5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyoselektif beta-blokör ATC Kodu: C07A B02

Metoprolol kardiyoselektif bir beta-blokördür, yani başlıca bronşlarda ve periferik damarlarda bulunan beta2-reseptörlerini etkilemek için gereken dozdan daha düşük dozlarda, esas olarak kalpte bulunan beta1-reseptörlerini etkiler. Metoprololün ne membran stabilize edici etkisi ne de parsiyel agonistik etkisi (intrinsik sempatomimetik aktivite) vardır.

Katekolaminlerin kalp üzerine olan uyarıcı etkilerini metoprolol azaltır veya inhibe eder. Bunun sonucunda kalp atım hızı, kardiyak kontraktilite ve kalp debisi azalır.

Metoprolol hem ayakta, hem de yatar vaziyette iken yükselmiş kan basıncını düşürür. Kan basıncında egzersize karşı cevap olarak oluşan artışları da azaltır. Metoprolol ile tedavinin başlangıcında periferik damar direncinde bir artış olur; uzun süreli tedavi sırasında bu normale döner veya bazı vakalarda azalır. Diğer tüm beta blokörlerde olduğu gibi, metoprololün antihipertansif etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak, metoprolol ile kan basıncında uzun süreli görülen azalma total periferal rezistansta bu kademeli azalmayla paralellik göstermektedir.

Angina pektorisli hastalarda, metoprolol iskemik olayların şiddet ve sıklığını azaltır ve fiziksel çalışma kapasitesini arttırır. Bu yararlı etkiler kalp atımı veya miyokardiyal kontraktilitede azalma sonucu miyokardiyal oksijen isteğinde azalmaya bağlı olabilir.

Supraventriküler taşikardi veya atriyum fibrilasyonunda, ventriküler ekstrasistollerin veya diğer ventriküler aritmilerin varlığında, metoprololün kalp atım hızı üzerine düzenleyici bir etkisi vardır. Antiaritmik etkisi, başlıca pacemaker hücrelerinin otomatikliğinin inhibisyonuna ve atriyoventriküler kondüksiyon zamanının uzamasına bağlıdır.

Miyokard enfarktüsü olduğu şüphe edilen veya teyid edilen hastalarda, metoprolol mortaliteyi azaltır. Bu etki, infarktın büyüklüğünün sınırlanmasına olduğu kadar, şiddetli ventriküler aritmilerin sıklığının azalmasına da bağlanabilir. Metoprololün fatal olmayan miyokard enfarktüsünün tekrarlama sıklığını da azalttığı gösterilmiştir.

Beta-blokör etkisi sayesinde, metoprolol palpitasyonlu fonksiyonel kalp hastalıklarının tedavisi, migren profilaksisi ve hipertiroidizmde yardımcı bir ilaç olarak kullanım için uygundur.

Metoprolol ile uzun süreli tedavi insülin hassasiyetini azaltabilir. Ancak metoprolol, insülin salınmasını ve karbonhidrat metabolizmasını selektif olmayan beta-blokörlerden daha az etkiler.

Kısa süreli çalışmalarda metoprololün kan lipid profilini değiştirebileceği gösterilmiştir. Trigliseridlerde bir artışa ve serbest yağ asitlerinde azalmaya neden olabilir ve bazı vakalarda HDL fraksiyonunda selektif olmayan beta-blokörler ile gözlenenden daha az olan küçük azalmalar gözlenmiştir. Birkaç yıl süren uzun süreli bir çalışmada, kolesterol düzeylerinin azaldığı görülmüştür.

Farmakokinetik ve farmakodinamik çalışmalar, plazmada yaklaşık 45 nmol/L metoprolol ile gözlenen minimum farmakodinamik etki için maksimum beta-1-adrenoreseptör antagonistik aktivitesinin %30'unun hayati önemde olduğuna işaret etmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Tabletin oral olarak uygulanmasını takiben metoprolol gastrointestinal sistemden hızlı bir şekilde ve tamamen emilir. İlaç tüm gastrointestinal sistem boyunca tekdüze bir şekilde emilir. Tabletlerin alınmasından yaklaşık 1.5-2 saat sonra kanda doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Metoprololün plazma konsantrasyonları 50-200 mg doz

aralığında hemen hemen dozla orantılı olarak artar. Yoğun ilk geçiş metabolizması nedeniyle metoprololün oral tek dozunun ancak yaklaşık % 50'si sistemik dolaşıma ulaşır. Oksidatif metabolizmadaki genetik farklılıktan dolayı presistemik eliminasyonun süresi kişiden kişiye değişiklik gösterir. Plazma profilleri kişiler arasında geniş değişkenlik göstermesine rağmen aynı kişide tekrarlanabilir. Tekrarlanan uygulamaları takiben dozun sistemik dolaşıma ulaşan miktarı tek dozdan sonra dolaşıma geçen miktardan %40 fazladır (bu da yaklaşık %70'dir). Bu, ilk-geçiş metabolizmasının kısmi doygunluğuna veya hepatik kan akışında azalma sonucu azalan klerense bağlıdır. Besinlerle birlikte alınması oral tek dozun sistemik dolaşıma geçen miktarını % 20-40 oranında arttırabilir.

Dağılım:

Metoprolol hızla ve kapsamlı 3.2 ila 5.6 L/kg dağılım hacminde dağılır. Normal metabolizmaya sahip kişilerde kararlı durumda görünür dağılım hacmi (Vss) (4.84 L/kg) zayıf metabolizmaya sahip kişilerden (2.83 L/kg) nispeten daha yüksektir. Yarı-ömrü doza bağımlı olmayıp tekrarlanan dozla değişmez. Plazmadaki metoprololün yaklaşık %10'u proteinlere bağlanır. Metoprolol plasentayı geçer ve anne sütünde bulunur (Bkz. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı). Hipertansiyonu olan hastalarda serebrospinal sıvıdaki metoprolol konsantrasyonları plazmadaki ile benzerdir. Metoprolol önemli bir P-glikoprotein substratı değildir; bu durum metoprolol farmakokinetiğindeki bireyler arası değişkenliğin büyük oranda CYP2D6 metabolizmasından kaynaklanabileceğine işaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Metoprolol karaciğerde sitokrom P450 sistemi enzimleriyle büyük oranda metabolize olur. Metoprololün temel metabolik yolakları alfa-hidroksilasyon, O-demetilasyon ve oksidatif deaminasyondur. Metoprololün alfa-hidroksilasyonu stereo-selektiftir. Metoprololün oksidatif metabolizması majör olarak polimorfik sitokrom P450 izoform 2D6 (CYP2D6)'nın genetik kontrolü altındadır.

Bununla birlikte, metoprololün P450 2D6'ya bağımlı metabolizmasının, ilacın güvenilirlik ya da tolerabilitesi üzerinde etkisi çok az ya da yok gibi görünmektedir. Metoprololün metabolitlerinden hiçbiri anlamlı olarak beta-blokör etkisine katkıda bulunmamaktadır.

Ancak yavaş metabolize edicilerdeki plazma konsantrasyonu, normal metabolize edicilerden birkaç kez daha yüksektir.

Eliminasyon:

Metoprololün ortalama eliminasyon yarı ömrü 3-4 saattir; metabolizması yavaş çalışanlarda yarı ömrü 7-9 saat arasındadır. 100 mg metoprolol tek bir oral uygulamayı takiben medyan

klerens zayıf metabolizör, normal metabolizör ve çok hızlı metabolizörlerde sırasıyla 31, 168 ve 367 L/saat olarak belirlenmiştir. Stereoizomerlerin renal klerensi renal atılımda stereo- selektivite sergilemez. Dozun yaklaşık %95'i idrarda saptanabilir. Çoğu kişide (metabolizması hızlı çalışanlar), oral dozun %5'inden az kısmı değişmemiş halde atılır. Metabolizması yavaş çalışanlarda, dozun %30 kadarı değişmemiş halde atılabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Metoprolol doyurulabilir pre-sistemik metabolizma sergiler ve artan dozla birlikte maruziyette

oransal olmayan bir artışa yol açar.

Besinlerin etkisi:

Besinler metoprololün emilim hızını arttırıyor gibi görünmektedir; daha erken bir zamanda biraz daha yüksek bir maksimum plazma konsantrasyonuna yol açmaktadırlar. Diğer yandan besinler klerens ya da maksimum pik konsantrasyonun gözlendiği zaman (Tmaks) üzerinde anlamlı bir etki yapmamaktadır.

Bireydeki etki değişkenliklerinin en aza indirilmesi amacıyla CARDOVOL'un her zaman öğünlerle standart bir şekilde alınması önerilmektedir: Eğer hekim hastadan CARDOVOL'u kahvaltıdan önce ya da kahvaltıyla birlikte almasını isterse, bu durumda hasta tedavi boyunca CARDOVOL'u aynı takvimi takip ederek almaya devam etmelidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda metoprololün farmakokinetiği etkilenmemektedir. Diğer yandan kreatinin klerensi 5 mL/dak.'nın altında olan hastalarda onun daha aktif metabolitlerinden birisinin birikme olasılığı bulunmaktadır. Ancak bu birikme metoprololün beta blokör özelliklerini etkilemez. Böbrek yetmezliği olan hastalar genellikle normal dozlarla tedavi edilebilir.

Karaciğer yetmezliği:

İlaç büyük oranda karaciğer metabolizması yoluyla elimine edildiğinden, karaciğer yetmezliği metoprolol farmakokinetiğini etkileyebilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metoprololün eliminasyon yarı ömrü şiddete bağlı olarak dikkate değer oranda (7.2 saate kadar) uzayabilir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyon, yaşlı popülasyonda ilacın azalmış metabolizması ve karaciğere kan akışının azalmasının kombine bir sonucu olarak biraz daha yüksek bir metoprolol plazma konsantrasyonları sergileyebilir. Diğer yandan bu artış klinik açıdan anlamlı ya da terapötik olarak önemli değildir. Metoprolol tekrarlı uygulama neticesinde birikmez ve yaşlı popülasyonda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.



İnflamatuvar hastalığın metoprololün farmakokinetiği üzerine hiçbir etkisi yoktur.

Hipertiroidizmi olan hastalar:

Hipertiroidizm metoprololün presistemik klerensini arttırabilir.

Etnik hassasiyet:

Metoprololün oksidatif metabolizması majör olarak polimorfik sitokrom P450 izoform 2D6 (CYP2D6)'nın genetik kontrol altındadır. Zayıf metabolize edici (ZM) fenotipi prevalansında belirgin etnik farklılıklar bulunmaktadır. Beyaz ırkın yaklaşık %7'si ve uzak doğuluların

%1'inden azı ZM'dir.

Yavaş CYP2D6 metabolize edicilerde, normal CYP2D6 aktivitesiyle birlikte hızlı metabolize edicilere kıyasla birkaç kat daha yüksek plazma metoprolol konsantrasyonu gözlenmektedir. Yavaş metabolize edicilerde daha düşük doz gerekebilir.

Cinsiyetin etkisi:

Erkek ve kadın popülasyon arasında eliminasyondaki olası farklılığa işaret eden anlamlı bir kanıt bulunmamaktadır; metoprolol doz uygulaması için cinsiyete spesifik öneriler gerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme sistemi üzerine toksik etkiler

Fare, sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen üreme sistemi üzerindeki toksisite çalışmaları metoprolol tartarat ile ilgili teratojenik bir potansiyel ortaya koymamıştır. Preimplantasyon kaybında artışlar, dişi tavşan başına canlı fötusların sayısında düşüşler ve/veya neonatal sağ kalımda azalmaların gösterdiği gibi sıçanlarda 50 mg/kg dozlarda ve tavşanlarda 25 mg/kg dozlarda başlamak üzere sıçanlar ve tavşanlarda embriyotoksisite ve/veya fetotoksisite gözlenmiştir. Yüksek dozlar, bir miktar maternal toksisite ve doğumda minimal düzeyde düşük ağırlıklarla kendini gösteren, uterus içinde yavrunun büyümesinde gecikme görülmüştür. Metoprolol tartarat, sıçanlarda 3.5 mg/kg oral doz düzeylerinden başlayarak

spermatogenez üzerinde geri dönüşümlü advers etkilerle ilişkilendirilmiştir; diğer yandan, diğer çalışmalarda erkek sıçanlarda metoprolol tartarat üreme performansı üzerinde bir etki yapmamıştır.

Mutajenisite

Memeli somatik hücreleri ya da erkek farenin germinal hücrelerini içeren in vivo testlerde ve bakteriyel hücre sisteminde (Ames) metoprolol tartarat mutajenik/genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Karsinojenisite

21 ila 24 ay süreyle 800 mg/kg'a kadar oral doz uygulamalarının ardından metoprolol tartarat fare ve sıçanlarda karsinojenik olmamıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.