ARYOSEVEN 1 2 mg (60KIU) IV enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz ve çözücü (1 flakon + 1 çözücü flakon) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kan pıhtılaşma faktörleri ATC Kodu: B02BD08

ARYOSEVEN biyobenzer bir üründür.

Etki mekanizması

ARYOSEVEN, aktifleştirilmiş rekombinant pıhtılaşma faktörü VII içerir. Etki mekanizması faktör VIIa'nın doku faktörüne bağlanmasını içerir. Bu kompleks, faktör IX'u faktör IXa'ya ve faktör X'u faktör Xa'ya aktifleştirerek küçük miktarda protrombinin trombine dönüşümüne öncülük eder. Trombin, hasar bölgesinde trombositlerin ve faktör V ve VIII'in aktifleşmesini sağlayarak fibrinojenin fibrine dönüşmesi ile hemostatik tıkacın oluşumuna yol açar. Farmakolojik dozda ARYOSEVEN, hasar bölgesinde bulunan aktif trombositler üzerindeki faktör X'u doğrudan, doku faktöründen bağımsız olarak, aktifleştirir. Bu, protrombinin doku faktöründen bağımsız olarak bol miktarda trombine dönüşümü ile sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler

Faktör VIIa'nın farmakodinamik etkisi lokal olarak faktör Xa, trombin ve fibrin oluşumunda artışa neden olur.

Altta yatan hastalığa bağlı olarak DİK'e yatkınlığı bulunan hastalarda pıhtılaşma sisteminin sistemik aktivasyonu riski teorik olarak tamamen göz ardı edilemez.

Konjenital FVII eksikliği olan hastalarla yapılmış gözlemsel kayıt çalışmasında (F7HAEM- 3578), FVII eksikliği ve ağır klinik fenotipi olan 22 pediyatrik hastada (12 yaş altı) kanamaya karşın uzun dönem profilaksi için ortalama doz 30 mcg/kg (17 mcg/kg ila 200 mcg/kg aralığında; 10 hastada en sık kullanılan doz 30 mcg/kg) ortalama haftada 3 doz sıklığındadır (1 ila 7; en sık raporlanan doz sıklığı, 13 hastada haftada 3 kez).

Aynı kayıt çalışmasında 91 cerrahi hastanın 3'ünde tromboembolik olay gelişmiştir.

Gözlemsel kayıt çalışması (F7HAEM-3521), eptakog alfa ile tedavi edilen Glanzmann trombastenisi olan 133 kişiyi kapsamıştır. 333 kanama epizodunun tedavisi için infüzyon başına medyan doz 90 µg/kg (aralık 28 ila 450 µg/kg) kullanılmıştır. Eptakog alfa, 157 cerrahi işlemde, 92 µg/kg'lık bir medyan dozda (270 µg/kg'a kadar) kullanılmıştır. Eptakog alfa ile tek başına veya antifibrinolitikler ve/veya trombositlerle kombinasyon halinde tedavi, kanama en az 6 saat süreyle durduğunda etkili olarak tanımlanmıştır. Etkililik oranları, trombosit transfüzyonlarına pozitif veya negatif dirençli hastalarda sırasıyla %81 ve %82 ve trombosit antikorları için pozitif veya negatif test edilen hastalarda sırasıyla %77 ve %85 olmuştur. Herhangi bir durumda en az bir testin pozitif olması, pozitif statüde olduğunu gösterir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı kişiler

rFVIIa'nın farmakokinetik özellikleri, beyaz ırktan ve Japon ırkından 35 sağlıklı kişide bir doz artırma çalışmasında FVII pıhtılaşma testi kullanılarak incelenmiştir. Kişiler cinsiyetlerine ve etnik gruplarına göre gruplara ayrılmış ve 40, 80 ve 160 µg/kg vücut ağırlığı rFVIIa (her birine 3 doz) ve/veya plasebo uygulanmıştır. Farmakokinetik özellikler cinsler ve etnik gruplar arasında benzerdir.

Ortalama kararlı durum dağılım hacmi 130 ile 165 mL/kg arasında değişmiş, ortalama klerens değerleri saatte 33.3 ila 37.2 mL/kg olmuştur. Ortalama terminal yarılanma ömrü 3.9 ile 6.0 saat arasında değişmiştir.

Farmakokinetik profiller doz orantısallığı göstermiştir.

İnhibitörlü hemofili A ve B

rFVIIa'nın farmakokinetik özellikleri, kanaması olmayan (2-12 yaşlarında) 12 pediyatrik hastada ve 5 erişkin hastada FVIIa testi kullanılarak çalışılmıştır. Çocuklarda araştırılmış olan 90 ve 180 mcg/kg dozlarında doz orantısallığı elde edilmiştir ki bu, daha önceki daha düşük doz (17.5-70 mcg/kg rFVIIa) bulgularıyla uyumludur.

Emilim

Uygulanabilir değil.

Dağılım

Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi pediyatrik hastalarda 196 ml/kg olmasına karşın erişkin hastalarda 159 mL/kg olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon Uygulanabilir değil.

Eliminasyon

Ortalama klerens, erişkinlerle göreceli olarak çocuk hastalarda yaklaşık %50 daha yüksekken (saatte 78 mL/kg'a karşın saatte 53 mL/kg), ortalama terminal yarılanma ömrü her iki grupta 2.3 saat olarak saptanmıştır. Klerens ile yaş ilişkili görünmektedir, bu nedenle daha genç hastalarda klerens % 50'den daha fazla artabilir.

Faktör VII eksikliği

Emilim

Uygulanabilir değil.

Dağılım

rFVIIa'nın, kg vücut ağırlığı başına 15 ve 30 mcg kullanıldığındaki tek doz farmakokinetik özellikleri kullanılan iki doz arasında kararlı durumda dağılım hacmi (280-290 mL/kg), ortalama rezidens zamanı (3.75-3.80 saat) gibi dozdan bağımsız parametrelerle ilişkili olarak, anlamlı farklılık göstermemiştir.

Biyotransformasyon Uygulanabilir değil.

Eliminasyon

rFVIIa'nın, kg vücut ağırlığı başına 15 ve 30 mcg kullanıldığındaki tek doz farmakokinetik özellikleri, kullanılan iki doz arasında, yarılanma ömrü (2.82-3.11 saat) ve toplam vücut klerensi (70.8-79.1 mL/saat x kg) gibi dozdan bağımsız parametrelerle ilişkili olarak, anlamlı farklılık göstermemiştir.

Ortalama in vivo plazma geri kazanım oranı yaklaşık %20'dir. Glanzmann trombastenisi

Glanzmann trombastenisi olan hastalarda rFVIIa'nın farmakokinetik özellikleri araştırılmamıştır ancak hemofili A ve B hastalarındaki farmakokinetik özelliklere benzer olması beklenmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik programındaki tüm bulgular rFVIIa'nın farmakolojik etkileri ile ilişkili bulunmuştur.

Sinomolgus maymununda oluşturulan gelişmiş bir kardiyovasküler modelde, rFXIII ve rFVIIa ile kombine tedavinin potansiyel sinerjistik etkisi, bu bileşiklerin tek başına uygulandığındakinden daha düşük dozda daha abartılı bir farmakoloji (tromboz ve ölüm) ile sonuçlanmıştır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.