popülasyon ile ilişkili kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nöbet

Nöbet öyküsü ya da diğer predispozan faktörleri içeren fakat bunlarla sınırlı olmayan; beyin hasarı, yeni geçirilmiş bir inme (1 yıl içerisinde), birincil beyin tümörü veya beyin metastazı olan hastalara ERLEADA önerilmemektedir. ERLEADA ile tedavi sırasında hastada nöbet gelişmesi durumunda, tedavi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır. Nöbet eşiğini düşüren eşzamanlı ilaçlar alan hastalarda nöbet riski artabilir.

İki randomize çalışmada (SPARTAN ve TITAN), apalutamit alan hastaların % 0,6'sında, ve plaseboyla tedavi edilen hastaların % 0,2'sinde nöbet meydana gelmiştir Bu çalışmalar, nöbet öyküsü veya nöbete eğilim yaratan faktörleri bulunan hastaları içermemiştir.

Nöbet yaşayan hastalara yeniden ERLEADA uygulanan hiçbir klinik deneyim yoktur. Düşme ve fraktürler

Apalutamit alan hastalarda düşme ve fraktürler meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar ERLEADA'ya başlamadan önce fraktür ve düşme riski açısından değerlendirilerek, yayınlanmış tedavi kılavuzlarına uygun olarak izlenmeye ve yönetilmeye devam edilmelidir ve kemik hedefli ajanların kullanımı değerlendirilmelidir.

İskemik kalp hastalığı ve iskemik serebrovasküler hastalıklar

Apalutamit ile tedavi edilen hastalarda ölüme yol açan olaylar da dahil olmak üzere iskemik kalp hastalığı meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların çoğunluğunda kardiyak risk faktörleri mevcuttu. Hastalar iskemik kalp hastalığının bulgu ve belirtileri açısından izlenmeli ve hipertansiyon, diyabet veya dislipidemi gibi kardiyovasküler risk faktörlerinin yönetimi standart tedaviye göre optimize edilmelidir.

Diğer tıbbi ürünler ile eşzamanlı kullanım

Apalutamit güçlü bir enzim indükleyicisidir ve birçok yaygın şekilde kullanılan tıbbi ürünün etkililik kaybına yol açabilir (bkz. Bölüm 4.5). Bu nedenle, apalutamit tedavisine başlanırken eşzamanlı kullanılan tıbbi ürünler gözden geçirilmelidir. Birçok metabolize edici enzim veya taşıyıcının (bkz. Bölüm 4.5) duyarlı substratları olan tıbbi ürünlerin terapötik etkisi hasta için büyük öneme sahipse ve etkililik ya da plazma konsantrasyonlarının izlemine dayalı olarak doz ayarlamaları kolayca yapılamıyorsa, apalutamidin bu tıbbi ürünlerle eşzamanlı kullanımından genel olarak kaçınılmalıdır.

Varfarin ile kumarin benzeri antikoagülanların apalutamit ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Eğer ERLEADA, CYP2C9 (varfarin veya asenokumarol gibi) tarafından metabolize edilen bir antikoagülan ile birlikte uygulanırsa, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) için ek izlem gerçekleştirilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Yakın zamanda geçirilmiş kardiyovasküler hastalık

Son 6 ay içinde klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalık geçirmiş [Şiddetli/stabil olmayan anjina, miyokard enfarktüsü, semptomatik konjestif kalp yetmezliği, arteryel veya venöz tromboembolik olaylar (örn. pulmoner emboli, geçici iskemik ataklar dahil serebrovasküler olay)] veya klinik olarak anlamlı ventriküler aritmileri olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Bu nedenle apalutamidin bu hastalardaki güvenliliği belirlenmemiştir. Eğer ERLEADA klinik olarak önemli kardiyovasküler hastalığı olan hastalara reçete edilirse, hastalar hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi veya diğer kardiyo-metabolik bozukluklar gibi risk faktörleri açısından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Bu gibi durumlarda hastalar, eğer uygunsa, ERLEADA'ya başladıktan sonra belirlenmiş tedavi kılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

Androjen deprivasyon tedavisi QT aralığını uzatabilir

QT uzaması öyküsü veya risk faktörleri bulunan hastalarda ve QT aralığını uzatabilecek eşzamanlı ilaçlar (bkz. Bölüm 4.5) alan hastalarda, ERLEADA tedavisine başlamadan önce hekimler Torsade de pointes potansiyeli de dahil yarar-risk oranını değerlendirmelidir.

Stevens-Johnson sendromu (SJS)/toksik epidermal nekroliz (TEN)

ERLEADA tedavisi ile ilişkili olarak hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen SJS/TEN için

pazarlama sonrası raporları gözlemlenmiştir ve sıklığı “bilinmemektedirâ€� (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar, SJS/TEN'i düşündüren belirti ve semptomlar konusunda bilgilendirilmelidir. Bu semptomlar gözlenirse, ERLEADA derhal kesilmeli ve hastalar hızlıca tıbbi konsültasyona başvurmalıdır.

ERLEADA alırken herhangi bir zamanda SJS/TEN yaşayan hastalarda, ERLEADA yeniden başlatılmamalıdır ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Apalutamidin eliminasyonu ve aktif metaboliti N-desmetil apalutamidin oluşumuna kararlı durumdakine benzer ölçüde CYP2C8 ve CYP3A4 aracılık eder. CYP2C8 ya da CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri ile ilaç etkileşimi sonucunda genel maruziyetlerinde klinik olarak anlamlı değişiklikler olması beklenmemektedir. Apalutamit enzimler ve taşıyıcıların indükleyicisidir ve yaygın olarak kullanılan birçok tıbbi ürünün eliminasyonunda artışa yol açabilir.

Diğer ilaçların apalutamit maruziyetlerini etkileme potansiyeli

CYP2C8'i inhibe eden ilaçlar

CYP2C8, apalutamit eliminasyonunda ve aktif metabolitinin oluşumunda bir rol oynar. İlaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 240 mg tek apalutamit dozu ile gemfibrozil (güçlü CYP2C8 inhibitörü) birlikte uygulandığında apalutamidin Cdeğeri % 21 oranında azalırken, EAA değeri % 68 oranında artmıştır.. Aktif kısımlar (apalutamit ve potens ayarlı aktif metabolit toplamı) için, kararlı durum Cdeğeri % 21 azalırken, EAA değeri % 45 oranında artmıştır. ERLEADA ile CYP2C8'in güçlü bir inhibitörü (örn. gemfibrozil, klopidogrel) birlikte uygulandığında başlangıç dozu ayarlaması gerekli değildir; ancak tolerabiliteye dayanarak ERLEADA dozunun azaltılması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2). Hafif veya orta dereceli CYP2C8 inhibitörlerinin apalutamit maruziyetini etkilemesi beklenmemektedir.

CYP3A4'ü inhibe eden ilaçlar

CYP3A4, apalutamit eliminasyonunda ve aktif metabolitinin oluşumunda bir rol oynar. İlaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, 240 mg tek doz olarak ERLEADA ile itrakonazol (güçlü CYP3A4 inhibitörü) birlikte uygulandığında apalutamidin Cdeğeri % 22 oranında azalırken, EAA değeri benzer olmuştur. Aktif kısımlar (apalutamit ve potens ayarlı aktif metabolit toplamı) için, kararlı durum Cdeğeri % 22 azalırken, EAA değeri tekrar aynı kalmıştır. ERLEADA ile CYP3A4'ün güçlü bir inhibitörü (örn. ketokonazol, ritonavir, klaritromisin) birlikte uygulandığında başlangıç dozu ayarlaması gerekli değildir; ancak tolerabiliteye bağlı olarak ERLEADA dozunun azaltılması düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2). Hafif veya orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin apalutamit maruziyetini etkilemesi beklenmemektedir.

CYP3A4 veya CYP2C8'i indükleyen ilaçlar

CYP3A4 veya CYP2C8 indükleyicilerinin apalutamit farmakokinetiği üzerindeki etkileri in vivo değerlendirilmemiştir.Güçlü CYP3A4 inhibitörü veya güçlü CYP2C8 inhibitörü ile sonuçlanan ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasına dayanarak, CYP3A4 veya CYP2C8 indükleyicilerinin, apalutamidin farmakokinetiği ve aktif kısımlar üzerinde klinik olarak anlamlı etkileri olması

beklenmez. Bu sebeple ERLEADA CYP3A4 veya CYP2C8 indükleyicileriyle birlikte uygulandığında doz ayarlaması gerekli değildir.

Apalutamidin diğer ilaçların maruziyetini etkileme potansiyeli

Apalutamit güçlü bir enzim indükleyicisidir ve pek çok enzim ve taşıyıcının sentezini artırır; bu nedenle, enzimler veya taşıyıcıların substratları olup yaygın olarak kullanılan pek çok tıbbi ürünle etkileşim meydana gelmesi beklenir. Plazma konsantrasyonlarındaki düşüş önemli olabilir ve klinik etkinin yok olmasına veya azalmasına yol açabilir. Aktif metabolitlerin oluşumunda artış riski de vardır.

İlaç metabolize edici enzimler

İn vitro çalışmalar, apalutamit ve N-desmetil apalutamidin orta dereceli ila güçlü CYP3A4 ve CYP2B6 indükleyicileri, orta dereceli CYP2B6 ve CYP2C8 inhibitörleri ve zayıf CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörleri olduğunu göstermiştir. Apalutamit ve N-desmetil apalutamit terapötik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP1A2 ve CYP2D6'yı etkilememektedir. Apalutamidin CYP2B6 substratları üzerindeki etkisi in vivo değerlendirilmemiştir ve net etkisi şu anda bilinmemektedir. CYP2B6 substratları olan tıbbi ürünler (örn. efavirenz) ERLEADA ile birlikte uygulanırken, advers reaksiyonlar takip edilmeli ve substratın etkililik kaybı için değerlendirme yapılmalıdır. Optimum plazma konsantrasyonlarını sürdürmek için substratın doz ayarlaması gerekebilir .

İnsanlarda, apalutamit güçlü bir CYP3A4 ve CYP2C19 indükleyicisi ve zayıf bir CYP2C9 indükleyicisidir. Kokteyl yaklaşımı kullanılarak gerçekleştirilen ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, apalutamidin duyarlı CYP substratlarının tek oral dozlarıyla birlikte uygulanması sonucunda midazolamın (CYP3A4 substratı) EAA değeri % 92 oranında, omeprazolün (CYP2C19 substratı) EAA değeri % 85 oranında ve S-varfarinin (CYP2C9 substratı) EAA değeri % 46 oranında azalmıştır. Apalutamit, CYP2C8 substratına maruziyette klinik olarak anlamlı değişikliklere neden olmamıştır. ERLEADA'nın esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçlar (örn. darunavir, felodipin, midazolam, simvastatin), CYP2C19 tarafından metabolize edilen ilaçlar (örn. diazepam, omeprazol) veya CYP2C9 tarafından metabolize edilen ilaçlar (örn. varfarin, fenitoin) ile birlikte kullanımı bu ilaçlara maruziyeti azaltabilir. Mümkün olduğunda bu ilaçların değiştirilmesi önerilir veya ilaca devam edilmesi durumunda etkililik kaybı değerlendirilmelidir. Varfarinle birlikte verilmesi durumunda, ERLEADA tedavisi boyunca INR izlenmelidir.

CYP3A4'ün apalutamit ile indüksiyonu, UDP-glukuronozil transferazın (UGT) da nükleer pregnan X reseptörünün (PXR) aktivasyonu aracılığıyla indüklenebileceğini ileri sürmektedir. ERLEADA'nın UGT substratları olan ilaçlarla (örn., levotiroksin, valproik asit) birlikte uygulanması, bu ilaçlara maruziyeti azaltabilir. UGT substratları ERLEADA ile birlikte uygulandığında, substrat etkililik kaybı için değerlendirme yapılmalıdır. Optimum plazma konsantrasyonlarını korumak için substrat doz ayarlaması gerekebilir.

İlaç taşıyıcıları

Apalutamidin P-glikoprotein (P-gp), meme kanseri direnç proteini (BCRP) ve organik anyon taşıyıcı polipeptid 1B1'in (OATP1B1) zayıf indükleyicisi olduğu klinik olarak gösterilmiştir. Kokteyl yaklaşımı kullanılarak gerçekleştirilen ilaç-ilaç etkileşimi çalışması, apalutamidin duyarlı taşıyıcı substratlarının tek oral dozlarıyla birlikte uygulanması sonucunda feksofenadinin (P-gp substratı) EAA değeri % 30 oranında ve rosuvastatinin (BCRP/OATP1B1 substratı) EAA değeri % 41 oranında azalmış fakat Cüzerinde bir etki görülmemiştir. ERLEADA'nın P-gp substratları (örn. kolşisin, dabigatran eteksilat, digoksin), BCRP veya OATP1B1 substratları

(örn. lapatinib, metotreksat, rosuvastatin, repaglinid) ile eşzamanlı kullanımı, bu ilaçlara maruziyeti azaltabilir. P-gp, BCRP veya OATP1B1 substratlarının ERLEADA ile birlikte uygulanması gerekiyorsa dikkatli olunmalı ve ilaca devam edilmesi durumunda etkililik kaybı değerlendirilmelidir. Ayrıca, optimum plazma konsantrasyonlarını korumak için doz ayarı gerekli olabilir.

İn vitro verilere göre, organik katyon taşıyıcısı 2 (OCT2), organik anyon taşıyıcısı 3 (OAT3) ve çoklu ilaç ve toksik bileşen ekstrüzyon (MATE) taşıyıcısının apalutamit ve N-desmetil metaboliti tarafından inhibisyonu ekarte edilemez. Organik anyon taşıyıcısı 1'in (OAT1) in vitro inhibisyonu gözlenmemiştir.

GnRH analoğu:

Löprolid asetat (bir GnRH analoğu) alan mHDPK hastalarında, apalutamit ile birlikte uygulama, löprolidin kararlı durum maruziyeti üzerinde belirgin bir etkiye sahip değildir.

QT aralığını uzatan tıbbi ürünler

Androjen deprivasyon tedavisi QT aralığını uzatabileceğinden, ERLEADA'nın QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle veya Torsades de pointes'e neden olabilecek sınıf IA (örn., kinidin, disofiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) antiaritmik ilaçlar, metadon, moksifloksasin, antipsikotik ilaçlar, vb. ile birlikte kullanımı dikkatlice değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Apalutamit gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ERLEADA gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda kontrendikedir. ERLEADA'nın hamilelikte kullanımı üzerine herhangi bir insan verisi bulunmamaktadır ve bu tıbbi ürün çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanıma yönelik değildir.

Apalutamit ya da metabolitlerinin semene geçip geçmediği bilinmemektedir. ERLEADA gelişmekte olan fetüse zararlı olabilir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadınla cinsel ilişkiye giren hastaların ERLEADA ile tedavi sırasında ve son ERLEADA dozundan sonra 3 ay süreyle yüksek etkili bir doğum kontrol yöntemine ek olarak kondom kullanması gerekir.

Gebelik dönemi

ERLEADA kadınlarda kullanıma yönelik değildir. ERLEADA gebe olan ya da gebe olma olasılığı bulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.3) kontrendikedir. Hayvan üreme çalışmasına ve etki mekanizmasına bağlı olarak ERLEADA, gebe bir kadına uygulandığında fetüse zarar verebilir ve gebeliğin sonlanmasına neden olabilir. Gebelik sırasında ERLEADA kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

Laktasyon dönemi

ERLEADA kadınlarda kullanıma yönelik değildir. Apalutamidin/metabolitlerinin insan sütüyle atılıp, atılmadığı bilinmemektedir. Anne sütü alan çocuk için risk göz ardı edilemez. ERLEADA laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Fertilite

Hayvan çalışmaları, ERLEADA'nın çocuk sahibi olma potansiyeli olan erkeklerde üreme yeteneğini bozabileceğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ERLEADA, araç ve makine kullanımı üzerinde etkili değildir veya göz ardı edilebilir ölçüde etkilidir. Ancak, ERLEADA alan hastalarda nöbetler bildirilmiştir. Araç ve makine kullanma konusundaki risk hakkında hastalara bilgi verilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın advers reaksiyonlar bitkinlik (% 26), cilt döküntüsü (% 26 herhangi bir dereceden ve

% 6 Derece 3 veya 4), hipertansiyon (% 22), sıcak basması (% 18), artralji (% 17), ishal (% 16), düşme (% 13) ve kilo kaybıdır (% 13). Diğer önemli advers reaksiyonlar arasında fraktür (% 11) ve hipotiroidizm (% 8) yer alır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Klinik çalışmalarda gözlenen advers etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre listelenmiştir. Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 1: Klinik çalışmalarda saptanan advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyon ve sıklığı
Endokrin hastalıkları	yaygın: hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	çok yaygın: iştah azalması
	yaygın: hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi
Sinir sistemi hastalıkları	yaygın: disguzi,iskemik serebrovasküler hastalıklar
	yaygın olmayan: nöbet (bkz. Bölüm 4.4)
Kardiyak hastalıklar	yaygın: iskemik kalp hastalığı
	bilinmiyor: QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)
Vasküler hastalıklar	çok yaygın: sıcak basması, hipertansiyon
Gastrointestinal hastalıklar	çok yaygın: diyare
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	çok yaygın: cilt döküntüsü
	yaygın: prurit, alopesi
	bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu ve kemik hastalıkları	çok yaygın: kırık artralji
	yaygın: kas spazmı

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	çok yaygın: bitkinlik
Araştırmalar	çok yaygın: kilo kaybı
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar	çok yaygın: düşme

dayanmaktadır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması Cilt döküntüsü

Apalutamit ile ilişkili cilt döküntüsü, en yaygın olarak maküler veya makülopapüler olarak tanımlandı. Cilt döküntüsü; döküntü, makulo-papüler döküntü, yaygın döküntü, ürtiker, pruritik döküntü, maküler döküntü, konjunktivit, eritema multiforme, papüler döküntü, deride pullaşma, genital döküntü, eritematöz döküntü, stomatit, ilaç erüpsiyonu, ağız yaraları, püstüler döküntü, blister, papül, pemfigoid, cilt erozyonu, dermatit ve veziküler döküntüyü içermiştir. Cilt döküntüsü advers reaksiyonları, apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 26'sında bildirilmiştir. Grad 3 cilt döküntüleri (vücut yüzey alanının [VYA] > % 30'unu kapsar), apalutamit tedavisi alan hastaların % 6'sında bildirilmiştir.

Cilt döküntüsünün başlangıcına kadar geçen medyan gün sayısı 83'tür. Hastaların % 78'inde cilt döküntüsü düzelmesine kadar geçen medyan süre 78 gün olmuştur. Kullanılan tıbbi ürünler topikal kortikosteroidleri, sistemik kortikosteroidleri ve oral antihistaminikleri içermiş ve hastaların % 19'una sistemik kortikosteroidler verilmiştir. Cilt döküntüsü meydana gelen hastaların % 28'inde doz kesilmiş ve % 14'ünde doz azaltılmıştır (bkz. Bölüm 4.2). Cilt döküntüsü, dozu kesilen hastaların % 59'unda tekrar meydana gelmiştir. Cilt döküntüsü, bu yan etkiyi yaşayan hastaların % 7'sinde apalutamit tedavisinin sonlandırılmasına neden olmuştur.

Düşme ve fraktürler

ARN-509-003 Çalışmasında, fraktür apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 11,7'sinde ve

plasebo ile tedavi edilen hastaların % 6,5'inde rapor edilmiştir. Her iki tedavi grubundaki

hastaların yarısı, fraktür olayından önceki 7 gün içinde düşme olayı yaşamıştır. Düşme, apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 15,6'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 9,0'ında rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İskemik kalp hastalığı ve iskemik serebrovasküler hastalıklar

nmKDPK hastalarının yer aldığı randomize çalışmada (SPARTAN), iskemik kalp hastalığı apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 3'ünde meydana gelmiştir. SPARTAN çalışmalarıı genelinde, apalutamit ile tedavi edilen 6 hasta (% 0,5) ve plasebo ile tedavi edilen 2 hasta (% 0,2) iskemik kalp hastalığından ölmüştür (bkz. Bölüm 4.4).

Apalutamit için medyan maruziyetin 32,9 ay ve plasebo için 11,5 ay olduğu SPARTAN çalışmasında, apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 4'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 1'inde iskemik serebrovasküler bozukluklar meydana geldi (yukarıya bakınız). SPARTAN çalışmaları boyunca, apalutamit ile tedavi edilen 2 hasta (% 0,2) iskemik serebrovasküler bozukluktan ölmüştür. Plasebo ile tedavi edilen hiçbir hasta iskemik serebrovasküler bozukluktan ölmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Hipotiroidizm

Hipotiroidizm, her 4 ayda bir yapılan tiroid uyarıcı hormon (TSH) değerlendirmelerine göre apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 8'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 2'sinde rapor edilmiştir. Derece 3 veya Derece 4 advers olaylar görülmemiştir. Hipotiroidizm, apalutamit kolundaki tiroid replasman tedavisi almakta olan hastaların % 30'unda ve plasebo kolundaki hastaların % 3'ünde meydana gelmiştir. Tiroid replasman tedavisi almayan hastalarda ise hipotiroidizm, apalutamit ile tedavi edilen hastaların % 7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 2'sinde meydana gelmiştir. Klinik olarak endike olduğunda tiroid replasman tedavisine başlanmalı ya da dozu ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Apalutamit doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı durumunda, ERLEADA tedavisi durdurulmalı ve klinik toksisite azalıncaya veya ortadan kalkıncaya dek genel destekleyici tedbirler alınmalıdır. Doz aşımı durumunda advers reaksiyonlar gözlenmemiş olup bu tür reaksiyonların Bölüm 4.8'de listelenen advers reaksiyonlara benzemesi beklenmektedir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.