4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BiCNU, tek ajan olarak veya diğer onaylı kemoterapötik ajanlarla belirlenmiş kombinasyon tedavisi şeklinde palyatif tedavi olarak aşağıdaki durumlarda endikedir:

Beyin tümörleri-glioblastom, medullablastom, astrositom, ve metastatik beyin tümörlerinde,

Non-Hodgkin lenfomalarda, primer tedavi sırasında nüks görülen veya primer tedaviye cevap vermemiş hastalarda, ikincil tedavide diğer onaylanmış ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Erişkinler:

İntravenöz uygulamada pozoloji:

Daha önce tedavi görmemiş hastalarda BiCNU'nun tek ajan olarak önerilen dozu 6 haftada bir intravenöz yoldan 150-200 mg/m'dir. Bu, tek doz olarak verilebileceği gibi, ardışık iki günde 75-100 mg/m enjeksiyon olarak ikiye bölünebilir.

BiCNU başka bir miyelosüpresif tıbbi ürünle kombinasyon halinde kullanıldığında ya da kemik iliği rezervi tükenmiş hastalarda doz ayarlamasına gidilmelidir.

Kan dolaşımındaki unsurlar kabul edilir düzeylere dönmediği sürece tekrar BiCNU uygulamasından kaçınılmalıdır (trombositler > 100.000/ mikrolitre, lökositler > 4.000/mikrolitre) ve bu süre genellikle altı haftadır. Kan sayımları sık sık izlenmelidir ve gecikmeli hematolojik toksisite nedeniyle, tekrar kürleri altı haftadan önce gerçekleştirilmemelidir.

Takip eden dozlar, monoterapinin yanısıra diğer miyelosüpresif tıbbi ürünlerle kombinasyon tedavisinin her ikisinde de ilk dozaj sonrası hastanın hematolojik cevabına göre düzenlenmelidir. Aşağıdaki çizelge, doz ayarlamasına rehberlik etmek üzere sunulmuştur:

Ön doz sonrası en düşük seviye		Verilecek ön doz yüzdesi
Lökositler/mikrolitre	Trombositler/mikrolitre
>4000	>100.000	100
3000 - 3999	75.000 – 99.999	100
2000 - 2999	25.000 – 74.999	70
<2000	<25.000	50

Kök hücre transplantasyonundan önce hazırlık rejimi:

Hematolojik hastalıkları olan hastalarda karmustin kök hücre transplantasyonundan önce diğer kemoterapi ajanlarıyla birlikte 300 - 600 mg/m intravenöz dozda uygulanır.

BİCNU'nun dozlaması sadece erişkin hematoloji ve onkoloji uzmanları tarafından

yönetilebilir.

Uygulama şekli:

Steril seyrelticiyle (verilen 3 mL flakon) hazırlama (Bkz. Bölüm Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler) ve enjeksiyonluk suyla seyreltmeden sonra, BiCNU intravenöz yolla bir ila iki saatlik periyotla damla damla verilmelidir. İnfüzyon süresi bir saatten daha az olmamalıdır, daha az olduğunda enjeksiyon bölgesinde yanmaya ve ağrıya yol açar. Enjeksiyon bölgesi uygulama esnasında izlenmelidir.

Karmustin tedavisinin kullanım süresi için bir sınır bulunmamaktadır. Tümörün tedavi edilememesi durumunda ya da bazı ciddi veya tolere edilemeyen yan tesirler baş göstermeye başladığında karmustin tedavisi sonlandırılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda karmustin dozu glomerüler filtrasyon hızı baz alınarak azaltılmalı ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda karaciğer fonksiyon testleri periyodik olarak

izlenmelidir.

Geriyatrik popülasyon:

Genel olarak, karaciğer, böbrek ya da kalp işlevlerinde azalma ve eşzamanlı başka bir hastalığın bulunması ya da başka bir ilaç tedavisinin kullanılması olasılığını düşünerek yaşlı bir hastaya yönelik doz seçiminde dikkatli olunmalı ve doz aralığının alt sınırından başlanmalıdır.

Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonunun azalmış olma ihtimali yüksek olduğu için doz seçiminde dikkatli davranılmalıdır ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Yaşlı hastalarda, yüksek doz karmustin uygulandığında stomatit (oral mukozit) insidansı daha

yüksektir.

4.3. Kontrendikasyonlar

BiCNU aşağıdaki durumların bulunduğu hastalara verilmemelidir:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosupresyon

Kanama ve ağır enfeksiyonlara yol açabilen gecikmiş ve kümülatif kemik iliği depresyonu (özellikle trombositopeni ve lökopeni) bu yönden risk taşıyan hastalarda karmustinin yaygın ve şiddetli bir toksik yan etkisidir. Tedaviye başlanmadan önce hematolojik parametrelere (lökositler, granülositler, hemoglobin, trombositler) kontrol edilmeli ve tedavi başlangıcından itibaren ve tedavi sırasında bir dozun uygulanmasından en az 6 hafta sonrasına kadar düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Tekrarlı BiCNU dozları 6 haftada birden daha sık verilmemelidir.

En yaygın ve doz sınırlayıcı advers reaksiyon, geç başlayan ve geri dönüşümlü olan miyelosupresyondur ve genellikle 4-6 hafta sonra ortaya çıkar; bu reaksiyonun şiddeti doza bağlı olarak değişir. Karmustinin miyelosupresif etkisi kümülatiftir.

En düşük trombosit sayısı tedaviye başlandıktan 4-5 hafta sonra ve en düşük lökosit sayısı tedaviye başlandıktan 5-6 saat sonra gözlenir. Trombositopeni genellikle lökopeniden daha şiddetlidir ancak her iki yan etki de doz sınırlayıcı olabilir.

Organ Fonksiyonlarının İzlenmesi

Ek olarak, karaciğer, böbrek ve akciğer fonksiyonları tedaviden önce değerlendirilmeli ve tedavi süresince düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

İntra-arteryel uygulama

İntra-arteryel tolerabilite incelenmemiştir. Yanlışlıkla intra-arteryel uygulama durumunda

ciddi doku hasarı beklenmelidir.

BiCNU'nun doğrudan karotid artere uygulanması deneysel kabul edilmelidir ve oküler toksisite ile ilişkilendirilmiştir.

Pulmoner Toksisite

Pulmoner toksisite, hastaların %30 kadarında gözlenmiştir. Erken başlangıçlı pulmoner toksisite (tedaviye başlandıktan sonra 3 yıl içinde) bazı vakalarda ölümle sonuçlanan pulmoner infiltratlara ve/veya pulmoner fibrozise yol açmıştır. Hastaların yaşı 22 ay ile 72 arasında değişmektedir. Risk faktörleri sigara kullanımı, solunum hastalığı, mevcut radyografik anormallikler, göğüs bölgesine ardışık veya eş zamanlı ışınlama ve akciğer hasarına neden olabilen diğer ajanlarla kombinasyondur. Advers reaksiyonların insidansı doza bağlı gibi görünmektedir. 1200-1500 mg/m kümülatif dozlar pulmoner fibrozis olasılığında artışla ilişkili bulunmuştur. Tedavi süresince düzenli olarak spirometri (FVC, DLCO) yapılmalıdır. Özellikle başlangıçtaki spirometri değeri beklenen zorlu ekspiratuvar vital kapasitesinin (FVC) veya karbonmonoksit difüzyon kapasitesinin (DLCO) <%70'i olan hastalar daha yüksek risk altındadır.

Çok geç başlangıçlı pulmoner fibrozisis vakaları (tedaviden 17 yıl sonrasına kadar) çocuklukta veya ergenlik döneminde karmustin alan hastalarda gözlenmiştir.

Çocuklukta beyin tümörleri gelişen 17 hastanın uzun süreli takibi bu hastalardan 8'inin pulmoner fibrozis nedeniyle öldüğünü göstermiştir. Bu 8 ölümden ikisi tedavinin ilk 3 yılı içinde ve 6'sı tedaviden 8-13 yıl sonra gerçekleşmiştir. Ölen hastaların ortalama yaşı (tedavi sırasında) 2.5 (aralık, 1-12) ve uzun süre hayatta kalanların ortalama yaşı 10'du (aralık, 5-16). Tedavi sırasında 5 yaşından küçük olan tüm hastalar pulmoner fibrozis nedeniyle ölmüştür. Ne karmustin dozu ne de vinkristin veya spinal ışınlamanın ilave olarak uygulanması ölümcül sonucu etkilememiştir.

Takipte izlenebilen, tüm hayatta kalan hastalarda pulmoner fibrozis saptanmıştır. Pulmoner toksisite riskinin yüksek olması nedeniyle karmustin tedavisinin risk/fayda oranı dikkatle değerlendirilmelidir.

Kadınlarda hazırlık rejimleri ve KHT ile pulmoner toksisite riskinde artış bildirilmektedir. Bugüne kadar bu artmış risk karmustin içermeyen hazırlık rejimi (örn., TBI veya busulfan siklofosfamid) veya karmustin içeren hazırlık rejimi (BEAM: karmustin, etoposid, sitarabin ve melfalan veya CBV: siklofosfamid, karmustin ve etoposid) dahil olmak üzere tedavinin kendisi için tarif edilmiştir.

Hematopoetik kök hücre transplantasyonundan önce karmustin ile yüksek doz tedavinin (özellikle 600 mg/m2) pulmoner toksisitelerin insidansı ve şiddeti bakımından riski arttırdığı

gösterilmiştir. Bu nedenle, pulmoner toksisiteler için başka riskleri olan hastalarda karmustin kullanımı riskler ile karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

Renal Toksisite

Karmustin ve benzeri nitrozoürelerin yüksek kümülatif dozlarından ve bu ajanlarla uzun dönemli tedaviden sonra böbrek büyüklüğünde azalma ile birlikte renal değişiklikler, progresif azotemi ve böbrek yetmezliği gözlenmiştir.

Karaciğer Toksisitesi

Dozaj talimatlarında önerilenden daha yüksek dozlar uygulandıktan sonra karaciğer nekrozu gelişebilir.

Yüksek doz tedavi

Karmustin ile yüksek doz tedavi enfeksiyonlar, kardiyak, hepatik, gastrointestinal ve renal toksisitenin yanı sıra sinir sistemi hastalıkları ve elektrolit dengesizliklerinin (hipokalemi, hipomagnezemi ve hipofosfatemi) risk ve şiddetini arttırır.

Komorbiditeler ve kötü hastalık durumu

Komorbiditeleri olan ve hastalık durumu daha kötü olan hastalar istenmeyen olaylar açısından daha yüksek risk taşır. Bu, özellikle yaşlı hastalar için önemlidir.

Lokal Toksisite

BiCNU uygulaması sırasında uygulama bölgesinde reaksiyonlar ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8). Ekstravazasyon olasılığı göz önüne alınarak, uygulama sırasında muhtemel infiltrasyon nedeniyle infüzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir. Şu anda, ekstravazasyon yönetimi için spesifik bir yöntem bilinmemektedir.

Hazırlanan infüzyon çözeltisinin kazayla cilde temas etmesi, etkilenen bölgelerde yanıklara ve aşırı pigmentasyona neden olmuştur.

BiCNU'nun ekstravazasyonundan kaynaklanan lokal yumuşak doku toksisitesi bildirilmiştir. BiCNU infiltrasyonu şişlik, ağrı, kızarıklık, yanma hissi ve deri nekrozuna yol açabilir.

Etanol

Bu tıbbi ürün hacim olarak %0,57 etanol (alkol) içermektedir, yani doz başına 11,32 mL biraya veya 4,72 mL şaraba eşdeğer doz başına 7,68 g'a kadar.

Bu miktarlar 320 mg karmustinin (1,62 m için 200 mg/m) 9,6 mL'de (steril susuz etanol) ve 1696 mL'lik bir hacimde çözünmesiyle hesaplanan bir örnekten elde edilmiştir (Bkz. Bölüm Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Alkol bağımlısı olan hastalar için zararlıdır.

Bu alkol miktarı, hamile veya emziren kadınlar ile çocukların yanı sıra karaciğer hastalığı ya

da epilepsi olan hastalar gibi yüksek riskli hastalarda da dikkate alınmalıdır. Bu tıbbi ürün içerisindeki alkol içeriği diğer ilaçların etkilerini değiştirebilir.

Bu tıbbi üründeki alkol miktarı araç veya makine kullanma becerilerini olumsuz yönde

etkileyebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Fenitoin - antiepileptik tıbbi ürünlerin aktivitesinde azalma, kemoterapötik tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanımda hesaba katılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

,

Gebelik kategorisi: X

BiCNU normal şartlarda gebelik veya emzirme döneminde uygulanmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doğurganlık çağındaki kadınlara BiCNU kullanımı sırasında gebelikten korunmaları önerilmelidir.

Erkek hastalara karmustin tedavisi sırasında en az 6 ay süreyle uygun kontraseptif tedbirler

almaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

BiCNU gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir.

BiCNU gebelik döneminde kontrendikedir (yalnızca kesin bir kontrendikasyon halinde bkz. kısım 4.3).

Gebelikte güvenli kullanım belirlenmemiştir ve bu nedenle yararları ile toksisite riski oranı dikkatli bir şekilde ele alınmalıdır. BiCNU, insanla eşdeğer dozlarda uygulandığında sıçanlar ve tavşanlarda embriyotoksik ve sıçanlarda teratojeniktir (bkz. bölüm 5.3). Bu ilacın gebelik sırasında kullanılması ya da hastaların bu ilacı kullanırken gebe kalması halinde, fetüse dönük olası tehlikeler hastaya bildirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Karmustin veya metabolitlerinin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Yeni

doğanlar/bebekler için bir risk göz ardı edilemez. Emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

BiCNU'nun erkeklerde veya kadınlarda üreme yeteneğine ilişkin herhangi bir çalışma mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İlaç kullanımına bağlı araç ve makine kullanımına yönelik etkiler üzerine hiç bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, bu farmasötik ilaçlardaki alkol miktarının araç ve makine kullanma kabiliyetine zarar verebilme olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tablo, ilaç tedavisi sırasında oluşan ancak ilaçla nedensel bir ilişkisi olması gerekmeyen advers olayları içermektedir. Klinik çalışmalar oldukça spesifik durumlarda gerçekleştirildiğinden, gözlenen advers olay oranları klinik uygulamada gözlenenleri doğru yansıtmayabilir. Advers olaylar genellikle ürün monografında veya önemli çalışmalarda hastaların %1'inden fazlasında gözlemlendiyse ve/veya klinik yönden önemi saptanmışsa yer alır. Plasebo-kontrollü çalışmaların varlığında, tedavi grubundaki insidansın plasebo grubundaki insidanstan ≥%5 daha yüksek olduğu advers olaylara yer verilir.

Yüksek doz >200 mg/m olarak tanımlanmıştır

İstenmeyen olaylar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10), Yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10),

Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100), Seyrek(≥ 1/10.000 ila <1/1.000),

Çok seyrek (<1/10.000),

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

SİSTEM ORGAN SINIFI	ADVERS OLAYLAR
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Bilinmiyor: Fırsatçı enfeksiyonlar (ölümcül sonuç dahil)
İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (kist ve polipler dahil)	Yaygın: Uzun süreli kullanımın ardından akut lösemiler, kemik iliği displazileri Bilinmiyor : Sekonder maligniteler
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Miyelosüpresyon; başlangıç 7-14 gün, en düşük seviye 21-35 gün, iyileşme 42-56 gün; kümülatif, doz ilişkili, gecikmiş ve genellikle bifazik
	Yaygın: Anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Bilinmiyor: Alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Bilinmiyor: Elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hipomagnezemi ve hipofosfatemi)
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Ataksi, baş dönmesi (sersemlik hali), baş ağrısı
	Yaygın: Ensefalopati (yüksek doz tedavi ve doz-kısıtlayıcı)
	Bilinmiyor: Kas ağrısı, status epileptikus, nöbetler, grand mal nöbet

Göz hastalıkları	Çok yaygın: Oküler toksisiteler, geçici konjunktival kızarıklık ve bulanık görme; retinal hemorajiler
	Seyrek: Nöroretinit
Kardiyak hastalıkları	Çok yaygın: Hipotansiyon, seyrelticinin alkol içeriğine bağlı olarak (yüksek doz tedavi)
	Bilinmiyor: Taşikardi, göğüs ağrısı
Vasküler hastalıkları	Çok yaygın: Flebit
	Seyrek: Veno-oklüzif hastalık (yüksek doz tedavi)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Çok yaygın: Pulmoner toksisite, pnömonit (>450 mg/m dozlar için), interstisyel fibrozis (>1,400 mg/m kümülatif dozlarda ve uzun süreli tedavide)
	Seyrek: İnterstisyel fibrozis (düşük dozlarda)
Gastrointestinal hastalıkları	Çok yaygın: Emetojenik potansiyel: >250 mg/m yüksek; ≤250 mg/m orta-yüksek, ciddi bulantı ve kusma; uygulamadan sonra 2-4 saat içinde başlayıp 4-6 saate kadar sürer
	Yaygın: Anoreksi, kabızlık, ishal, stomatit
	Seyrek: Gastrointestinal sistemde kanama
	Bilinmiyor: Nötropenik enterokolit
Hepatobilier hastalıkları	Yaygın: Hepatotoksisite, geri-dönüşlü, uygulamadan sonraki 60 güne kadar uzar (yüksek doz tedavi ve doz sınırlayıcı)
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Topikal kullanımla dermatit (bileşik ürünün konsantrasyonu azaldıkça iyileşir), hiperpigmentasyon (geçici, kaza sonucu ciltle temas durumunda)
	Yaygın: Alopesi, kızarıklık (seyrelticinin alkol içeriği nedeniyle; uygulama süreleriyle birlikte artan <1-2 saat), enjeksiyon bölgesi reaksiyonu
	Bilinmiyor: Ekstravazasyon tehlikesi: (vezikan)
Böbrek ve idrar hastalıkları	Seyrek: Renal toksisite (<1.000 mg/m kümülatif dozlar için)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Seyrek: Jinekomasti
	Bilinmiyor: İnfertilite, teratojenite
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Çok seyrek: Tromboflebit

Bilirubin (geri-dönüşlü artış),

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Zehirlenmenin ana belirtisi miyelosüpresyondur. Ayrıca aşağıdaki ciddi yan etkiler de

görülebilir:

Karaciğer nekrozu, interstisyel pnömonit, ensefalomiyelit. Özel bir antidot bulunmamaktadır.

İlacın kazara gözlerle temas etmemesi için önlem alınmalıdır. Gözlerle temas etmesi halinde bol miktarda su ve / veya serum fizyolojikle yıkayın.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.