4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

CETEİX, 1 ay ile 18 yaş arası bebeklerde, çocuklarda, ergenlerde ve yetişkinlerde sterol 27 hidroksilaz eksikliğine bağlı (serebrotendinöz ksantomatoz (CTX) şeklinde kendini gösteren) doğuştan gelen primer safra asidi sentezi kusurlarının tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, CTX'in veya doğuştan gelen primer safra asidi sentezi kusurlarının yönetiminde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.

Tedavinin başlatılması ve doz ayarlaması sırasında, serum kolestanol düzeyleri ve/veya idrardaki safra alkolleri metabolik kontrole ulaşana dek her 3 ayda bir, ardından yılda bir izlenmelidir. Serum kolestanol ve/veya idrardaki safra alkolleri düzeylerini etkili bir şekilde normal aralık içerisine düşüren en düşük CETEİX dozu seçilmelidir. Karaciğer fonksiyonu da izlenmelidir. Karaciğer enzimlerinin eşzamanlı olarak normal düzeylerin üzerine çıkması aşırı doz göstergesi olabilir. Başlangıç döneminden sonra, kolestanol, idrar safra alkolleri ve karaciğer fonksiyonu en az yılda bir kez tetkik edilmeli ve buna uygun olarak doz ayarlanmalıdır. Hızlı büyüme, eşlik eden hastalık ve gebelik dönemlerinde tedaviyi izlemek için ek veya daha sık tetkikler yapılması gerekebilir (bkz.

bölüm 4.6).

seçenekleri değerlendirilmelidir. Pozoloji:

Yetişkinler:

Yetişkinlerde başlangıç dozu, serum kolestanolü ve/veya idrar safra alkollerini normalleştirmeye yeterli olması koşuluyla üçe bölünmüş dozlar halinde 750 mg/gündür. Serum kolestanol ve/veya idrar safra alkolleri yüksek kalıyorsa günlük doz daha sonra 250 mg'lık artışlarla en fazla 1000 mg/gün dozuna çıkarılabilir.

Pediyatrik popülasyon (1 ay -18 yaş):

Çocuklarda başlangıç dozu üçe bölünmüş dozlar halinde 5 mg/kg/gündür. Hesaplanan doz 250 mg'ın katı değilse serum kolestanolü ve/veya idrar safra alkollerini normalleştirmeye yeterli olması koşuluyla 15 mg/kg/gün maksimum dozunun altındaki en yakın doz seçilmelidir.

Uygulama şekli:

CETEİX kapsülleri yemekle birlikte veya tek başına alınabilir. Sert kapsüller her gün yaklaşık aynı saatte yeterince suyla birlikte bütün olarak alınmalıdır. Kapsülleri yutamayan bebekler ve çocuklar için kapsüller dikkatle açılıp içeriği %8,4 sodyum bikarbonat çözeltisine eklenebilir, bkz. bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon: Bir aylıktan küçük yenidoğanlarda güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir. Sınırlı güvenlilik verileri mevcuttur (bkz. bölüm 4.8).

Geriyatrik popülasyon (≥ 65 yaş): Doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalar için hiçbir veri bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu hastaların dikkatle izlenmesi ve dozun ayrı ayrı titre edilmesi gerekmektedir.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalar için hiçbir veri bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu hastaların dikkatle izlenmesi ve dozun ayrı ayrı titre edilmesi gerekmektedir. 4.3.Kontrendikasyonlar

CETEİX veya bölüm 6.1'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzleme

Başlangıç döneminden sonra, kolestanol, idrar safra alkolleri ve karaciğer fonksiyonu en az yılda bir kez tetkik edilmeli ve buna uygun olarak doz ayarlanmalıdır. Hızlı büyüme, eşlik eden hastalık ve gebelik dönemlerinde tedaviyi izlemek için ek veya daha sık tetkikler yapılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.6).

Kenodeoksikolik asidin diğer tıbbi ürünlerle birlikte etkileri

Siklosporin, sirolimus, fenobarbital ile birlikte uygulanması önerilmez, daha fazla bilgi için bkz. bölüm 4.5.

Alüminyum hidroksit ve/veya simektit içeren kolestipol veya antasit tıbbi ürünleri kenodeoksikolik asidi almadan 2 saat önce veya aldıktan 2 saat sonra alınmalıdır. Daha fazla bilgi için bölüm 4.5'e bakın. Kenodeoksikolik asit ya kolestiraminden bir saat önce ya da 4-6 saat sonra alınmalıdır. Daha fazla bilgi için bölüm 4.5'e bakın.

Oral kontraseptiflerle birlikte uygulanması önerilmez, daha fazla bilgi için bkz. bölüm 4.5. Doğurma potansiyeli olan kadınların etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları gerekir, daha fazla bilgi için bkz. bölüm 4.6.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CTX'i olan hastalarda, CETEİX ve birlikte uygulanan tıbbi ürünler için hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Kolestipol ve antasit tıbbi ürünleri

Alüminyum hidroksit ve/veya simektit (alüminyum oksit) içeren kolestipol veya antasit tıbbi ürünleri kenodeoksikolik asit etkin maddesini bağırsakta bağladığından ve bu yolla geri emilimini ve etkililiğini engellediğinden kenodeoksikolik asit bu preparatlarla birlikte uygulanmamalıdır. Bu etkin maddelerden birini içeren bir tıbbi ürün alınması gerekiyorsa kenodeoksikolik asit alınmadan 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.

Kolestiramin

Kolestiramin kenodeoksikolik asidi bağırsakta bağladığından ve bu yolla geri emilimini ve etkililiğini engellediğinden kenodeoksikolik asit kolestiraminle birlikte uygulanmamalıdır. Kolestiramin almanız gerekiyorsa kenodeoksikolik asit kolestiraminden ya bir saat önce ya da 4-6 saat sonra alınmalıdır.

Siklosporin ve sirolimus

Siklosporinin CYP27A1'in inhibisyonu ve HMG CoA redüktazının aktivitesinin artırılması yoluyla kenodeoksikolik asit sentezini azalttığı gösterilmiştir. CYP27A1 üzerinde benzeri bir etki, daha yüksek dozlarda olsa da sirolimusta da görülmektedir. Kenodeoksikolik asidin siklosporin veya sirolimus ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Siklosporin veya sirolimus uygulanması gerekli görülüyorsa serum ve idrar safra alkol düzeyleri yakından izlenmeli ve kenodeoksikolik asit dozu buna uygun olarak ayarlanmalıdır.

Fenobarbital

Kenodeoksikolik asidin fenobarbitalilebirlikteuygulanması HMG CoA redüktazı artırır ve

dolayısıyla kenodeoksikolik asidin CTX'teki farmakodinamik etkilerinden birini yok eder.

Fenobarbital uygulanması gerekli görülüyorsa serum ve idrar safra alkol düzeyleri yakından izlenmeli ve kenodeoksikolik asit dozu buna uygun olarak ayarlanmalıdır.

Oral kontraseptifler

Oral kontraseptiflerin uygulanması kenodeoksikolik asit birikme boyutunu küçültür. Oral kontraseptifler bu nedenle altta yatan eksikliği kötüleştirebilir ve CTX'te kenodeoksikolik asidin etkililiğini yok edebilir. Oral kontraseptiflerle birlikte uygulama önerilmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanması gerekir. CETEİX alan hastalarda oral kontraseptiflerin kullanılması önerilmemektedir, daha fazla bilgi için bölüme 4.5'e bakın.

Gebelik dönemi

CTX'i ve yüksek kolestanolü olan hastaların gebelik sırasında advers sonuçları olduğu gösterilmiştir. Literatürde CTX'i olan bir annede iki intrauterin ölüm raporlanmıştır. CTX'li annelerde iki gebelik, intrauterin gelişme geriliği bulguları olan prematüre bebeklerle sonuçlanarak yine literatürde raporlanmıştır. Gebe kadınlarda CETEİX'in kullanımına ilişkin veriler yoktur veya sınırlı sayıdadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Gebelik sırasında ve doğum kontrol yöntemi kullanmayan ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kenodeoksikolik asit önerilmez.

Laktasyon dönemi

CETEİX'in/metabolitlerin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğanlara/bebeklere yönelik risk göz ardı edilemez.

Emzirmenin çocuğa faydası ve tedavinin anneye faydası göz önünde bulundurularak, emzirmeye devam edilmemesi veya kenodeoksikolik asit tedavisinin kesilmesi/kaçınılmasına dair bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

CETEİX, yerine koyma tedavisi için kullanılan endojen bir safra asididir ve terapötik dozlarda fertilite üzerinde herhangi bir etkisinin olması beklenmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

CETEİX'in araç sürme ve makine kullanımı üzerine hiçbir etkisi yoktur veya ihmal edilebilir bir etkisi vardır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

CETEİX alan hastalarda (hem yetişkinler hem çocuklar) advers reaksiyonlar genellikle hafif ve orta şiddettedir; gözlenen ana reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmiştir. Olaylar geçici olmuş ve tedavi ile etkileşmemiştir.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki kural kullanılarak sistem organ sınıfına göre sınıflandırılır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila <1/10), yaygın değil (≥ 1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Tercih edilen terim	Sıklık
Gastrointestinal hastalıklar	Kabızlık	bilinmiyor
Hepatobiliyer hastalıklar	Hepatik advers reaksiyonlar	bilinmiyor

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

CETEİX ile girişimsel olmayan iki çalışmada 63 hastanın (güvenlilik popülasyonu) üçünde üç advers reaksiyon rapor edilmiştir. Bu üç advers reaksiyonun hiçbiri ciddi değildir. Bir yetişkinde sürekli olmayan hafif kabızlık olayı görülmüş, başka bir olay da bir çocukta görülmüştür. CTX tanısı konulan iki haftalık bir bebekte hepatik advers reaksiyonlar görülmüş ve bu olay aşağıdaki bölümde tartışılmıştır.

Pediyatrik popülasyon

CETEİX ile girişimsel olmayan iki çalışmada CTX'li toplam 14 pediatrik hasta CETEİX ile tedavi edilmiştir: 1 bebek (0 ila < 2 yaş), 6 çocuk (2 ila < 12 yaş) ve 7 ergen (12 ila < 18 yaş). Tüm pediyatrik hastalar 15 mg/kg/gün başlangıç dozu almıştır.

Kayıtlı tek bebekte, tedavi başlangıcından sonraki altı hafta içerisinde karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme görülmüştür. CETEİX ile tedavinin geçici olarak durdurulması üzerine bebeğin karaciğer fonksiyonu normale dönmüştür. CETEİX takviyeleri yeniden başlatılmış ve daha sonra bir komplikasyon olmadan 5 mg/kg/gün'lük düşük dozda sürdürülmüştür.

Bebekteki bu hepatik advers reaksiyon olayları eşlik eden parekovirüs enfeksiyonu, karaciğer fonksiyonuna etki ettiği bilinen tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması (asiklovir ve fenobarbital) ve doğumda hiperbilirübinemi olması gibi birden fazla karıştırıcı ile kendini göstermiştir.

Hepatik advers reaksiyonlar için sunulan güvenlilik bilgileri pediyatrik hastalardan elde edilmiştir. CTX'in nadir olması nedeniyle, pediyatrik yaş grupları içerisinde veya pediyatrik hastalar ile yetişkinler arasında kenodeoksikolik asidin güvenliliğindeki farkı tespit etmek için mevcut literatür yeterli değildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Etkili bir endojen eliminasyon ve atılım mekanizması olduğundan CETEİX'in birikmesi mümkün olmadığı için doz aşımından zarar görme olasılığı son derece düşük olarak değerlendirilmektedir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.