4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

17p delesyonu veya TP53 mutasyonu negatif olup komorbiditeleri nedeniyle fludarabin bazlı tedaviye uygun olmayan yeni tanı veya relaps/refrakter kronik lenfosittik lösemi hastalarında tek başına veya rituksimab ile kombine halde uygulanır.

65 yaş üzerinde olup otolog kök hücre transplantasyonu için uygun olmayan ve nöropati nedeniyle bortezomib veya talidomid içeren rejimler uygulanamayan ISS evre III multiple miyelom olgularının tedavisinde prednizolon ile kombine halde uygulanır.

Rituksimab içeren tedaviler esnasında veya ilk 6 ayı içinde progresyon gelişmiş olan indolent non-hodgkin lenfoma olgularının tedavisinde tek başına veya rituksimab ile kombine kullanımda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Düşük kemik iliği işlevi artmış kemoterapi nedenli hematolojik toksisite ile ilişkilidir.

Eğer lökosit ve/veya trombosit düzeyleri sırasıyla <3000/mikroL veya <75000/mikroL'nin altına düşerse tedaviye başlanmamalıdır.

Komorbideteleri nedeniyle kemoimmünoterapiye uygun olmayan kronik lenfositik lösemi hastalarının ilk sıra tedavisinde kullanımı:

İlk kürde 70 mg/m dozunda, takip eden kürlerde tolere edilirse 90 mg/m dozda 6 kür halinde uygulanır.

Ciddi komorbideteleri olan relaps veya refrakter kronik lenfositik lösemi hastalarında kullanımı:

İlk kürde 70 mg/m, takip eden kürlerde 90 mg/m dozunda uygulanır.

Rituksimab içeren tedaviler esnasında veya sonrasında progresyon gelişmiş olan non hodgkin lenfoma olgularının tedavisinde:28 günde bir 1. ve 2. günlerde 90 mg/m dozda uygulanır.

Multipl miyelomanın ikinci sıra tedavisinde kullanımı:

Maksimum 100 mg/m dozunda 4 haftada bir 1. ve 2. günlerde monoterapide veya kombine olarak kullanılır.

Lökosit veya trombosit düzeyleri sırasıyla <3000/mikroL veya <75000/mikroL'nin altına düşerse tedavi sonlandırılmalı veya ertelenmelidir. Lökosit düzeyleri >4000/mikroL ve trombosit düzeyi >100000/mikroL üzerine çıktığında tedaviye devam edilebilir.

Lökosit ve trombosit nadir düzeyine (en düşük seviyeye) 14-20 günde ulaşılır, rejenerasyon 3- 5 hafta sonrasıdır. Tedavisiz dönem sırasında sıkı kan sayımı takibi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Hematolojik olmayan toksisite durumunda doz azaltımı önceki siklustaki en kötü OTK (ortak toksisite kriteri) derecesi baz alınarak yapılmalıdır. OTK 3. derece toksisite durumunda

%50'lik bir doz azaltımı önerilir. OTK 4. derece toksisite durumunda ise, tedaviye ara verilmesi önerilir.

Bir hastadaki dozun düzenlemesi gerekirse devam eden siklusların 1. ve 2. günlerinde bireysel olarak hesaplanan düşük doz verilmelidir.

Hazırlama ve uygulama ile ilgili yönergeler için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Uygulama şekli:

30-60 dakika süren intravenöz infüzyon yoluyla uygulanır.

İnfüzyon, kemoterapötik ajanların kullanımında uzman ve deneyimli bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Farmakokinetik verilere göre, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (serum bilirubin < 1,2 mg/dL) herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. Orta seviyeli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (serum bilirubin 1,2-3 mg/dL) ise %30'luk bir doz azaltımı önerilir.

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarla (serum bilirubin düzeyin >3 mg/dL) ilgili herhangi bir veri mevcut değildir (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

Farmakokinetik verilere göre, kreatinin klirensi >10 mL/dk olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili deneyimler sınırlıdır.

Pediyatrik popülasyoıı:

Pediyatrik hastalarda veya adolesanlarda bendamustin kullanımı ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerektiğine dair herhangi bir veri mevcut değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

BEMUSTU şu durumlarda kontrendikedir:

Bendamustin hidroklorüre veya BEMUSTU'nun içeriğindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık varlığında,

Emzirme süresince,

Ciddi karaciğer yetmezliği durumunda(serum bilirubin >3 mg/dL),

Sarılık,

Ciddi kemik iliği supresyonu ve ciddi kan tablosu değişimleri (sırasıyla < 3000/mikroL veya <75000/mikroL'nin altına düşen lökosit ve/veya trombosit değerleri),

Tedaviye başlanmadan önceki 30 gün içinde majör cerrahi uygulaması,

Enfeksiyonlar, özellikle lökopeni ile ilişkili olanlar,

Sarı humma aşılaması.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyelosupresyon

Bendamustin hidroklorür ile tedavi edilen hastalarda miyelosupresyon oluşabilir. Tedavi ile ilişkili miyelosupresyon durumunda lökosit, trombosit, hemoglobin ve nötrofiller en az haftalık olarak izlenmelidir. Bir sonraki tedavi siklusuna başlamadan önce şu parametrelerin elde edilmesi önemlidir: lökosit ve/veya trombosit değerleri sırasıyla >4000/mikroL veya

>100000/mikroL.

Enfeksiyonlar

Pnömoni ve sepsisi içeren enfeksiyonlar raporlanmıştır. Nadir vakalarda enfeksiyon hastanede kalış, septik şok ve ölümle ilişkilendirilmiştir. Bendamustin hidroklorür tedavisinin ardından nötropeni ve/veya lenfopeni ortaya çıkan hastalar enfeksiyona karşı daha duyarlı hale gelirler. Bendamustin tedavisinin ardından miyelosupresyon gelişen hastalara, ateş veya solunum semptomları da dahil olmak üzere herhangi bir enfeksiyon belirtisi ve semptomu söz konusu olması halinde hekimleriyle görüşmeleri tavsiye edilmelidir.

Cilt reaksiyonları

Birkaç cilt reaksiyonu raporlanmıştır. Bu olaylara döküntü, toksik cilt reaksiyonları ve bullöz egzama dahildir. Bunlardan bazıları bendamustin hidroklorür diğer antikanser ajanlarla eş zamanlı kullanımı sonrası ortaya çıkmıştır, bu nedenle kesin ilişki bilinmemektedir. Cilt reaksiyonunun oluştuğu yerler başka tedaviler ile progresif hale gelebilir ve şiddeti artabilir. Cilt reaksiyonları progresif hale gelirse, BEMUSTU durdurulmalı veya tamamen kesilmelidir.

Bendamustin hidroklorür ile ilişkili olduğundan şüphe edilen ciddi cilt reaksiyonlarında tedavi kesilmelidir.

Kalp hastalığı olan hastalar

Bendamustin hidroklorür ile tedavi sırasında potasyumun kan konsantrasyonları yakından izlenmelidir ve K düzeyi <3,5 mEq/L olduğunda potasyum eklentisi verilmelidir ve EKG ölçümleri yapılmalıdır.

Bulantı, kusma

Bulantı ve kusmanın semptomatik tedavisi için bir antiemetik verilebilir.

Tümör lizis sendromu

Klinik çalışmalarda yer alan hastalarda bendamustin hidroklorür tedavisi ile ilişkili tümör lizis sendromu raporlanmıştır. İlk bendamustin hidroklorür dozundan sonraki 48 saat içinde başlama eğilimindedir ve müdahale olmazsa akut böbrek yetmezliğine ve ölüme yol açabilir. Yeterli sıvı hacmi ve kan kimyasının, özellikle potasyum ve ürik asit düzeylerinin yakından izlenmesi koruyucu önlemler içinde yer alır. Bendamustin hidroklorür tedavisinin ilk iki haftasında allopurinol kullanımı düşünülebilir ancak standart gereklilik değildir. Bununla birlikte Bendamustin hidroklorür ve allopurinolün eş zamanlı kullanımı ile birkaç Stevens- Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz vakası bildirilmiştir.

Anafilaksi

Bendamustin hidroklorüre karşı oluşan infüzyon reaksiyonları klinik çalışmalarda sıklıkla oluşmuştur. Semptomlar genellikle hafif olup, ateş, üşüme, kaşıntı ile döküntü içerir. Seyrek vakada ciddi anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar gelişir. Tedavinin ilk siklusundan sonra hastalar infüzyonu hatırlatacak şekilde semptomlar hakkında sorgulanmalıdır. Daha önce infüzyon reaksiyonu deneyimleyen hastalarda ciddi reaksiyonları önlemek için antihistaminikler, antipiretikler ve kortikosteroidler dahil olmak üzere alınan önlemler sonraki sikluslar için de düşünülmelidir.

derece veya daha kötü alerjik tipte reaksiyonları deneyimleyen hastalarda tedavi genel olarak tekrarlanmaz.

Kontrasepsiyon

Bendamustin hidroklorür teratojenik ve mutajeniktir.

Kadın hastalar tedavi süresince gebe kalmamalıdır. Erkek hastalar tedavi sırasında veya sonrasındaki 6 ay boyunca çocuk yapmamalıdır. Geri dönüşümsüz infertilite olasılığı nedeni ile bendamustin hidroklorür tedavisi öncesinde sperm koruma konusunda bilgi alınmalıdır.

Ekstravazasyon

Herhangi bir ekstravazal infüzyon derhal durdurulmalıdır. Kısa bir aspirasyon sonrasında enjektör çıkarılmalıdır. Sonrasında etkilenen doku bölgesine soğuk uygulanmalıdır. Kol havaya kaldırılmalıdır. Kortikosteroid kullanımı gibi ek tedavilerin yararlılığı bilinmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

In-vivo etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

BEMUSTU, diğer miyelosupresif ilaçlarla eş zamanlı kullanıldığında, BEMUSTU ve/veya uygulanan diğer ilaçların kemik iliği üzerindeki etkisi artabilir. Hastanın performans durumunu düşüren veya kemik iliği işlevini bozan herhangi bir tedavi BEMUSTU toksisitesini artırabilir.

BEMUSTU'nun siklosporin veya takrolimus ile eş zamanlı kullanımı lenfoproliferasyon riskinin eşlik ettiği aşırı immün baskılanma ile sonuçlanabilir.

Sitostatikler canlı virüs aşılaması sonrasında antikor oluşumunu düşürebilir ve fatal sonuçlara yol açan enfeksiyon riskini artırabilir. Altta yatan hastalığı nedeniyle halihazırda immün sistemi baskılanmış olanlarda risk artar.

Bendamustin metabolizması sitokrom P450 (CYP) 1A2 izoenzimini içerir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle fluvoksamin, asiklovir, siprofloksasin ve simetidin gibi CYP1A2 inhibitörleriyle etkileşim ihtimali mevcuttur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar BEMUSTU tedavisinden önce ve sonra etkili kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdır.

BEMUSTU ile tedavi edilen erkekler BEMUSTU ile tedavi süresince veya tedavinin kesilmesinden 6 ay sonrasında kadar çocuk sahibi olmamaları konusunda uyarılmalıdır. Bu hastalar BEMUSTU tedavisine bağlı infertilite ihtimali nedeniyle tedavisi öncesinde sperm koruma konusunda bilgi almalıdır.

Gebelik dönemi

BEMUSTU'nun gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili veriler yetersizdir. Klinik dışı çalışmalarda bendamustin hidroklorür embriyo-fetoletal, teratojenik ve genotoksiktir (bkz. Bölüm 5.2). Gebelik süresince BEMUSTU kesin olarak gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Anne fetüs üzerindeki risk konusunda bilgilendirilmelidir. Gebelik sırasında BEMUSTU ile tedavi mutlak suretle gerekirse veya tedavi sırasında gebe kalınırsa hasta doğmamış çocuktaki riskler konusunda bilgilendirilmeli ve dikkatle izlenmelidir. Genetik inceleme imkanı değerlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi



Bendamustin'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle emzirme dönemi boyunca BEMUSTU kontrendikedir. BEMUSTU tedavisi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Alkilleyici ajanlarla “özellikle diğer ilaçlarla kombinasyonundaâ€� tedavi edilen erkek hastalarda zayıflamış spermatojenez, azospermi ve toplam jerminal aplazi bildirilmiştir. Bazı durumlarda spermatojenez, remisyondaki hastalarda düzelebilir fakat bu durum, koruyucu kemoterapi kesildikten birkaç sene sonra oluşabilir. Hastalar, üreme kapasiteleri üzerindeki potansiyel riskleri konusunda uyarılmalıdırlar.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BEMUSTU'nun araç ve makine kullanım yeteneği üzerine olan etkisini değerlendiren herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Bununla birlikte BEMUSTU tedavisi ile ataksi, periferal nöropati ve uyku hali bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu semptomları yaşamaları halinde hastalar araç ve makine kullanımı gibi potansiyel olarak tehlike arz eden aktiviteleri gerçekleştirmemelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Bendamustin hidroklorür ile ilişkili çoğu advers reaksiyonlar: hematolojik advers reaksiyonlar (lökopeni, trombositopeni), dermatolojik toksisiteler (alerjik reaksiyonlar), bünyesel semptomlar (ateş), gastrointestinal semptomlar (bulantı, kusma).

Aşağıdaki tablo bendamustin hidroklorürün klinik çalışmalarından elde edilen verileri yansıtmaktadır.

MedDRA sistemi organ sınıfı	Çok yaygın ≥ 1/10	Yaygın ≥ 1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan ≥ 1/1000 ila <1/100	Seyrek ≥ 1/10000 ila <1/1000	Çok seyrek <1/10000
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar	BTB* enfeksiyon,			Sepsis	Pnömoni Primer atipik
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve Kötü Huylu Neoplazmalar		Tümör lizis sendromu
Kan ve Lenf Sistemi Hastalıkları	BTB* Lökopeni, Trombositopeni,	Hemoraji, Anemi, Nötropeni			Hemoliz

Bağışıklık Sistemi Hastalıkları		BTB* Aşırı duyarlılık		Anafilaktik reaksiyon, anafilaktoid reaksiyon	Anafilaktik şok
Sinir Sistemi Hastalıkları		Uykusuzluk		Uyku, Afoni (ses yitimi)	Disgözi Parestezi, Periferal duyu nöropatisi Antikolinerjik sendrom, Nörolojik bozukluklar, Ataksi, Ensefalit
Kardiyak Hastalıklar		Kalp disfonksiyonu (palpitasyon, angina pektoris gibi) aritmi	Perikard efüzyonu		Taşikardi Miyokard enfarktüsü, kalp yetmezliği
Vasküler Hastalıklar		Hipotansiyon Hipertansiyon		Akut dolaşım bozukluğu	Flebit
Solunum, Göğüs Bozuklukları ve Mediastinal Hastalıklar		Pulmoner yetmezlik			Pulmoner fibröz
Gastro- intestinal Hastalıklar	Bulantı, Kusma	Diyare, Konstipasyon, Stomatit			Hemorajik özofajit, Gastro- intestinal hemoraji
Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları		Alopesi, BTB* deri rahatsızlıkları		Eritema, Dermatit, Kaşıntı, Maküler- papüler döküntü, Aşırı terleme
Üreme Sistemi ve Meme Hastalıkları		Amenore			İnfertilite

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Mukozal inflamasyon, yorgunluk, pireksi	Ağrı, üşüme dehidrasyon, anoreksi			Çoklu organ yetmezliği
Araştırmalar	Hemoglobin düşüşü, Kreatinin artışı, Üre artışı	AST, ALT alkalin fosfataz ve Bilirubin artışı, Hipokalemi

*BTB = Başka türlü belirtilemeyen

Bendamustinin allopurinol veya allopurinol ve rituksimab ile eş zamanlı kullanımı sonucu az sayıda Stevens-Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakası bildirilmiştir.

CD4/CD8 oranı düşebilir. Lenfosit sayısında düşüş görülmüştür. İmmün sistemi baskılanmış hastalarda enfeksiyon riski (örn. herpes zoster ile) artabilir.

Kazara ekstra-vasküler uygulama sonrası nekroz oluşumu, ayrıca toksik epidermal nekroliz, tümör lizis sendromu ve anafilaksi ile ilgili izole raporlar mevcuttur.

Miyelodisplastik sendrom, miyeloproliferatif hastalıklar, akut miyeloid lösemi ve bronşiyal karsinomu içeren ikincil tümörler raporlanmıştır. Bunların bendamustin hidroklorür ile ilişkisi belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

derece trombositopenidir. Bu uygulamada kardiyak toksisite doz kısıtlayıcı değildir. Spesifik bir antidotu yoktur. Hematolojik yan etkileri kontrol altına almak için etkili bir karşı yöntem olarak kemik iliği transplantasyonu uygulanabilir ve transfüzyonlar (trombosit, konsantre eritrosit) uygulanabilir veya hematolojik büyüme faktörleri verilebilir.

Bendamustin hidroklorür ve metabolitleri düşük oranda diyalizle atılabilir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.