5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Antidiyareikler, intestinal antiinflamatuvar/antiinfektif ajanlar, antibiyotikler

ATC kodu: A07AA12

Etki mekanizması

Fidaksomisin, makrosiklik antibakteriyeller sınıfına ait bir antibiyotiktir. Fidaksomisin bakterisidal olup, bakteriyel RNA polimeraz ile RNA sentezini inhibe eder. RNA polimerazı ile rifamisinlerden farklı bir bölgede etkileşir. Klostridiyal RNA polimeraz inhibisyonu, E. coli enzimine göre 20 katı daha düşük bir konsantrasyonda oluşur (1 mikromolara karşılık 20 mikromolar), bu da kısmen fidaksomisin aktivitesinin belirgin spesifikliğine açıklama getirmektedir. Fidaksomisinin C. difficile'nin spor oluşturmasını in vitro olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik (FK/FD) ilişkisi

Fidaksomisin lokal olarak etki eden bir ilaçtır. Topikal bir ajan olarak, sistemik FK/FD ilişkileri saptanmamıştır, ancak in vitro veriler fidaksomisinin bakterisidal aktivitesinin zamana bağımlı olduğunu göstermektedir ve MİK (Minimum İnhibisyon Konsantrasyonu) üzerinde kalan süre parametresinin, klinik etkililiğin öngörülmesine en çok yardımcı olan parametre olabileceğini akla getirmektedir.

Kırılma noktası

Fidaksomisin, topikal olarak etki eden bir ilaç olup, sistemik enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılamaz; bu nedenle klinik bir kırılma noktasının belirlenmesi anlamlı değildir. Fidaksomisin ve C. difficile için, kazanılmış direnç özellikleri gösteren izolatlardaki yabani tip popülasyonu ayıran epidemiyolojik eşik değeri ≥ 1 mg/L'dir.

Antimikrobiyal spektrum

Fidaksomisin, C. difficile'e karşı bakterisidal aktivite gösteren, dar spektrumlu antimikrobiyal bir ilaçtır. Fidaksomisinin C. difficile'e karşı MICdeğeri 0,25 mg/L ve ana metaboliti OP-1118'in ise MICdeğeri 8 mg/L'dir. Gram negatif organizmalar, intrinsik olarak fidaksomisine duyarlı değildir.

Bağırsak florası üzerine etkiler

Çalışmalar, fidaksomisin tedavisinin CDI hastalarında Bacteroides konsantrasyonlarını veya feçeste mikrobiyatanın diğer majör komponentlerini etkilemediğini göstermiştir.

Direnç mekanizması

Fidaksomisine karşı direnç kazandırdığı bilinen aktarılabilir herhangi bir unsur bulunmamaktadır. Aynı zamanda β-laktamlar, makrolidler, metronidazol, kinolonlar, rifampin ve vankomisini de içeren diğer herhangi bir antibiyotik sınıfıyla keşfedilmiş çapraz direnç yoktur. RNA polimerazdaki spesifik mutasyonlar, fidaksomisine karşı azalmış duyarlılık ile ilişkilidir.

Klinik etkililik

Pivot klinik çalışmalarda, tedaviyi izleyen 30 gün içerisindeki rekürens oranı, ikincil sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Rekürens oranı (relapslar da dahil olmak üzere) fidaksomisin

ile anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (%14,1'e karşı %26; %95 GA [%-16,8, %-6,8]), ancak bu çalışmalar, enfeksiyonun yeni bir suşla tekrarına karşı koruma sağladığının kanıtlaması için prospektif olarak dizayn edilmemiştir.

Klinik çalışmalarda hasta popülasyonunun tanımı

CDI hastalarıyla yapılan iki klinik çalışmada, hastaların %47,9'u (479/999) (protokole uygun popülasyon) ≥65 yaşındaydı ve hastaların %27,5'i (275/999) çalışma periyodu sırasında eşzamanlı antibiyotiklerle tedavi edildi. Hastaların %24'ü, başlangıçtaki hastalık şiddeti açısından aşağıda verilen üç kriterden en az birini karşılamıştır: vücut sıcaklığı >38,5°C, lökosit sayısı

>15.000 veya kreatinin değeri ≥1,5 mg/dL. Fulminan kolitli hastalar ve birden fazla CDI epizodunun görüldüğü hastalar (önceki 3 ay içerisinde birden daha fazla önceki epizot geçirilmesi şeklinde tanımlandı) çalışmaya dahil edilmemiştir.

Periyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, C. difficile'nin neden olduğu enterokoliti bulunan pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda fidaksomisin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgilendirme için bkz. 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnsanlardaki biyoyararlanımı bilinmemektedir. Sağlıklı erişkinlerde, 200 mg fidaksomisin uygulamasını takiben Cyaklaşık 9,88 ng/ml ve AUC69,5 ng•saat/ml olup, T1,75 saattir. CDI hastalarında, fidaksomisinin ve ana metaboliti OP-1118'in ortalama doruk plazma seviyeleri, sağlıklı yetişkinlerden 2 ila 6 kat daha fazla olma eğilimindedir. 10 gün süreyle her 12 saatte bir, 200 mg fidaksomisin uygulamasını takiben plazmadaki fidaksomisin ve OP-1118 birikimi oldukça sınırlı bulunmuştur.

Plazmadaki fidaksomisin ve OP-1118 Cdeğerleri, yağ içeriği yüksek bir öğün sonrasında

%22, açlıkta ise %33 daha düşük bulunmuştur, ancak maruz kalınan miktar (AUC) eşdeğer olmuştur.

Fidaksomisin ve metaboliti OP-1118, P-gp'in substratlarıdır.

In vitro çalışmalarda, fidaksomisinin ve metaboliti OP-1118'in BCRP, MRP2 ve OATP2B1 taşıyıcılarının inhibitörleri olduğunu gösterilmiş, ancak substratları oldukları bulunmamıştır. Klinik kullanım koşulları altında fidaksomisin'in, OATP2B1 ve BCRP taşıyıcıları için bir substrat olan rosuvastatin maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur (bkz. Bölüm 4.5). MRP2 inhibisyonunun klinik anlamı halihazırda bilinmemektedir.

Dağılım:

Fidaksomisin'in emiliminin çok sınırlı olması nedeniyle, insanlardaki dağılma hacmi bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Fidaksomisinin sistemik absorpsiyonunun düşük seviyelerde olması nedeniyle, plazmadaki metabolitlere ilişkin kapsamlı herhangi bir analiz yapılmamıştır. Ana metaboliti OP-1118, izobütiril esterin hidroliziyle oluşur. İn vitro metabolizma çalışmaları, OP-1118 oluşumunun CYP450 enzimlerine bağımlı olmadığını göstermiştir. Bu metabolit aynı zamanda antimikrobiyal etkililik gösterir (bkz. bölüm 5.1).

Fidaksomisin CYP450 enzimlerini in vitro indüklemez ya da inhibe etmez. Eliminasyon:

Tek doz 200 mg fidaksomisin uygulamasını takiben, uygulanan dozun büyük bölümü (%92'nin

üzerinde) feçeste fidaksomisin veya metaboliti OP-1118 (%66) olarak bulunmuştur. Sistemik olarak mevcut fidaksomisinin ana atılım yolakları karakterize edilmemiştir. İdrarla atılımı ihmal edilebilir düzeydedir (<%1). İnsan idrarında OP-1118'in yalnızca çok düşük seviyeleri tespit edilirken, fidaksomisin hiç saptanmamıştır. Fidaksomisinin yarılanma ömrü yaklaşık 8-10 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı Hastalar:

Plazma seviyelerinin yaşlılarda yükseldiği görülmektedir (yaş ≥ 65). Fidaksomisin ve OP-1118 seviyeleri, ≥ 65 yaş hastalarda, < 65 yaş hastalar ile karşılaştırıldığında yaklaşık 2 kat daha yüksek bulunmuştur. Bu farkın klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Inflamatuvar bağırsak hastalığı:

Açık etiketli, tek kollu bir çalışmadan elde edilen veriler doğrultusunda, eşlik eden inflamatuar bağırsak hastalığı (İBH) olan CDI hastalarında IBH'si olmayan hastalarla karşılaştırıldığında, fidaksomisin veya ana metaboliti OP-1118'in plazma konsantrasyonlarında önemli bir farklılık bulunmamıştır.

Eşlik eden İBH'si olan CDI hastalarında maksimum fidaxomicin ve OP-1118 plazma seviyeleri, IBH'si olmayan CDI hastalarında tespit edilen düzeylerde bulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Faz 3 çalışmalarında aktif kronik hepatik siroz öyküsü bulunan hastalardaki sınırlı veriler, sirozu olmayan hastalarda görülen seviyelere kıyasla fidaksomisinin ve OP-1118'in medyan plazma seviyelerinin yaklaşık 2-3 kat daha yüksek olabileceğini göstermiştir.

Böbrek yetmezliği:

Sınırlı veriler, fidaksomisin veya OP-1118 plazma konsantrasyonları bakımından böbrek fonksiyonu azalmış hastalar (kreatinin klirensi < 50 ml/dak) ve böbrek fonksiyonu normal hastalar (kreatinin klirensi ≥ 50 ml/dak) arasında majör herhangi bir fark olmadığını öne sürmektedir.

Cinsiyet, ağırlık ve ırk:

Sınırlı veriler, cinsiyet, ağırlık ve ırk faktörlerinin fidaksomisin veya OP-1118 plazma konsantrasyonları üzerinde hiçbir majör etkisinin olmadığını ortaya koymaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi üzerine yapılan konvansiyonel çalışmalara dayanarak, insanlara yönelik hiçbir özel tehlike ortaya koymamıştır.

Üreme ve fertilite parametreleri, intravenöz fidaksomisin ile 6,3 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda fidaksomisin ile tedavi edilen sıçanlarda, istatistiksel olarak anlamlı herhangi bir farklılık olmadığını göstermiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.