4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

AVONEX, relapslar halinde seyreden multipl skleroz (MS) tanısı olan hastaların tedavisinde endikedir.

Bu durum klinik çalışmalarda, önceki üç yıllık süre içerisinde alevlenmeler (relapslar) arasında progresyona dair kanıt olmaksızın iki ya da daha fazla akut alevlenmeler ile karakterizedir. AVONEX özürlülük halinin progresyonunu yavaşlatır ve atak sıklığını azaltır.

AVONEX aynı zamanda; alternatif teşhislerin dışlandığı, klinik olarak kesin multipl skleroz gelişme riskinin yüksek olduğu belirlenen, intravenöz kortikosteroidler ile tedaviyi gerektirecek kadar ciddi aktif inflamatuvar bir sürecin eşlik ettiği tek demiyelinizan olay geçiren hastaların tedavisinde de endikedir.

AVONEX tedavisi progresif multipl skleroz gelişen hastalarda sonlandırılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi

Tedavi, bu hastalığın tedavisinde deneyimli uzman bir doktor gözetimi altında başlatılmalıdır.

Erişkinler: Ataklarla seyreden multipl skleroz tedavisinde önerilen AVONEX dozu haftada bir kere 30 mikrogram (0.5 ml çözelti) intramuskuler (im) enjeksiyondur (bkz.Bölüm 6.6).

Haftada bir, daha yüksek dozların uygulanmasıyla (60 mikrogram) ek bir yarar gösterilmemiştir.

Enjeksiyon öncesinde ve her enjeksiyondan sonraki 24 saat boyunca, AVONEX ile ilişkili grip-benzeri semptomları azaltmak için ağrı kesici, ateş düşürücü bir ilaç kullanılması önerilir. Bu semptomlar genellikle tedavinin ilk birkaç ayı sırasında görülür.

Günümüzde, hastaların ne kadar süreyle tedavi edilmesi gerektiği bilinmemektedir. Hastalar 2 yıl tedaviden sonra klinik olarak değerlendirilmeli ve daha uzun süreli tedaviye, tedaviyi yapan hekim tarafından hastaya özgü olarak karar verilmelidir. Eğer hastada kronik progresif multipl skleroz gelişirse tedaviye son verilmelidir.

AVONEX, tek kullanımlık kullanıma hazır kalemdir ve sadece yeterli eğitim sonrasında kullanılmalıdır.

Uygulama Şekli:

AVONEX kullanımı için önerilen intramuskuler uygulama yeri, üst, dış uyluk kasıdır. Enjeksiyon bölgesi her hafta değiştirilmelidir.

AVONEX uygulaması için, kullanma talimatındaki açıklamalar takip edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara AVONEX uygulanırken dikkatli olunmalı ve yakından takip edilmelidir. (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara AVONEX uygulanırken dikkatli olunmalı ve yakından takip edilmelidir. Hastalar hepatik hasar belirtileri açısından izlenmeli ve interferonlar hepatik hasar ile ilişkili diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

AVONEX' in, 12-16 yaş grubunda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Şuan mevcut olan veriler bölüm 4.8 ve 5.1'de anlatılmıştır; ancak pozolojiye yönelik herhangi bir öneri bulunmamaktadır.

AVONEX' in, 12 yaş altı çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu duruma yönelik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

AVONEX ile yapılan klinik çalışmalar, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerinin saptanmasına yönelik yeterli sayıda 65 yaş ve üstü hasta içermiyordu. Bununla birlikte, aktif

maddenin klerensi göz önünde bulundurulduğunda yaşlılarda doz ayarlamasını gerektiren teorik bir neden yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

Doğal veya rekombinant interferon-beta ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık öyküsü bulunan hastalarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik:

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için, uygulanan ürünün adı ve seri numarası açıkça kaydedilmelidir.

AVONEX daha önceden veya halen depresif bozukluğu olan ve özellikle daha önceden intihar düşüncesi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3). İnterferon kullanımı ile ilişkili olarak ve multipl skleroz hastalarında, depresyon ve intihar düşüncesinin artmış sıklıkta gözlendiği bilinmektedir. AVONEX ile tedavi edilen hastalara, depresyon ve/veya intihar düşünceleri ortaya çıkarsa hekimlerine hemen bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Depresyon belirtileri gösteren hastalar AVONEX tedavisi sırasında yakından takip edilmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. AVONEX tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8).

AVONEX, nöbet öyküsü bulunan, anti-epileptik tedavi alan ve özellikle anti-epileptik kullanımına karşın epilepsisi yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Ciddi böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve ciddi miyelosupresyonu olan hastalarda AVONEX kullanılırken dikkatli olunmalı ve sıkı takip edilmelidir. Pazarlama sonrasında interferon beta ile serum karaciğer enzim düzeylerinde yükselme, hepatit, otoimmün hepatit ve karaciğer yetmezliği dahil karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bazı vakalarda, bu reaksiyonlar karaciğer hasarı ile ilişkilendirilen diğer ilaçların birlikte kullanımında ortaya çıkmıştır. Birden fazla ilacın veya diğer hepatotoksik ajanların (ör; alkol) potansiyel aditif etkileri saptanmamıştır. Hastalar karaciğer hasarı belirtileri bakımından gözlenmeli ve interferonlar karaciğer hasarı ile ilişkili diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Anjina, konjestif kalp yetmezliği veya aritmi gibi kalp hastalığı bulunan hastalar AVONEX ile tedavi sırasında klinik durumlarının kötüleşmesi açısından yakın takibe alınmalıdır. AVONEX tedavisiyle ilişkili grip benzeri semptomlar altta yatan kardiyak sorunu olan hastalarda strese neden olabilir.

Laboratuvar (bulguları) anomalileri interferon kullanımı ile ilişkilidir. Bu nedenle AVONEX tedavisi sırasında multipl skleroz hastalarının takibi için gereken rutin laboratuvar testlerine ek olarak, tam ve diferansiyel lökosit sayımı, trombosit sayımı ve karaciğer fonksiyon testlerini de içeren kan biyokimyası testleri de önerilir. Miyelosupresyonu olan hastaların, diferansiyel ve trombosit sayımı ile birlikte tam kan hücre sayımının daha yakından izlenmesi gerekebilir.

Hastalarda AVONEX' e karşı antikor gelişebilir. Bazı hastalardaki bu antikorlar interferon beta-1a'nın in vitro aktivitesini azaltır (nötralize edici antikor). Nötralize edici antikorlar AVONEX' in in vivo biyolojik etkilerinde azalma ile ilişkilidir ve potansiyel olarak klinik etkinlikte azalma ile ilişkili olabilir. Nötralize edici antikor oluşumu insidansı için plato değerine, 12 aylık tedaviden sonra ulaşıldığı ön görülmektedir. AVONEX ile üç yıla kadar tedavi edilen hastalarla yapılan son klinik çalışmalar, yaklaşık %5 ila %8 arasında hastada nötralize edici antikor geliştiğini öne sürmektedir.

İnterferonlara karşı serum antikorlarını tespit etmek için farklı testlerin kullanılması, farklı ürünler arasında antijenisite kıyaslanmasını sınırlamaktadır.

Trombotik mikroanjiopati (TMA):

İnterferon beta içeren ilaçların kullanımı ile ölümcül vakaları da içeren trombotik trombositopenik purpura (TTP) ya da hemolitik üremik sendrom (HÜS) olarak ortaya çıkan trombotik mikroanjiopati vakaları rapor edilmiştir. Vakalar, tedavi sırasındaki çeşitli zaman dilimlerinde rapor edilmiş olup, interferon beta tedavisine başladıktan haftalar sonra veya yıllar sonra ortaya çıkabilmektedir. Erken klinik bulgular, trombositopeniyi, yeni başlayan hipertansiyonu, ateşi, santral sinir sistemi semptomlarını (örn. konfüzyon, parezi) ve bozulmuş böbrek fonksiyonunu içermektedir. TMA'yı hatırlatan laboratuvar bulguları, kan yaymasında azalmış platelet sayısı, hemoliz ve şistositlerin (eritrosit fragmantasyonu) sebep olduğu artmış serum laktat dehidrogenazı (LDH)'dır. Bu sebeple, TMA'nın klinik bulguları gözlemlenirse, kan platelet düzeyleri, serum LDH düzeyi, kan yayması ve böbrek fonksiyonları için ileri testlerin yapılması önerilir. Eğer TMA tanısı konulursa tedavinin (plazma değişimi düşünülerek) derhal uygulanması gerekmektedir ve AVONEX tedavisinin hemen kesilmesi önerilmektedir.

Nefrotik sendrom:

İnterferon beta içeren ilaçlar ile tedavi sırasında, kollapslı fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS), minimal değişiklik hastalığı (MCD), membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN) ve membranöz glomerülopati (MGN) dahil olmak üzere altta yatan nefropatilerin farklı olduğu nefrotik sendrom vakaları bildirilmiştir. Vakalar, tedavi sırasındaki çeşitli zaman dilimlerinde rapor edilmiş olup, interferon beta ile tedaviye başladıktan yıllar sonra ortaya çıkabilmektedir. Özellikle böbrek hastalığı riski yüksek olan hastalarda örn. ödem, proteinüri ve böbrek fonksiyonlarında bozulma gibi erken belirti ve semptomların periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Nefrotik sendrom derhal tedavi edilmeli ve AVONEX tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol' den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermezâ€�.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

AVONEX ile insanlarda resmi ilaç etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir. Adrenokortikotropik hormon (ACTH) veya kortikosteroidler ile AVONEX etkileşimi sistematik olarak çalışılmamıştır. Klinik çalışmalar, MS hastalarının ataklar sırasında AVONEX ile kortikosteroid veya ACTH' un birlikte alınabileceğini göstermektedir.

İnterferonların, insanlarda ve hayvanlarda hepatik sitokrom P'ye bağımlı enzimlerin aktivitesini azalttığı bildirilmiştir. Maymunlarda yüksek doz AVONEX uygulamasının Pbağımlı metabolizma üzerine etkisi değerlendirilmiş ve karaciğerin metabolize edici kapasitesinde herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Klerens açısından çoğunlukla hepatik sitokrom Psistemine bağımlı ve terapötik indeksi dar olan tıbbi ürünler ile AVONEX birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır, örn. antiepileptikler ve bazı sınıf antidepresanlar.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar AVONEX kullanımı sırasında gebeliği önlemeyi seçerlerse uygun kontraseptif yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik Dönemi

Gebe kadınlarda AVONEX kullanımı hakkında yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Kayıtlardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen büyük miktarda veri (1000'den fazla hamilelik sonucu), interferon betaya doğum öncesi maruziyetten sonra ya da gebeliğin ilk üç ayında maruz kalma durumundan sonra majör konjenital anomalilerin artma riski olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte, ilk trimesterde maruz kalma süresi belirsizdir, çünkü veriler hamilelik sırasında interferon beta kullanımı kontrendike olduğunda toplanmış ve hamilelik tespit edildiğinde ve/veya doğrulandığında tedavi muhtemelen kesilmiştir. İkinci ve üçüncü trimesterde maruz kalma deneyimi çok sınırlıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalara göre spontan abortus için olası bir artış riski vardır (bkz. Bölüm 5.3). İnterferon betaya maruz kalan gebe kadınlarda spontan abortus riski şu anda mevcut olan verilere dayanarak yeterince değerlendirilememektedir, ancak veriler şu ana kadar artan bir risk göstermemektedir.

Klinik olarak gerekirse, AVONEX kullanımı gebelik sırasında düşünülebilir. İlacın kullanımına karar verirken anne ve çocuk üzerindeki olası riskin yararı dikkate alınmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnterferon beta-1a'nın anne sütüne aktarılması ile ilgili sınırlı bilgi, interferon betanın kimyasal/fizyolojik özellikleri ile birlikte, insan sütüne geçen interferon beta-1a seviyelerinin ihmal edilebilir olduğunu göstermektedir. Emzirilen yenidoğan/infant üzerinde zararlı bir etki beklenmemektedir.

AVONEX emzirme döneminde kullanılabilir.

Üreme Yeteneği/Fertilite

Rhesus maymunlarında fertilite ve gelişme çalışmaları, interferon beta-1a'nın ilgili bir formu ile yürütülmüştür. Yüksek dozlarda test hayvanlarında anovülatuvar ve düşük yapıcı etkiler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Erkek fertilitesi üzerine interferon beta-1a'nın etkisi ile ilgili bilgi mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AVONEX' in araç ve makine kullanım becerisi üzerindeki etkilerine yönelik bir çalışma yoktur. Merkezi sinir sistemi ile ilgili yan etkiler, duyarlı kişilerde araç ve makine kullanım yeteneği üzerine düşük oranda etkili olabilirler (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

AVONEX tedavisi ile ilişkili en yüksek sıklıkta görülen advers reaksiyonlar, grip benzeri semptomlardır. En sık bildirilen grip benzeri semptomlar; miyalji, ateş, titreme, terleme, asteni, baş ağrısı ve bulantıdır. Grip benzeri semptomlar tedavinin başlangıcında daha belirgindir ve tedaviye devam edildiğinde semptomların sıklığı azalır.

Enjeksiyon sonrasında multipl skleroz alevlenmelerini taklit eden geçici nörolojik semptomlar oluşabilir. Tedavi sırasında herhangi bir anda, geçici hipertoni epizodları ve/veya istemli hareketleri engelleyen ciddi kas zayıflığı oluşabilir. Bu epizodlar kısa sürelidir, enjeksiyonlara geçici olarak bağlıdır ve daha sonraki enjeksiyonlardan sonra yeniden oluşabilir. Bazı vakalarda bu semptomlar grip benzeri semptomlar ile ilişkilidir.

Yan etki sıklığı, hasta-yılı olarak aşağıdaki kategorilere göre ifade edilmiştir: Çok yaygın : ≥1/10

Yaygın : ≥1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan : ≥1/1000 ila <1/100

Seyrek : ≥1/10000 ila <1/1000

Çok seyrek : <1/10000

Bilinmiyor : Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Hasta-süresi, çalışmadaki hastanın advers reaksiyondan önce AVONEX'e maruz bırakıldığı ayrı zaman birimlerinin toplamıdır. Örneğin, bir yıl boyunca tedavi gören 100 hastada veya yarım yıl boyunca tedavi gören 200 hastada 100 kişi-yılı gözlenebilir.

Bilinmeyen sıklıktaki, çalışmalardan bildirilen yan etkiler (iki yıl ile altı yıl aralığına kadar izleme periyotlu klinik çalışmaları ve gözlem çalışmaları) ve pazarlama sonrası, spontan bildirim ile tanımlanan diğer advers etkiler aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

Her sıklık grubundaki yan etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Bilinmiyor	Enjeksiyon bölgesinde abse
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Seyrek Bilinmiyor	Trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremik sendromu içeren trombotik mikroanjiopati* Pansitopeni, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor	Anafilaktik reaksiyon, anafilaktik şok, aşırı duyarlılık reaksiyonları (anjiyoödem, dispne, ürtiker, döküntü ve kaşıntılı döküntü)
Endokrin hastalıkları Bilinmiyor	Hipotiroidizm, hipertiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın	Anoreksi
Psikiyatrik hastalıklar Yaygın Bilinmiyor	Depresyon (bkz. Bölüm 4.4), uykusuzluk İntihar, psikoz, anksiyete, konfüzyon, duygusal dalgalanma
Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın Yaygın Bilinmiyor	Baş ağrısı Kas spastisitesi, hipoestezi Nörolojik semptomlar, senkop, hipertoni, baş dönmesi, parestezi, nöbetler, migren
Kardiyak hastalıklar Bilinmiyor	Kardiyomiyopati, konjestif kalp yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4), palpitasyonlar, aritmi, taşikardi
Vasküler hastalıklar Yaygın Bilinmiyor	Albasması (flushing) Vazodilatasyon

Solunum ve mediastinal hastalıklar Yaygın Seyrek Bilinmiyor	Rinore Dispne Pulmoner arteriyel hipertansiyon
Gastrointestinal hastalıklar Yaygın	Kusma, diyare, bulantı
Hepato-bilier hastalıklar Bilinmiyor	Karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.4) hepatit, otoimmün hepatit
Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın Yaygın olmayan Bilinmiyor	Döküntü, terlemede artış, çürük Alopesi Anjiyonörotik ödem, kaşıntı, veziküler döküntü, ürtiker, psoriazis alevlenmesi
Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları Yaygın Bilinmiyor	Kas krampı, boyun ağrısı, miyalji, artralji, ekstremitede ağrı, sırt ağrısı, kas sertliği, kas-iskelet sertliği Sistemik lupus eritematozus, kas zayıflığı, artrit
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Seyrek	Nefrotik sendrom, glomerüloskleroz (bkz. Bölüm 4.4)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan	Metroraji, menoraji
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Çok yaygın Yaygın Yaygın olmayan Bilinmiyor	Grip-benzeri semptomlar, pireksi, titreme, terleme Enjeksiyon bölgesinde ağrı, enjeksiyon bölgesinde eritem, enjeksiyon bölgesinde morluk, asteni, ağrı, yorgunluk, halsizlik, gece terlemesi Enjeksiyon bölgesinde yanma Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, enjeksiyon bölgesinde inflamasyon, enjeksiyon bölgesinde selülit, enjeksiyon bölgesinde nekroz, enjeksiyon bölgesinde kanama, göğüs ağrısı
Araştırmalar Yaygın Yaygın olmayan	Lenfosit sayısında azalma, beyaz küre sayısında azalma, nötrofil sayısında azalma, hematokrit azalması, kan potasyum seviyesinde artış, kan üre nitrojeninde artış Platelet sayısında azalma

Bilinmiyor

Kilo kaybı, kilo artışı, anormal karaciğer fonksiyon testleri

*Interferon beta ürünleri için sınıf etkisi (bkz. Bölüm 4.4).

bölümüne bakınız.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon

İnterferon beta ürünleri ile pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) vakaları bildirilmiştir. Vakalar, interferon beta ile tedaviye başladıktan sonra birkaç yıl içerisinde çeşitli zaman noktalarında bildirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Yayınlanmış sınırlı veriler, haftada bir IM 30 mikrogram AVONEX alan 12-16 yaş arası adolesanlarda, güvenlik profilinin yetişkinlerle benzer olduğunu göstermektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz vakaları bildirilmemiştir. Fakat aşırı doz durumunda hastalar gözlem için hastaneye yatırılmalı ve uygun destekleyici tedavi verilmelidir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.