CO-DIOVAN 160/25 mg 28 film tablet Farmakolojik Özellikler

Valsartan + Hidroklorotiyazid }

Kalp Damar Sistemi > Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları > Valsartan ve Hidroklorotiyazid
Novartis Sağlık,Gıda ve Tarım Ürünleri San. Tic. A.Ş. | 15 March  2013

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II reseptör blokörleri (valsartan)-diüretikler (hidroklorotiyazid)

    ATC kodu: C09DA03

    Valsartan+hidroklorotiyazid ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda serum

    potasyumunda doza bağlı düşüşler meydana gelmiştir. Serum potasyumunda azalma,

    12.5 mg hidroklorotiyazid verilenlere kıyasla 25 mg hidroklorotiyazid verilen hastalarda daha sık meydana gelmiştir. Valsartan/hidroklorotiyazid ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, hidroklorotiyazidin potasyum düşürücü etkisi, valsartanın potasyum tutucu etkisiyle hafifletilmiştir.

    Valsartanın hidroklorotiyazid ile kombinasyonunun kardiyovasküler mortalite ve

    morbidite üzerindeki faydalı etkileri şu anda bilinmemektedir.

    Epidemiyolojik çalışmalar, hidroklorotiyazid ile uzun vadeli tedavinin kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermiştir.

    Valsartan

    Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör blokörüdür. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan AT1 reseptör alt-tipi üzerinde selektif etki gösterir. AT1 reseptörünün Valsartan ile blokajını takiben artan plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT2 reseptörünü uyarabilir ve bu durum da AT1 reseptörünün etkisini dengeliyor gibi görünmektedir. AT1 reseptöründe hiçbir kısmi agonist etkisi olmayan valsartanın bu reseptöre olan afinitesi, AT2 reseptörüne olanın yaklaşık 20.000 katıdır.

    Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I' i anjiyotensin II'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. ADE üzerinde hiçbir etkisi olmadığından ve bradikinin veya P maddesi potansiyalizasyonu söz konusu olmadığından, anjiyotensin II reseptör blokörlerinin öksürük ile ilişkili olması olası değildir. Valsartanın bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalardan anlamlı olarak (p < 0,05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 2,6'ya karşı % 7,9). ADE inhibitor tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapılan bir klinik çalışmada, valsartan alan hastaların % 19,5'i ve tiyazid diüretiği alan hastaların % 19'unda öksürük görülürken, ADE inhibitor tedavisi görenlerin % 68.5'inde öksürük görümüştür. ( p < 0,05).

    Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.

    Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basıncı azalır.

    Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartanın hidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave azalma sağlar.

    Valsartanın aniden kesilmesi, rebound hipertansiyon veya diğer olumsuz klinik olaylarla ilişkilendirilmemiştir.

    Tip 2 diyabetli ve mikroalbüminürili hipertansif hastalarda, valsartanın idrarla albümin atılımını azalttığı gösterilmiştir. MARVAL (Valsartan ile Mikro Albüminüri Azaltma) çalışmasında, mikroalbüminürili (valsartan: 58 µg/dak; amlodipin: 55,4 µg/dak), normal

    veya yüksek kan basıncına ve korunmuş böbrek fonksiyonuna sahip (kan kreatinini

    <120 µmol/l) 332 tip 2 diyabetli hastada (ortalama yaş: 58; 265 erkek) amlodipine (5-10 mg/günde bir) karşı valsartan (80-160 mg/günde bir) ile idrar albümin atılımındaki (UAE) azalma değerlendirilmiştir. 24. haftada, UAE, her iki grupta benzer kan basıncı düşüşü oranlarına rağmen valsartan ile %42 (–24,2 µg/dak; %95 CI: –40,4 ila -19,1) ve

    amlodipin ile yaklaşık %3 (–1,7 µg/dak; %95 CI: –5,6 ila -14,9) azalmıştır (p<0,001). Diovan Proteinüri Azaltma (DROP) çalışmasında, tip 2 diyabetli, albüminürili (ortalama=102 µg/dak; 20-700 µg/dak) ve böbrek fonksiyonu korunmuş (ortalama serum kreatinini = 80 µmol/l) 391 hipertansif hastada (BP=150/88 mmHg) valsartanın UAE'yi azaltmadaki etkililiği daha detaylı incelenmiştir. Hastalar 3 doz valsartan dozundan birine (160, 320 ve 640 mg/gün) randomize edilip 30 hafta tedavi edilmiştir. Çalışmanın amacı, tip 2 diyabetli hipertansif hastalarda UAE'yi azaltmak için optimum valsartan dozunu belirlemektir. 30. haftada, UAE'deki yüzde değişim valsartan 160 mg ile başlangıca göre %36 (%95 CI: %22 ila 47) ve valsartan 320 mg ile %44 (%95 CI:

    %31 ila 54) oranında anlamlı olarak azalmıştır. 160-320 mg valsartanın, tip 2 diyabetli hipertansif hastalarda UAE'de klinik olarak anlamlı azalmalar sağladığı sonucuna varılmıştır.

    Diğer: renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı

    İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

    ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diyabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

    Bu çalışmalar, renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

    Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati

    bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

    ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

    Hidroklorotiyazid

    Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edici etkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğu gösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na+Cl- ortak taşıyıcısını inhibe ederek etki gösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısının artmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin azalmasına yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin II'dir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör blokörünün verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybını önleme eğilimi gösterir.

    Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (≥50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (CI): 1,23 – 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 – 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR; Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 – 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 – 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7'ye (5,7 – 10,5) yükselmektedir.

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Genel özellikler

    Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez. Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesine veya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden, gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

    Valsartan

    Emilim:

    Tek başına valsartanın oral uygulamasını takiben, valsartanın pik plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. DİOVAN için ortalama mutlak

    biyoyararlanım %23'tür. Gıdalar, valsartan maruziyetini (EAA ile ölçüldüğü üzere) yaklaşık %40 ve pik plazma konsantrasyonunu (C) yaklaşık %50 azaltır ama dozdan 8 saat sonraki plazma valsartan konsantrasyonları, ilacı aç karnına ve tok karnına alan gruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez, ve bu nedenle valsartan aç veya tok karnına verilebilir.

    Dağılım:

    Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%94-97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

    Biyotransformasyon:

    Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20'si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metaboliti tanımlanmıştır (valsartan'ın EAA'nin %10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.

    Eliminasyon:

    Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t alfa < 1 saat ve t beta yaklaşık

    9 saat). Valsartan temelde dışkı (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık

    %13'ü) yoluyla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartanın plazma klirensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klirensi 0,62 L/s'tir (total klirensin yaklaşık %30'u). Valsartanın yarı ömrü 6 saattir.

    Hidroklorotiyazid

    Emilim:

    Oral doz sonrasında hidroklorotiyazidin emilimi hızlıdır (T yaklaşık 2 saat). Ortalama EAA'daki artış, terapötik aralıkta doğrusal ve dozla orantılıdır. Eğer varsa, gıdanın hidroklorotiyazid emilimi üzerindeki etkisi çok az klinik öneme sahiptir. Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarak bulunmuştur.

    Dağılım:

    Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40-70). Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.

    Eliminasyon:

    Hidroklorotiyazid, ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç olarak elimine edilir. Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yarılanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozun yüzde 95'ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır. Renal klirens, renal tübüle pasif filtrasyon ve aktif sekresyondan oluşur.

    Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

    Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılıdır.

    Hastalardaki karakteristik özellikler

    Böbrek yetmezliği:

    Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

    Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 ml/dakika) ve diyaliz uygulanan hastalarda CO- DIOVAN kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir. Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda hidroklorotiyazid EAA değerinde 3 kat artış gözlenmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda EAA'da 8 kat artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazid şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

    Karaciğer yetmezliği:

    Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartanın plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.

    Valsartanın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilemez.

    Pediyatrik popülasyon:

    Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

    Geriyatrik popülasyon:

    Bazı yaşlı hastalardaki valsartanın sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.

    Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Oral uygulamadan sonra valsartan-hidroklorotiyazid kombinasyonunun potansiyel toksisitesi, sıçanlarda ve marmosetlerde altı aya kadar süren çalışmalarda araştırılmıştır. İnsanda terapötik doz kullanımını dışlayacak herhangi bir bulgu ortaya çıkmamıştır.

    Kronik toksisite çalışmalarında kombinasyonun ürettiği değişikliklere büyük olasılıkla valsartan bileşeni neden olmuştur. Toksikolojik hedef organ böbrektir, reaksiyon marmosette sıçandan daha belirgindir. Kombinasyon muhtemelen değişen renal hemodinamik yoluyla böbrek hasarına yol açmıştır (sıçanlarda 30 mg/kg/gün valsartan

    + 9 mg/kg/gün hidroklorotiyazid ve marmosetlerde 10 + 3mg/kg/günden itibaren tübüler bazofili ile nefropati, plazma üre, plazma kreatinin ve serum potasyumunda

    artışlar, idrar hacminde ve idrar elektrolitlerinde artışlar). Sıçandaki bu dozlar mg/m2 bazında valsartan ve hidroklorotiyazid için maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 0,9 ve 3,5 katını temsil eder. Marmosetteki bu dozlar, mg/m2 bazında valsartan ve hidroklorotiyazid için maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 0,3 ve 1,2 katını temsil eder. (Hesaplamalar, 25 mg/gün hidroklorotiyazid ile kombinasyon halinde 320 mg/gün oral valsartan dozunu ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymaktadır.)

    Valsartan – hidroklorotiyazid kombinasyonunun yüksek dozları, eritrosit indekslerinde (sıçanlarda 100 + 31 mg/kg/gün ve marmosetlerde 30 + 9 mg/kg/günden itibaren eritrosit sayısı, hemoglobin, hematokrit) düşüşlere neden olmuştur. Sıçandaki bu dozlar, mg/m2 bazında valsartan ve hidroklorotiyazidin maksimum önerilen insan dozunun (MRHD) sırasıyla 3 ve 12 katını temsil eder. Marmosetteki bu dozlar, mg/m2 bazında valsartan ve hidroklorotiyazid için önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) sırasıyla 0,9 ve 3,5 katını temsil eder. (Hesaplamalar, 25 mg/gün hidroklorotiyazid ile kombinasyon halinde 320 mg/gün oral valsartan dozunu ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymaktadır).

    Marmosetlerde mide mukozasında hasar gözlenmiştir (30 + 9 mg/kg/günden itibaren). Kombinasyon ayrıca böbrekte afferent arteriyollerin hiperplazisine yol açmıştır (sıçanlarda 600 + 188 mg/kg/gün ve marmosetlerde 30 + 9 mg/kg/günde). Marmosette bu dozlar mg/m2 bazında valsartan ve hidroklorotiyazidin maksimum önerilen insan dozu (MRHD) sırasıyla 0,9 ve 3,5 katını temsil eder. Sıçandaki bu dozlar mg/m2 bazında valsartan ve hidroklorotiyazidin maksimum önerilen insan dozu (MRHD) sırasıyla 73 ve 18 katını temsil eder. (Hesaplamalar, 25 mg/gün hidroklorotiyazid ile kombinasyon halinde 320 mg/gün oral valsartan dozunu ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymaktadır).

    Yukarıda bahsedilen etkilerin, yüksek valsartan dozlarının farmakolojik etkilerinden (renin üreten hücrelerin uyarılmasıyla, anjiyotensin II'nin indüklediği renin salınımı inhibisyonunun bloke edilmesi) kaynaklandığı görülmektedir ve ayrıca ADE inhibitörleri ile ortaya çıkmaktadır. Bu bulguların, insanlarda valsartanın terapötik dozlarının kullanımıyla hiçbir ilgisi olmadığı görülmektedir.

    Valsartan – hidroklorotiyazid kombinasyonu, iki madde arasında herhangi bir etkileşim kanıtı olmadığından mutajenite, kromozomal kırılma veya kanserojenisite açısından test edilmemiştir. Bununla birlikte, bu testler valsartan ve hidroklorotiyazid ile ayrı ayrı gerçekleştirilmiş ve mutajenite, kromozomal kırılma veya karsinojenisite kanıtı ortaya koymamıştır.

    Sıçanlarda, gebeliğin ve emzirmenin son günlerinde valsartanın maternal olarak toksik dozları (600 mg/kg/gün), yavrularda daha düşük sağkalım, daha düşük kilo alımı ve gelişmede gecikmeye (kulak kepçesi ayrılması ve kulak kanalı açılması) yol açmıştır (bkz. Bölüm 4.6). Sıçanlardaki bu dozlar (600 mg/kg/gün), mg/m2 bazında maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 18 katıdır (hesaplamalarda, 320 mg/günlük bir oral doz ve 60 kg'lık bir hasta varsayılmaktadır). Sıçanlarda ve tavşanlarda valsartan/hidroklorotiyazid ile benzer bulgular görülmüştür. Sıçan ve tavşanlarda valsartan/hidroklorotiyazid ile yapılan embriyo-fetal gelişim (Bölüm II) çalışmalarında

    teratojenisiteye dair bir kanıt bulunmamıştır; bununla birlikte, maternal toksisite ile

    ilişkili fetotoksisite gözlenmiştir.

    Kalp Krizi Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir. Yüksek Tansiyon Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.